1.本发明涉及包含甾体化合物和奥洛他定的均质组合物及其制备方法，其中甾体化合物处于稳定的悬浮液状态，奥洛他定处于稳定的溶液状态。本发明还可用于治疗过敏性鼻炎。
背景技术：2.甾体化合物具有抗炎作用，已广泛用于治疗诸如皮炎、哮喘和鼻炎等的炎症性疾病。例如，作为一类甾体化合物的二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和糠酸氟替卡松是局部地用于减少皮肤炎症或气道炎症的糖皮质激素类固醇化合物，并且已经作为用于治疗过敏性鼻炎的滴鼻剂被商业化供应(专利文献1)。
3.这些甾体化合物的水溶性非常差，因此需要包括有机溶剂来制备包含甾体化合物的用于治疗过敏性鼻炎的滴鼻剂。然而，考虑到施用部位是敏感的鼻粘膜，难以包含一定量的刺激性有机溶剂以使奥洛他定溶解。或者，作为另一种方式，有用的是包括增溶剂。然而，选择具有低粘膜刺激性的安全增溶剂具有一定的局限性。最终，其已经上市的滴鼻剂仅是一种水性悬浮液，其ph值为4.5至6.5的弱酸性范围。
4.然而，这种安全的悬浮液有一些问题，即使使用广泛使用的诸如结晶纤维素和羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠)的悬浮剂，悬浮液的分散性也是不太稳定的。因此，通常提醒用户在使用前摇晃瓶子。
5.奥洛他定已被用作治疗过敏性鼻炎或过敏性结膜炎的抗组胺药。专利参照文献2和3公开了包含盐酸奥洛他定的滴鼻剂，特别是涉及包含0.54％至0.62％(w/v)奥洛他定游离碱的药物产品的发明，其中ph值被调节至3.6至3.8，其是用于治疗和/或预防鼻过敏或炎症性疾病的局部制剂。
6.作为基于专利文献2的药物制剂，patanase
tm
(盐酸奥洛他定鼻用溶液)0.6％是唯一的用于鼻腔施用的包含奥洛他定的商业制剂。根据标签信息，该制剂包含其含量为0.6％的奥洛他定游离形式的盐酸奥洛他定、0.01％的苯扎氯铵和未规定量的磷酸氢二钠、依地酸二钠水合物、氯化钠、盐酸和/或氢氧化钠(用于调节ph值)和纯化水，但将ph值调节至约3.7，这对鼻内粘膜来说是非常刺激性的ph值。
7.其中将ph值调节至约7的与patanase
tm
相似的组合物也以patanol
tm
的名称销售，但因为在中性ph值附近奥洛他定的溶解度非常低，patanol
tm
中的奥洛他定的浓度非常低，即以奥洛他定游离碱计，奥洛他定的浓度为0.1％。
8.在专利文献2中详细研究了奥洛他定的差的溶解度，其包括两种“显示奥洛他定ph值-溶解度曲线的图”，这些图表明，以奥洛他定游离碱计，浓度为0.2％或更高的奥洛他定在ph值为5或更高的溶液中是难溶的。
9.因此，在甾体化合物和奥洛他定被配制为复方药物以制备用于鼻腔施用的组合物的情况下，存在诸如各成分的溶解性、悬浮性等问题，难以满足生理上合适的ph值、合适的浓度以及足够的溶解性和悬浮性。
10.现有技术
11.[专利文献]
[0012]
[专利文献1]jp 4838493 b
[0013]
[专利文献2]jp 5149308 b
[0014]
[专利文献3]jp 6203967 b
技术实现要素：[0015]
(技术问题)
[0016]
本发明的目的是提供一种作为奥洛他定与甾体化合物的复方药物的滴鼻剂药物组合物，其处于生理轻度刺激性ph值范围4.0至7.0，优选4.5至6.5，更优选5.0至6.0，其中甾体化合物处于稳定的悬浮液状态，奥洛他定处于高浓度的稳定的溶液状态，特别地用于喷雾的水性滴鼻剂组合物。
[0017]
(问题的解决方案)
[0018]
本发明人对上述问题进行了深入研究，发现通过将羧乙烯聚合物添加到包含甾体化合物和奥洛他定的滴鼻剂组合物中，即使在高浓度5.0至6.0的ph值范围时，甾体化合物仍可以被保持在前所未有的非常稳定的悬浮-分散液状态，并且奥洛他定可以被保持在前所未有的非常稳定的溶液状态，所述羧乙烯聚合物通常用作增稠剂或粘稠剂，而不用作增溶剂(solubilizer)或加溶剂(solubilizing agent)。基于新发现，完成了本发明。
[0019]
本发明可以提供以下实施方案。
[0020]
(第1项)一种药物组合物，包含甾体化合物以及奥洛他定或其药学上可接受的盐。
[0021]
(第2项)第1项的药物组合物，其中奥洛他定或其药学上可接受的盐是盐酸奥洛他定。
[0022]
(第3项)第1或2项的药物组合物，还包含作为增稠剂的羧乙烯聚合物。
[0023]
(第4项)第1-3项中任一项的药物组合物，包含甾体化合物、奥洛他定或其药学上可接受的盐以及羧乙烯聚合物，其中ph值被调节为4.0至7.0(优选4.5至6.5，更优选5.0至6.0)。
[0024]
(第5项)第1至4项中任一项的药物组合物，其中奥洛他定或其药学上可接受的盐为盐酸奥洛他定，并且所述盐酸奥洛他定处于浓度为0.2％(w/w)或更高浓度的溶液状态。
[0025]
(第6项)第1至5项中任一项的药物组合物，其中甾体化合物处于浓度为0.005％至1％(w/w)的稳定的分散液状态。
[0026]
(第7项)第1至6项中任一项的药物组合物，其中甾体化合物为丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松或糠酸氟替卡松中的任一种。
[0027]
(第8项)第7项的药物组合物，其中甾体化合物是糠酸氟替卡松。
[0028]
(第9项)第1至8项中任一项的药物组合物，其中羧乙烯聚合物的浓度为0.1％至2％(w/w)。
[0029]
(第10项)第4至9项中任一项的药物组合物，其中将氢氧化钠和/或盐酸作为ph值调节剂以调节ph值。
[0030]
(第11项)第4至10项中任一项的药物组合物，其中，将l-精氨酸作为中和剂调节ph值。
[0031]
(第12项)第1至11项中任一项的药物组合物，还包含一种或多种悬浮剂。
[0032]
(第13项)第12项的药物组合物，其中悬浮剂包含聚山梨醇酯80。
[0033]
(第14项)第1至13项中任一项的药物组合物，还包含一种或多种防腐剂。
[0034]
(第15项)第14项的药物组合物，其中所述防腐剂包含苯扎氯铵。
[0035]
(第16项)第1至15项中任一项的药物组合物，还包含一种或多种稳定剂。
[0036]
(第17项)第16项的药物组合物，其中稳定剂包含依地酸二钠水合物。
[0037]
(第18项)第1至17项中任一项的药物组合物，还包含一种或多种等渗剂。
[0038]
(第19项)第18项的药物组合物，其中等渗剂包含氯化钠和/或甘油。
[0039]
(第20项)第18或19项的药物组合物，其中等渗剂的浓度为0.1％至10％(w/w)。
[0040]
(第21项)第1至20项中任一项的药物组合物，该组合物是等渗的。
[0041]
(第22项)第1至21项中任一项的药物组合物，其中，粘度为250至2500mpa
·
s(优选500至1500mpa
·
s)。
[0042]
(第23项)第1至22项中任一项的药物组合物，被喷雾时该组合物的平均液体粒径为30μm至100μm。
[0043]
(第24项)第21至23项中任一项的药物组合物，其中ph值调节剂为氢氧化钠，中和剂为l-精氨酸，悬浮剂为聚山梨醇酯80，防腐剂为苯扎氯铵，稳定剂为二钠依地酸水合物，等渗剂为甘油和氯化钠。
[0044]
(第25项)第1至24项中任一项的药物组合物，该组合物为用于鼻腔施用的水性液体。
[0045]
(第26项)用于鼻腔喷雾施用的制剂，包含第1至25项中任一项的药物组合物。
[0046]
(第27项)一种药物组合物，该组合物通过以下来制备：添加羧乙烯聚合物以使奥洛他定在ph值5.0至6.0下溶解，同时制备处于稳定悬浮液状态的包含糠酸氟替卡松的水性悬浮液。
[0047]
(本发明的效果)
[0048]
根据本发明，在作为包含奥洛他定或其药学上可接受的盐和甾体化合物的水性悬浮剂的喷雾型滴鼻剂中，奥洛他定可以处于溶解状态，并且甾体化合物可以处于非常稳定的悬浮液状态，滴鼻剂使用前无需摇晃。另外，本发明的滴鼻剂的ph值被调节为ph值5.0至6.0(作为滴鼻剂，其在生理上可接受)，其可以容易地留在鼻腔中。因此，有望带来持续有效的疗效改善。
具体实施方式
[0049]
本文所用的甾体化合物不限于具体的甾体化合物，只要该甾体化合物具有抗炎作用，其包括例如丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和糠酸氟替卡松，优选糠酸氟替卡松。糠酸氟替卡松是具有以下结构的6α,9-二氟-17β-[(氟甲基硫烷基)羰基]-11β-羟基-16α-甲基3-氧代雄甾-1,4-二烯-17α-基呋喃-2-羧酸盐，其广泛用于治疗过敏性鼻炎。本制剂中的甾体化合物的浓度为0.005％至1％(w/w)，优选0.01％至0.1％。
[0050][0051]
奥洛帕他定为下式的化合物：
[0052][0053]
其已被用作治疗过敏性鼻炎或过敏性结膜炎的抗组胺药。
[0054]
奥洛他定或其盐用于制备用于鼻腔施用的组合物，优选用作盐酸奥洛他定。以盐酸奥洛他定计，本制剂中的奥洛他定的浓度为0.2％(w/w)或更高，优选0.4％至0.8％(w/w)，更优选0.4％至0.7％(w/w)。
[0055]“药学上可接受的盐”不限于特定的盐，只要该盐不会对人类或动物产生负面影响，如毒性。药学上可接受的盐包括作为酸加成盐的盐酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、氢溴酸盐、抗坏血酸盐、糠酸盐、硫酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基硫酸盐；和作为碱式盐的诸如钠、钾的碱金属盐、诸如钙、镁的碱土金属盐。
[0056]
本发明的药物组合物可以配制成用于口服施用、肠胃外施用或局部施用，特别是用于局部施用。
[0057]
本发明中使用的局部施用包括擦抹、吹入和吸入。用于局部施用的剂型包括例如软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶、喷雾剂、气雾剂、栓剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂和用于向鼻腔喷雾施用的剂型。
[0058]
特别地，用于鼻局部施用的组合物包括滴鼻剂和用于鼻腔喷雾施用的制剂。“用于鼻腔施用的组合物”是指用于鼻腔施用的水性液体，其处于悬浮液状态。
[0059]
本文使用的羧乙烯聚合物不受限制，只要它是通常用于医疗制剂中的聚合物即可。优选地，本文使用的羧乙烯聚合物是通过施加外部剪切力来调节粘度的羧乙烯聚合物。改性羧乙烯聚合物的调节方法和效果公开于wo 2007/123193中。例如，可以通过已知的提供剪切力的装置诸如高速纺丝型乳化装置、胶体磨型乳化装置、高压乳化装置、辊磨型乳化装置、超声波式乳化装置和膜式乳化装置添加外部剪切力。尤其，优选的是均质混合器型乳化装置、梳型乳化装置、间歇喷雾流产生型乳化装置、高速纺丝型乳化装置。羧乙烯聚合物的含量为0.1％至2％(w/w)，优选为0.25％至1.0％。
[0060]
本文使用的悬浮剂包括聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬脂酸酯40和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油60，优选聚山梨醇酯80。悬浮剂的含量为0.01％至1％(w/w)，优选0.025％至0.5％。
[0061]
本文使用的防腐剂包括例如苯扎氯铵、苄索氯铵和氯丁醇，优选苯扎氯铵。每种防腐剂的含量为0.005％至1％(w/w)，优选0.01％至0.1％。
[0062]
本文使用的稳定剂包括依地酸二钠水合物。每种稳定剂的含量为0.005％至1％(w/w)，优选0.01％至0.1％。
[0063]
本发明的用于鼻腔施用的水性组合物是等渗的或近似等渗的。可以用等渗剂例如氯化钠、硼酸、甘油和/或葡萄糖来调节等渗性。每种等渗剂的含量为0.1至10％(w/w)，优选0.1至1.0％。
[0064]
需要调节本发明用于鼻腔施用的水性组合物的ph值至4.0至7.0(优选4.5至6.5，更优选5.0至6.0)，可以使用ph值调节剂如氢氧化钠、氢氧化钾和盐酸，优选用氢氧化钠来调节ph值。
[0065]
也可以用作为中和剂的l-精氨酸来调节ph值。
[0066]
本发明的用于鼻腔施用的水性组合物的粘度通常为250至2500mpa
·
s，优选500至1500mpa
·
s。
[0067]
本发明中的“溶液状态”是指目标药物成分完全溶解的状态，“分散液状态”是指目的药物成分均匀悬浮而没有结晶沉淀的状态。
[0068]
本发明的用于鼻腔施用的水性组合物的液体粒径是指喷雾的液体颗粒的粒径。平均液体粒径优选为30至100μm，更优选40至80μm。
[0069]“用于鼻腔施用”或“作为滴鼻剂”是指用诸如喷雾装置的装置待施用到鼻腔中的对象。并且，“用于鼻腔施用的组合物”是指通过将组合物喷雾到鼻腔中来施用的液体制剂。
[0070]
本发明的用于鼻腔施用的鼻喷雾剂是wo 2007/123193和wo 2007/123207公开的普通鼻喷雾容器或上减压无气型喷雾容器中的鼻喷雾制剂。
[0071]
实施例
[0072]
在下文中，基于实施例、参照实施例和稳定性测试来说明本发明，但不限于此。除非另有说明，根据日本药典进行以下制备的实施例和参照实施例的评价和稳定性测试。
[0073]
按照日本药典/一般测试/粘度测定/通过旋转粘度计的粘度测定进行粘度测定，具体如下。
[0074]
(测量方法)
[0075]
将1.1ml的测试样品(测试制剂)装入预先设定为20℃的锥形平板型旋转粘度计(锥板型)的样品杯中，同时注意不要产生气泡。样品静置5分钟，然后经受剪切力3分钟。随后，根据以下条件测量样品的粘度。
[0076]
(测量条件)
[0077]
装置：toki sangyo有限公司，tve-25型粘度计
[0078]
测量范围：r(满量程扭矩1437.4μn
·
m)
[0079]
剪切速率：9.575s-1
(每分钟2.5转)
[0080]
转子：1
°
34
’×
r24
[0081]
使用激光衍射/散射粒径分布分析仪测量液体粒径(平均液体粒径，10至100μm(％))。
[0082]
(测量条件)
[0083]
仪器：malvern spraytec
[0084]
读取距离：30mm
[0085]
喷射角度：40
°
[0086]
挤出速度：100mm/s
[0087]
用数字显微镜测量晶体的观察。
[0088]
(测量条件)
[0089]
仪器：数码显微镜vhx-7000(keyence corporation)
[0090]
放大倍率：500x
[0091]
实施例1
[0092]
(制备组合物)
[0093][0094][0095]
(制备方法)
[0096]
将l-精氨酸、依地酸二钠水合物和盐酸奥洛他定在纯化水中的溶液装入真空混合器中，然后向其中添加苯扎氯铵和一半量的聚山梨醇酯80在纯化水中的溶液，并搅拌混合物。另外，在搅拌下将羧乙烯聚合物溶解在纯化水中，并将溶液添加到真空混合器中的混合物中。在真空混合器中搅拌混合物。另外，向用浓缩甘油润湿的糠酸氟替卡松中添加剩下一半的聚山梨醇酯80和纯化水，充分搅拌混合物。将混合物添加到真空混合器中的上述混合物中，并在真空混合器中搅拌获得的混合物。任选地添加氢氧化钠水溶液或稀盐酸将混合物的ph值调节至ph值5.5，然后混合物经受高速剪切力以在搅拌下将粘度调节至1000mpa
·
s，得到均匀的鼻用组合物。
[0097]
(评价结果)
[0098]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0099]
外观具有白色悬浮物的粘性液体，几乎没有气味ph值5.5
粘度(mpa
·
s)1005渗透压(mos/l)281平均液体粒径(μm)65.510至100μm的液体粒径(％)91.3
[0100]
实施例2
[0101]
(制备组合物)
[0102][0103][0104]
(制备方法)
[0105]
将l-精氨酸、依地酸二钠水合物和盐酸奥洛他定在纯化水中的溶液装入真空混合器中，然后向其中添加苯扎氯铵和一半量的聚山梨醇酯80在纯化水中的溶液，并搅拌混合物。另外，在搅拌下将羧乙烯聚合物溶解在纯化水中，并将溶液添加到真空混合器中的混合物中。在真空混合器中搅拌混合物。单独地，向用浓缩甘油润湿的糠酸氟替卡松中添加剩下一半的聚山梨醇酯80和纯化水，充分搅拌混合物。将混合物添加到真空混合器中的上述混合物中，并在真空混合器中搅拌获得的混合物。任选添加氢氧化钠水溶液或稀盐酸将混合物的ph值调节至ph值5.5，然后混合物经受高速剪切力以在搅拌下将粘度调节至1250mpa
·
s，得到均匀的鼻用组合物。
[0106]
(评价结果)
[0107]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0108]
外观具有白色悬浮物的粘性液体，几乎没有气味ph值5.5粘度(mpa
·
s)1250渗透压(mos/l)288平均液体粒径(μm)78.310至100μm的液体粒径(％)80.3
[0109]
实施例3
[0110]
(制备组合物)
[0111][0112][0113]
(制备方法)
[0114]
将l-精氨酸、依地酸二钠水合物和盐酸奥洛他定在纯化水中的溶液装入真空混合器中，然后向其中添加苯扎氯铵和一半量的聚山梨醇酯80在纯化水中的溶液，并搅拌混合物。另外，在搅拌下将羧乙烯聚合物溶解在纯化水中，并将溶液添加到真空混合器中的混合物中。在真空混合器中搅拌混合物。单独地，向用浓缩甘油润湿的糠酸氟替卡松中添加剩下一半的聚山梨醇酯80和纯化水，充分搅拌混合物。将混合物添加到真空混合器中的上述混合物中，并在真空混合器中搅拌获得的混合物。任选地通过添加氢氧化钠水溶液或稀盐酸将混合物的ph值调节至ph值5.5，然后混合物经受高速剪切力以在搅拌下将粘度调节至1000mpa
·
s。最后，向混合物中添加乙醇并搅拌混合物以得到均匀的鼻用组合物。
[0115]
(评价结果)
[0116]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0117]
外观具有白色悬浮物的粘性液体，几乎没有气味ph值5.5粘度(mpa
·
s)1015渗透压(mos/l)285平均液体粒径(μm)66.510至100μm的液体粒径(％)89.5
[0118]
实施例4
[0119]
(制备组合物)
[0120]
成分含量(％(重量))二丙酸倍氯米松0.1盐酸奥洛他定0.443羧乙烯聚合物0.55l-精氨酸0.85
聚山梨醇酯800.1依地酸二钠水合物0.05苯扎氯铵0.01浓缩甘油0.50氢氧化钠适量盐酸适量纯化水适量(直到达到100％)总量100.0
[0121]
(制备方法)
[0122]
将l-精氨酸、依地酸二钠水合物和盐酸奥洛他定在纯化水中的溶液装入真空混合器中，然后向其中添加苯扎氯铵和一半量的聚山梨醇酯80在纯化水中的溶液，并搅拌混合物。另外，将羧乙烯聚合物在搅拌下溶解在纯化水中，并将溶液添加到真空混合器中的混合物中。在真空混合器中搅拌混合物。另外，向用浓缩甘油润湿的二丙酸倍氯米松中添加剩下一半的聚山梨醇酯80和纯化水，充分搅拌混合物。将混合物添加到真空混合器中的上述混合物中，并在真空混合器中搅拌获得的混合物。任选添加氢氧化钠水溶液或稀盐酸将混合物的ph值调节至ph值6.0，然后混合物经受高速剪切力以在搅拌下将粘度调节至1500mpa
·
s，以得到均匀的鼻用组合物。
[0123]
(评价结果)
[0124]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0125]
外观具有白色悬浮物的粘性液体，几乎没有气味ph值6.0粘度(mpa
·
s)1500渗透压(mos/l)279平均液体粒径(μm)75.310至100μm的液体粒径(％)82.2
[0126]
实施例5
[0127]
(制备组合物)
[0128]
成分含量(％(重量))丙酸氟替卡松0.05盐酸奥洛他定0.665羧乙烯聚合物0.50l-精氨酸0.75聚山梨醇酯800.05依地酸二钠水合物0.05苯扎氯铵0.01浓缩甘油0.55乙醇0.8氢氧化钠适量盐酸适量
纯化水适量(直到达到100％)总量100.0
[0129]
(制备方法)
[0130]
将l-精氨酸、依地酸二钠水合物和盐酸奥洛他定在纯化水中的溶液装入真空混合器中，然后向其中添加苯扎氯铵和一半量的聚山梨醇酯80在纯化水中的溶液，并搅拌混合物。另外，在搅拌下将羧乙烯聚合物溶解在纯化水中，并将溶液添加到真空混合器中的混合物中。在真空混合器中搅拌混合物。单独地，向用浓缩甘油润湿的糠酸氟替卡松中添加剩下一半的聚山梨醇酯80和纯化水，充分搅拌混合物。将混合物添加到真空混合器中的上述混合物中，并在真空混合器中搅拌获得的混合物。通过添加氢氧化钠水溶液或稀盐酸将混合物的ph值调节至ph值5.0，然后混合物在搅拌下经受高速剪切力以将粘度调节至1000mpa
·
s。最后，向混合物中添加乙醇并搅拌混合物以得到均匀的鼻用组合物。
[0131]
(评价结果)
[0132]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0133][0134][0135]
实施例6
[0136]
(制备组合物)
[0137]
成分含量(％(重量))糠酸莫米松0.05盐酸奥洛他定0.665羧乙烯聚合物0.50l-精氨酸0.84聚山梨醇酯800.10依地酸二钠水合物0.05苯扎氯铵0.01浓缩甘油0.35乙醇0.8氢氧化钠适量盐酸适量纯化水适量(直到达到100％)总量100.0
[0138]
(制备方法)
[0139]
将l-精氨酸、依地酸二钠水合物和盐酸奥洛他定在纯化水中的溶液装入真空混合器中，然后向其中添加苯扎氯铵和一半量的聚山梨醇酯80在纯化水中溶液，并搅拌混合物。
另外，在搅拌下将羧乙烯聚合物溶解在纯化水中，并将溶液添加到真空混合器中的混合物中。在真空混合器中搅拌混合物。单独地，向用浓缩甘油润湿的糠酸莫米松中添加剩余一半的聚山梨醇酯80和纯化水，并充分搅拌混合物。将混合物添加到真空混合器中的上述混合物中，并在真空混合器中搅拌获得的混合物。通过添加氢氧化钠水溶液或稀盐酸将混合物的ph值调节至ph值5.0，然后在搅拌下混合物经受高速剪切力以将粘度调节至1000mpa
·
s。最后，向混合物中添加乙醇并搅拌混合物以得到均匀的鼻用组合物。
[0140]
(评价结果)
[0141]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0142]
外观具有白色悬浮物的粘性液体，几乎没有气味ph值5.0粘度(mpa
·
s)1000渗透压(mos/l)285平均液体粒径(μm)61.010至100μm的液体粒径(％)89.4
[0143]
参照实施例1(jp 4838493 b中的实施例1)
[0144]
(制备组合物)
[0145][0146]
(制备方法)
[0147]
将依地酸二钠水合物溶解在葡萄糖在纯化水中的溶液中。在搅拌下将微晶纤维素rc591添加到溶液中。微晶纤维素rc591被水合得到悬浮液a。另外，将聚山梨醇酯80溶解在50至60℃的纯化水中，并用溶液润湿糠酸氟替卡松。向其中添加剩余一半的聚山梨醇酯80和纯化水以得到悬浮液b。悬浮液a和悬浮液b被混合并搅拌。将苯扎氯铵在纯化水中的溶液添加到混合悬浮液中，并搅拌混合物。用1n盐酸将混合物的ph值调节至ph值6.0，然后向其中添加纯化水以调节总重量。
[0148]
(评价结果)
[0149]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0150]
外观白色不透明悬浮液ph值6.0
粘度(mpa
·
s)35渗透压(mos/l)278平均液体粒径(μm)72.410至100μm的液体粒径(％)84.8
[0151]
参照实施例2
[0152]
(jp 4838493 b中的实施例1，其另外包含盐酸奥洛他定)
[0153]
(制备组合物)
[0154][0155]
(制备方法)
[0156]
将依地酸二钠水合物和盐酸奥洛他定溶解在葡萄糖在纯化水中的溶液中。在搅拌下将微晶纤维素rc591添加到溶液中。微晶纤维素rc591被水合得到悬浮液a。另外，将聚山梨醇酯80溶解在50至60℃的纯化水中，并用溶液润湿糠酸氟替卡松。向其中添加剩余一半的聚山梨醇酯80和纯化水以得到悬浮液b。悬浮液a和悬浮液b被混合并搅拌。将苯扎氯铵在纯化水中的溶液添加到混合悬浮液中，并搅拌混合物。用1n盐酸将混合物的ph值调节至ph值6.0，然后向其中添加纯化水以调节总重量。
[0157]
(评价结果)
[0158]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0159]
外观白色不透明悬浮液ph值6.0粘度(mpa
·
s)41渗透压(mos/l)313平均液体粒径(μm)94.810-100μm的液体粒径(％)58.1
[0160]
参照实施例3(jp 5149308 b中的实施例1)
[0161]
(制备组合物)
[0162]
成分含量(％(重量))盐酸奥洛他定0.665
苯扎氯铵0.01依地酸二钠水合物0.01氯化钠0.41无水磷酸氢二钠0.5氢氧化钠适量盐酸适量纯化水适量(直到达到100％)总量100.0
[0163]
(制备方法)
[0164]
在搅拌下向纯化水中添加无水磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠水合物、苯扎氯铵和盐酸奥洛他定。为了溶解各成分，向其中添加适量的稀盐酸持续适当的时间。向其中添加纯化水，测量ph值，任选地通过添加盐酸或氢氧化钠将ph值调节至ph值3.7，然后向其中添加纯化水以调节总重量。
[0165]
(评价结果)
[0166]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0167][0168][0169]
实施例7-8、参照实施例4-7
[0170]
以与实施例1-6和参照实施例1-3类似的方式，制备以下鼻用组合物。
[0171][0172]
(评价结果)
[0173]
获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。
[0174]
[0175][0176]
奥洛他定的溶解度稳定性测试用于对比测试的液体样品
[0177]
(1)patanase
tm(
批号：7fps1a)(浓度ph值3.8)
[0178]
将内容物从产品容器中取出，放入玻璃容器中作为样品。
[0179]
(2)通过将盐酸奥洛他定溶解在纯化水中，调节奥洛他定的浓度至0.6％(w/w)，然后用l-精氨酸调节ph值至3.8制备的液体(储存在玻璃容器中)
[0180]
(3)通过将盐酸奥洛他定溶解于纯化水中，调节奥洛他定的浓度至0.6％(w/w)，然后用氢氧化钠调节ph值至3.8制备的液体(储存于玻璃容器中)
[0181]
(4)通过将盐酸奥洛他定溶解在纯化水中，将奥洛他定的浓度调节至0.6％(w/w)，然后用l-精氨酸调节ph值至5.5制备的液体(储存在玻璃容器中)
[0182]
(5)通过将盐酸奥洛他定溶解在纯化水中，将奥洛他定的浓度调节至0.6％(w/w)，然后用氢氧化钠调节ph值至5.5制备的液体(储存在玻璃容器中)
[0183]
(评价方法)
[0184]
将(1)-(5)以及实施例1-8、参照例1-7的各试样分别放入玻璃容器中，作为溶解稳定性测试的各试样。
[0185]
(i)粗略观察样品。识别与甾体的精细分散悬浮晶体不同的大奥洛他定大晶体。如果难以判断，加热样品。当晶体发生溶解等变化时，判断晶体为奥洛他定晶体。
[0186]
○
：表示在不包含甾体化合物的(1)-(5)和参照实施例3的情况下处于澄清溶液状态，或者在包含甾体化合物的实施例1-8和参照实施例1-2和4-7的情况下处于无沉淀的结晶的均匀悬浮液状态。
[0187]
×
：表示观察到沉淀的结晶。
[0188]
(ii)使用数码显微镜(vhx-7000)进行500倍检查时，检查是否有50μm或更大的除
甾体以外的沉淀的晶体。如果由于结晶纤维素
·
羧甲基纤维素钠难以判断沉淀的结晶是否为奥洛他定结晶，则加热样品。当晶体发生溶解等变化时，判断晶体为奥洛他定晶体。
[0189]
◎
：表示未观察到除甾体结晶以外的结晶，没有沉淀的结晶，判断为奥洛他定被溶解。
[0190]
◆
：表示观察到除甾体化合物以外的50μm或更大的沉淀的结晶，判断为奥洛他定被沉淀。
[0191]
(结果)
[0192]
[0193][0194]
糠酸氟替卡松的悬浮稳定性
[0195]
使用实施例7、参照实施例4、参照实施例5和参照实施例6，进行以下测试。
[0196]
(测试方法)
[0197]
充分搅拌测试样品(测试制剂)，然后从均匀状态的测试样品中取出测定样品。通过高效液相色谱法测定测定样品中糠酸氟替卡松的含量，以得到均匀状态的每个初始含量(含量a)。
[0198]
然后，将12g均匀状态的每个测试样品放入13.5ml玻璃旋盖瓶中，再次充分摇晃瓶子使其处于均匀状态。单独地，将新鲜制备的测试样品离心分离(5000rpm，10分钟)。
[0199]
在将样品放入螺口瓶中摇晃之前和之后，在静置24小时和1周后，在离心分离样品后，对各状态的样品的糠酸氟替卡松的外观和含量进行评价。在确定含量时，将每个测试样品分为上层(3g)、中层(4g)和左下层(3g)。称取上层和下层的各2g作为测定样品，通过高效液相色谱法测定糠酸氟替卡松的各含量(含量b)。基于悬浮稳定性的比率评价悬浮稳定性，其可通过下式得出。
[0200]
悬浮稳定性的比率(％)＝(含量b)/(含量a)
×
100
[0201]
(结果：外观变化)
[0202]
[0203][0204]
确认所有奥洛他定晶体都粘附在玻璃螺纹管的仪器壁上。
[0205]
(结果：悬浮稳定性)
[0206][0207]
工业实用性
[0208]
根据本发明，可以制备包含甾体化合物和奥洛他定游离碱或其药学上可接受的盐的药物复方组合物，特别是作为用于鼻腔施用的组合物，其中奥洛他定可以处于稳定的溶液状态，并且由于该组合物具有高粘度，从而该甾体化合物在生理可接受的ph值下可以处于非常稳定的悬浮液状态，并且该组合物在使用前不需要摇晃。此外，在喷雾施用后，本发明的产品在鼻腔内具有良好的滞留性，因此有望带来持续有效的疗效改善。
技术特征：1.一种药物组合物，包含：甾体化合物，以及奥洛他定或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述奥洛他定或其药学上可接受的盐是盐酸奥洛他定。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，还包含作为增稠剂的羧乙烯聚合物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，包含：甾体化合物、奥洛他定或其药学上可接受的盐、以及羧乙烯聚合物，其中ph值调节为4.0至7.0。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述奥洛他定或其药学上可接受的盐为盐酸奥洛他定，所述盐酸奥洛他定处于浓度为0.2％(w/w)或更高浓度的溶液状态。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述甾体化合物处于浓度为0.005％至1％(w/w)的稳定的分散液状态。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述甾体化合物是丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松或糠酸氟替卡松中的任一种。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述甾体化合物是糠酸氟替卡松。9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中，所述羧乙烯聚合物的浓度为0.1％至2％(w/w)。10.根据权利要求4至9中任一项所述的药物组合物，其中，将氢氧化钠和/或盐酸作为ph值调节剂以调节所述ph值。11.根据权利要求4至10中任一项所述的药物组合物，其中，将l-精氨酸作为中和剂调节所述ph值。12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，还包含一种或多种悬浮剂。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述悬浮剂包含聚山梨醇酯80。14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，还包含一种或多种防腐剂。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述防腐剂包括苯扎氯铵。16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，还包含一种或多种稳定剂。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述稳定剂包括依地酸二钠水合物。18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，还包括一种或多种等渗剂。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述等渗剂包括氯化钠和/或甘油。20.根据权利要求18或19所述的药物组合物，其中，所述等渗剂的浓度为0.1％至10％(w/w)。21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物是等渗的。22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中，所述粘度为250至2500mpa
·
s。23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，当所述药物组合物进行喷雾时，所述药物组合物的平均液体粒径为30μm至100μm。24.根据权利要求21至23中任一项所述的药物组合物，其中，所述ph值调节剂为氢氧化钠，所述中和剂为l-精氨酸，所述悬浮剂为聚山梨醇酯80，所述防腐剂为苯扎氯铵，所述稳定剂为水合依地酸二钠，所述等渗剂是甘油和氯化钠。25.根据权利要求4至24中任一项所述的药物组合物，其中，所述ph值被调节至4.5至
6.5。26.根据权利要求4至25中任一项所述的药物组合物，其中，所述ph值被调节至5.0至6.0。27.根据权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物是用于鼻腔施用的水性液体。28.一种用于鼻腔喷雾施用的制剂，包含权利要求1至27中任一项所述的药物组合物。29.一种药物组合物，所述药物组合物通过以下来制备：添加羧乙烯聚合物以使奥洛他定在5.0至6.0的ph值下溶解，同时制备处于稳定的悬浮液状态的包含糠酸氟替卡松的水性悬浮液。
技术总结本发明涉及包含甾体化合物和奥洛他定的均质组合物及其制备方法，其中甾体化合物处于稳定的悬浮液状态，奥洛他定处于稳定的溶液状态。态。
技术研发人员：上下泰造 宫崎隆 田中力 大泽福市
受保护的技术使用者：东兴药品工业株式会社
技术研发日：2020.12.04
技术公布日：2022/11/1
