1.本发明涉及一种制备包含苯基乙二醛衍生物(phenylglyoxaldehyde-derivatives)的大分子组合物的方法。本发明还涉及大分子组合物本身，以及使用大分子组合物的方法。大分子组合物可用于与小分子进行后续反应，例如从溶液中除去这些小分子。
背景技术：2.患有晚期肾病(eskd)或严重急性肾衰竭的患者进行透析(血液透析或hd或腹膜透析或pd)以替代肾功能。尽管是救命的，但常规透析具有重要缺点。该处理是耗时的，并且去除废物分子和过量水不充分，显著地导致差的生活质量、严重的健康问题和高死亡率(每年15-20％)。处理成本非常高。
3.在透析中，患者的液体通常是通过透析液体(dialysis fluid)进行透析的，然后丢弃透析液。最好透析液再生，以允许使用更小的体积。在微型化(miniaturisation)的努力中，患者的液体通过相对少量的透析液体进行透析，所述透析液体被称为透析液。在该过程中，来自患者液体的废物溶质通过扩散和/或对流，通常通过诸如半透膜的膜，向透析液移动。如果废物溶质之后被从透析液中除去，则透析液可以被再利用，这被称为透析液的再生。透析液的有效再生将减少对大量透析液的需要，使得透析更实际地实施，更少的资源依赖性，并且减少废物流。
4.微型人工肾装置(miniature artificial kidney device)将是肾替代治疗中的重要突破。全世界透析患者的数量估计为340万(参见www.fresenius.com/media_library/fresenius_annual_report_2018.pdf)。目前，大约89％的透析患者使用hd技术，在中心(＞96％)或者在家(＜4％)(参见era-edta注册年度报告2017)。虽然在中心hd(in-center hd)需要长期频繁地访问医院(大约每周3次，每次时间4小时)，但是家庭hd提供了更多的灵活性和自主性。然而，家用hd仍然需要庞大的透析机和大量的透析液体供应(每次处理至少20l)或庞大的固定水净化系统。独立于固定的水源或大量透析液体供应的用户友好的轻质hd装置将增加患者的移动性，从而允许他们在社会生活中保持活跃并自由旅行。
5.标准的每周三次hd进行透析治疗之间的水平衡和尿毒症毒素水平的大波动可以用连续或更频繁的hd来减弱，这可以改进患者的结果(nesrallah 2012；ting 2003；susantitaphong2012)。允许更自由的饮食。通过对透析人员和相关基础设施的减少的需要、更少的药物治疗和由于减少的并存症而减少的住院治疗将实现显著的成本降低。
6.目前大约11％的透析患者使用pd(参见fresenius 2018年报告)。尽管pd与hd相比提供了连续透析的机会，但该技术具有一些主要缺点：尿毒症毒素清除率低(evenpoel 2006)，交换程序耗时，并且由于腹膜感染(腹膜炎)和膜衰竭(perl 2012)的高发生率，技术失败率高(中值技术存活率为3.7年)。低透析功效主要是由于在停留期间(dwell)血浆和腹膜透析液之间的浓度梯度的快速消散，从而限制溶质运输(gotch 2001)。一种微型pd装置，其连续地再生透析液，从而维持血浆-透析液浓度梯度，将大大增强pd功效。这将允许减少
耗时的交换次数，同时仍改进废物溶质清除。此外，减少连接的数量降低了污染的风险，并将降低腹膜炎率(piraino 2010；de fijter，1991)。通过微型pd装置的连续葡萄糖输液(infusion)将通过避免如在常规pd中应用的非常高的毒性葡萄糖浓度来减少腹膜的功能性恶化(functional deterioration)(gotch 2001)。通过防止常规pd(腹膜的反复感染和功能丧失)中技术失败的两个主要原因，微型人工肾将显著延长技术存活(technique survival)。
7.因此，用户友好的可穿戴或便携式透析设备在医院外提供透析，将代表对于透析患者的巨大飞跃，并且将显著提高他们的生活质量。该装置将允许连续或更频繁的透析，这将改进废物溶质和过量液体的去除，并因此改进患者健康。独立于固定供水系统的微型化设计为患者提供了自由度和自主性。
8.近年来，微型原型透析装置已经被建造能够充分地除去一些有机废物溶质和废物离子。然而，迄今为止，还没有允许微型化至真正可佩戴的比例的适当的去除尿素(urea)的策略，这是成功实现微型人工肾装置的主要障碍之一。尿素是具有最高日产量的废物溶质(氮代谢的主要废物)，并且在高血浆浓度下产生毒性作用。然而，尿素难以结合并且具有低反应性。
9.de2305186a1/us3933753a公开了一种大分子组合物，其中将聚苯乙烯类支架结构(polystyrene-like scaffold)经后改性(post-modified)以包含乙二醛部分，在组合物中每单体达到0.72乙二醛部分的转化率。该组合物捕获高达1mmol/g尿素，并且其显示更适于苯胺的去除，这在临床上是不相关的。该物质如在us4012317中所述进一步开发，但尿素捕获水平保持在相当的水平。wo2004078797a1公开了类似的酮醛材料，达到1.5mmol/g的尿素结合容量。
10.ep121275a1/us4897200a公开了一种茚三酮型吸附剂，其由聚合的苯乙烯组合物以六步合成顺序形成。在临床相关的尿素浓度下，显示8小时内1.2mmol/g干燥吸附剂的尿素结合容量。然而，为了有效的微型化，需要更高的尿素结合容量。wo 2019110557公开了一种茚三酮基材料，其尿素结合容量超过2mmol/g。
11.us4178241a公开了一种包含对-硫代(para-thio)、对-硝基(para-nitro)或对-氨基(para-amino)部分的聚苯乙烯基(polystyrene-based)的材料。仅对于硫代部分，尿素的结合再次显示为约1.5mmol/g。其他官能团的表现不佳。另一方面，对于每个功能组，肌酸酐的结合显示超过正常成人每日产生的90％。
12.wo2017116515a1公开了使用带电的膜来改进从透析液体中的尿素分离，并建议使用电氧化分离的尿素。该方法的缺点是产生作为副产物的活性氧物质。
13.wo2011102807a1公开了环氧化物覆盖(epoxide-covered)的底物。环氧化物可用于从溶液中回收溶质。它们还用于固定脲酶(urease enzymes)，其有助于处理尿素。脲酶的缺点是它们对环境因素的敏感性，它们的昂贵且费力的生产，以及通过它们的反应产生铵的事实，这又需要使用包含有毒材料如磷酸锆)的阳离子交换剂除去。wo2016126596也使用非常不同的底物，即还原的氧化石墨烯。尽管显示了高的尿素结合容量，但捕获的尿素代表小于15％的初始尿素浓度。
14.为了能够开发改进的人工肾装置，持续需要容易准备的吸附剂，其结合更高量的尿素而没有将组分浸出到透析液中的风险，并且没有产生有害的副产物。
技术实现要素：15.本发明提供了一种生产苯基乙二醛(pga)型吸附剂的方法，包含以下步骤i)提供通式(i)的单体：
[0016][0017]
其中q为h或-ch3；h1、h2和h3各自独立地选自h、卤素、-oh、-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或h1和h2一起形成＝o；或h1和h2一起形成-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立地为o、s、nh或n(c
1-4
烃)；且x为o、s或nh；接着ii)聚合所提供的单体以获得聚合物；和iii)将不是pga型单体的通式(i)的聚合单体转化成pga型单体。通式(i)的单体优选包含选自1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮(1-(4-ethenylphenyl)ethan-1-one)、1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮、1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮、2-溴-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮、2-溴-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、2-溴-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮、2-溴-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮、2-氯-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮、2-氯-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、2-氯-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮、2-氯-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮、1-(4-乙烯基苯基)乙-1,2-二酮(1-(4-ethenylphenyl)ethan-1,2-dione)、1-(3-乙烯基苯基)乙-1,2-二酮、1-(4-异丙烯基苯基)乙-1,2-二酮、1-(3-异丙烯基苯基)乙-1,2-二酮、2,2-二羟基-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮、2,2-二羟基-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、2,2-二羟基-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮和2,2-二羟基-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮。优选地，共聚单体(comonomoer)与通式(i)的单体一起提供。优选地，聚合物在聚合之后或聚合期间交联。步骤iii)中的转化优选地包含选自以下的步骤：a)卤化，优选使用氢卤酸；或b)氧化，优选使用二甲基亚砜(dmso)。优选地，在步骤iii)中，超过30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的通式(i)的单体被转化为pga型单体。优选地q是h；和/或h1和h2各自独立地选自h、卤素、-oh和-o(c
1-4
烃)；或一起形成＝o；优选地h1和h2都是h，或者都是-oh，或者一起形成＝o；和/或h3是h；和/或x是o。
[0018]
本发明还提供了一种可通过该方法获得的pga型吸附剂，其中所述吸附剂的尿素结合容量大于1.60mmol尿素每克吸附剂。优选地，至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的聚合单体是pga型单体。本发明还提供了一种包含pga型吸附剂和药物学上可接受的赋形剂的组合物。吸附剂和组合物可以用作药剂(medicament)，优选用于治疗与尿素累积相关的疾病或病症。
[0019]
本发明还提供一种从液体中除去亲核废物溶质(nucleophilic waste solute)的方法，包含以下步骤：i)提供一个包含亲核废物溶质的液体，和iia)使所述液体与本发明的pga型吸附剂或与如上定义的组合物接触，或可选地iib)使所述液体与透析液体通过膜接触，其中所述透析液体与如权利要求9或10中定义的pga型吸附剂接触或与如权利要求11中定义的组合物接触，和iii)任选地，回收所述液体。
[0020]
本发明还提供了一种用于透析设备的药筒(cartridge)，其包含如上定义的pga型吸附剂，或者包含如上定义的组合物。还提供了一种透析装置，其包含如上定义的pga型吸
附剂、如上定义的组合物或如上定义的药筒。
具体实施方式
[0021]
本发明寻求提供一种改进的苯基乙二醛(pga)型吸附剂，其具有增加的亲核废物溶质的容量，其中尿素是重要的例子。吸附剂是结合目标物质的材料-在这种情况下，吸附剂结合亲核物质例如尿素。本发明人发明了具有高尿素结合能力和快速结合动力学的大分子二羰基化合物，使得该材料适合用作吸附剂。改进的吸附剂允许吸附剂药筒微型化，因此是向微型人工肾装置的重要一步。
[0022]
吸附剂可有利地用于(血液)透析((hemo)dialysis)中以除去尿素，其中血液被引导通过膜，例如将其与少量透析液分开的半透膜。它也可以用于腹膜透析中，用于从腹膜透析液中除去尿素或用于腹膜透析液的再生，例如在具有透析液的(连续的)再生的连续流(或潮汐流)腹膜透析中。然后吸附剂结合亲核废物溶质如尿素，使得这些溶质在半透膜上的扩散继续进行并且不会由于饱和而减慢。
[0023]
因为有效的尿素去除对于成功的透析液再生是至关重要的，所以本发明的目的是提供具有高结合容量的吸附剂，其适合应用于微型人工肾装置，例如通过制备装载有吸附剂的药筒。本发明的吸附剂具有比已知pga型吸附剂更高的结合容量。如实施例4中所证明的，本发明的吸附剂可以结合至少1.8mmol尿素每克吸附剂，并且可以结合更多。因此，根据已知方法(即wo2004078797a1的方法)制备的试剂结合约1.4mmol/克(wo2004078797报道1.5mmol/g)。本发明的另一个目的是提供一种生产这种改进的吸附剂的方法，优选通过使用低成本反应物以成本有效的方式生产，从而降低保健成本。本发明的另一个目的是提供一种方法，其中使用该吸附剂、组合物或药筒被使用于从溶液中除去亲核溶质如尿素或生物物质(biological)。
[0024]
本发明人惊奇地发现，通过聚合前体单体(precursor monomer)，然后将这些聚合的前体单体转化成pga单体，可以形成改进的pga型吸附剂。在现有技术中，pga是基于苯乙烯形成的。本发明使用结构上更接近pga的单体，例如乙烯基苯乙基-1-酮(vinylphenylethan-1-one)(vpe，也称为1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮和对酰基苯乙烯(p-acylstyrene))、乙烯基苯乙基-1，2-二酮或其(半)缩醛。令人惊讶地，通过本发明的方法形成的吸附剂具有改进的结合尿素的容量，因此允许其应用的改进的方法。重要的改进在于所生产的吸附剂的结合能力增加。
[0025]
本发明人惊奇地发现，通过使用比苯乙烯更接近地类似pga的前体单体，可以获得改进的pga型吸附剂。本发明的一部分是发现了一类适合的前体单体。因此，在第一方面，本发明提供了一种生产pga型吸附剂的方法，包含以下步骤：
[0026]
i)提供通式(i)的单体：
[0027][0028]
其中：
[0029]
q是h或-ch3；
[0030]
h1、h2和h3各自独立地选自h、卤素、-oh、-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或h1和h2一起形成＝o；或h1和h2一起形成-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立地为o、s、nh或n(c
1-4
烃)；且
[0031]
x是o、s或nh；
[0032]
ii))聚合所提供的单体以获得聚合物；和
[0033]
iii)将不是pga型单体的通式(i)的聚合单体转化为pga型单体。
[0034]
这种方法在下文中称为本发明的生产方法(production method)。能通过本发明的生产方法获得的pga型吸附剂在下文中被称为本发明的pga型吸附剂。
[0035]
pga型吸附剂
[0036]
吸附剂是设计为结合、吸收(absorb)或吸附(adsorb)其他物质的材料。用于结合亲核废物溶质的吸附剂是本领域已知的，并且已经描述用于血液透析装置(ep121275a1)。在本发明的上下文中，吸附剂是大分子组合物，其是可以溶解或部分溶解的固体、悬浮固体(suspended solid)、胶体悬浮体(colloidal suspension)、聚集体(aggregate)、树脂或聚合物。它可以结合亲核废物溶质，之后吸附剂可以从混合物中被回收。结合可以是共价的或非共价的，例如通过静电相互作用或通过疏水相互作用。优选地，吸附剂特别是本发明的pga型吸附剂对亲核废物溶质的结合是共价的。
[0037]
pga型吸附剂是包含pga型部分的吸附剂。pga为苯基乙二醛(phenylglyoxaldehyde)或1-苯基乙-1,2-二酮(1-phenylethan-1,2-dione)或苯氧基甲醛(phenyloxaldehyde)。pga型部分优选是短的脂肪族结构，优选仅具有两个碳原子，特征为两个邻近的羰基(或其水合物)，其连接到芳环或芳环系统，优选连接到苯基部分或取代的苯基部分(例如被聚合物骨架取代)。乙二醛(glyoxaldehyde)及其水合物容易相互转化，其被理解为提及pga通常也必须提及其水合物。通常，乙二醛的水合物在非干燥环境中形成，并且乙二醛可以通过加热脱水；在水相环境(aqueous environment)中，两种物质通常以平衡共存。pga型部分的优选实例选自由临-乙酰基苯基(orto-oxaldehydylphenyl)、间-乙酰基苯基(meta-oxaldehydylphenyl)和对-乙酰基苯基(para-oxaldehydylphenyl)和它们的水合物组成的组，其中苯环可以任选进一步被取代。在一些实施方案中，pga型部分选自临-乙酰基苯基和间-乙酰基苯基。在其他实施方案中，pga型部分选自由临-乙酰基苯基和对-乙酰基苯基组成的组。在一些实施方案中，pga型部分选自由间-乙酰基苯基和对-乙酰基苯基组成的组。最优选pga型部分是对位的。
[0038]
本发明的pga型吸附剂适于结合亲核废物溶质，并以高容量进行。这些溶质与包含在吸附剂中的pga类部分(pga-like moiety)反应。因此，在第二方面，本发明提供了本发明的pga型吸附剂，其可通过本发明的生产方法获得，其中吸附剂的尿素结合容量大于1.60mmol尿素每克吸附剂，优选大于1.80mmol尿素每克吸附剂，更优选大于2.00mmol尿素每克吸附剂。
[0039]
尿素是小的、高极性的分子，由于其极性和参与氢键形成的能力，其高度溶于水(＞400mg/ml)和质子有机溶剂如甲醇、乙醇和甘油。尽管尿素在生物化学中的作用是必需的，并且它是工业上重要的分子，包括作为肥料的氮源和作为聚合物前体，但从液体溶液中除去尿素通常是重要的。
[0040]
本发明的生产方法产生的pga型吸附剂具有惊人的高结合亲核废物溶质如尿素的能力。尿素通常与脱水pga型吸附剂反应(见图1)。不希望受理论的束缚的，据推测前体单体更有效地转化为pga型单体有助于这种结合容量的提高。在该方面的优选实施方案中，本发明提供了本发明的pga型吸附剂，其中所述吸附剂的尿素结合容量大于1.51mmol尿素每克吸附剂。在该方面的更优选的实施方案中，本发明提供了本发明的pga型吸附剂，其中所述吸附剂的尿素结合容量大于1.60mmol尿素每克吸附剂。在该方面的进一步优选的实施方案中，本发明提供了本发明的pga型吸附剂，其中所述吸附剂的尿素结合容量大于1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.60、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.67、1.68、1.69、1.70、1.71、1.72、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.80、1.85、1.90、1.95、2.00、2.05、2.10、2.15、2.20、2.25、2.30、2.35、2.40、2.45、2.50、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8或4.9mmol每克吸附剂；更优选地，吸附剂的尿素结合容量为每克吸附剂大于1.60、1.65、1.70、1.75、1.80、1.85、1.90、1.95、2.00、2.05、2.10、2.15、2.20、2.25、2.30、2.35、2.40、2.45、2.50、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8或4.9mmol尿素每克吸附剂；甚至更优选地，吸附剂的尿素结合容量为大于1.80、1.90、2.00、2.10、2.20、2.25、2.30、2.35、2.40、2.45、2.50、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8或4.9mmol尿素每克吸附剂；还更优选地，吸附剂的尿素结合容量大于2.00、还更优选大于2.20、甚至更优选大于2.40、2.45、2.50、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8或4.9mmol尿素每克吸附剂，例如大于2.5或大于2.6mmol尿素每克吸附剂。或者，吸附剂的尿素结合容量高于参考吸附剂1.05、1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.35、1.40、1.45、1.50、1.55、1.60、1.65、1.70、1.75、1.80、1.85、1.90、1.95、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5倍，其中参考吸附剂优选是wo2004/078797的实施例9(experiment 9)中描述的吸附剂，其吸收能力在其公布文本的实施例16中显示是最高的尿素吸收(即90mg尿素每克吸收剂)。在这个方面，本发明还提供本发明的pga型吸附剂，其中吸附剂的尿素结合容量大于1.8mmol尿素每克吸附剂，优选大于2mmol尿素每克吸附剂，或更优选大于2.1mmol尿素每克吸附剂，其特别适用于人工肾装置或(血液)透析装置的微型化。
[0041]
在此上下文中，尿素结合容量优选是最大尿素结合容量，其优选是在吸附剂与在溶液中的过量尿素(例如约30mm)在约70℃下温育约24小时后可以测定的容量。结合的尿素的量可以通过直接分析结合到吸附剂的尿素的量、或通过分析在暴露于吸附剂之前和之后存在于溶液中的尿素的量之间的差异、或通过使结合的尿素解离再生吸附剂并且随后测定释放的尿素的量来确定。尿素浓度可通过本领域已知的任何方法测定，例如通过如wo2004078797中所述的元素分析。或者，通过脲酶释放的氨的量可用于间接定量尿素浓度。或者，如wo2016126596中所述，使用预先制备的校准曲线，可以将在无水乙醇中含有约4％(w：v)的4-(二甲氨基)苯甲醛(4-(dimethylamino)benzaldehyde)和4％(v：v)硫酸的pab试剂溶液用于尿素反应加合物的uv-vis分析(422nm)。用于测定尿素浓度的各种试剂盒是可商购的，并且含有使用说明书。
[0042]
在本发明的pga型吸附剂中，优选至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的聚合单体是pga型单体。本发明的优选的pga型吸附剂是pga型吸附剂，其中至少30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的聚合单体是pga型单体，优选至少50％，更优选至少60％，甚至更优选至少70％，还更优选至少80％，最优选至少90％。在本发明的进一步优选的pga型吸附剂中，至少50％和至多90％的聚合单体是pga型单体。在更优选的实施方案中，55％-90％的聚合单体是pga型单体。在更优选的实施方案中，70％-90％的聚合单体是pga型单体。在最优选的实施方案中，70％-80％的聚合单体是pga型单体。pga型单体的量优选以聚合过程中使用的通式(i)的单体的量来表示。或者，pga型单体的量可以使用本领域已知的常规技术测定，例如固态nmr或ir光谱，如实施例中所举例说明的。
[0043]
在该方面的一个具体实施方案中，本发明提供了本发明的pga型吸附剂，其中100％的聚合单体是pga型单体。这种聚合物特别适合在树脂之外使用，例如在用于口服给药的组合物或药物组合物中。
[0044]
在优选的实施方案中，本发明的pga型吸附剂可通过本发明的生产方法获得，其中聚合是悬浮聚合。在优选的实施方案中，本发明的pga型吸附剂可通过本发明的生产方法获得，其中使用至多50％，优选至多35％，更优选至多25％，甚至更优选至多20％，最优选至多10％的交联单体。
[0045]
本发明的pga型吸附剂可通过本发明的生产方法获得，因此可包含本发明方法所述的共聚单体和交联。
[0046]
生产方法
[0047]
如上所述，本发明的第一方面提供了一种方法，包含以下步骤：
[0048]
i)提供通式(i)的单体：
[0049][0050]
其中：
[0051]
q是h或-ch3；
[0052]
h1、h2和h3各自独立地选自h、卤素(halogen)、-oh、-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或h1和h2一起形成＝o；或h1和h2一起形成-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立地为o、s、nh或n(c
1-4
烃)；且
[0053]
x为o、s或nh；
[0054]
ii)聚合所提供的单体以获得聚合物；和
[0055]
iii)将不是pga型单体的通式(i)的聚合单体转化成pga型单体。
[0056]
步骤i)-单体的提供
[0057]
在步骤i)中提供单体。单体可以使用例如实施例中所例举的常规技术合成，或者其可以从商业来源获得。单体可以已经具有pga型部分，或者它可以通过随后的反应步骤转
化为具有pga型单体的单体。需要转化的这种单体在本文中称为前体单体。优选地，前体单体可以在1、2、3或4个反应步骤中，更优选在1、2或3个反应步骤中，甚至更优选在1或2个反应步骤中，最优选在1个反应步骤中转化为包含pga型部分的单体。因为通式(i)的单体涵盖具有pga型部分的单体和前体单体，优选通式(i)的单体可以在0、1、2、3或4个反应步骤中，更优选在0、1、2或3个反应步骤中，甚至更优选在0、1或2个反应步骤中，最优选在0或1个反应步骤中转化为包含pga型部分的单体。反应和反应步骤将在本文后面详述步骤iii)的部分中定义。
[0058]
该单体的特征在于聚合端(handle for polymerization)是乙烯基(vinyl)(当q是-h时)或甲基乙烯基(methylvinyl)(当q是-ch3时)。乙烯基也称为乙烯基(ethenyl)，甲基乙烯基也称为异丙烯基(isopropenyl)，其应当解释为在其中心碳原子处连接的丙烯基(propenyl)。这种包含q的部分被连接到在步骤iii)转化后将成为pga型部分的芳族部分的环上。它可以在pga型部分的邻位、间位或对位。优选的单体是通式(i-p)或(i-m)的单体，其中(i-p)是更优选的。当需要本发明的疏水性更小的或柔性更大的pga型吸附剂时，优选使用通式(i)的单体，其中q是-h，因为这导致所得聚合物的柔性更大且脂族体积更小主链。
[0059]
该单体进一步以-c(＝x)-c(h1)(h2)(h3)部分为特征，其允许该单体在步骤iii)中容易且有效地转化为pga型部分，或者其已经形成pga型部分。技术人员理解原子的化合价，并且理解通式(i)的单体符合这样的化合价。
[0060]
x是o、s或nh；因此，x形成酮、硫酮(thione)(硫酮，thioketone)或亚胺(氯胺酮)。在优选的实施方案中，x是s或nh。在其他优选的实施方案中，x是s或o。在其他优选的实施方案中，x是o或nh。在其他优选的实施方案中，x是s。在其他优选的实施方案中，x是nh。最优选地，x是o。
[0061]
h1、h2和h3形成通式(i)的pga-型单体或前体单体的剩余部分。它们各自独立地选自h、卤素、-oh、-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或h1和h2一起形成＝o；或h1和h2一起形成-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立地为o、s、nh或n(c
1-4
烃)。这或形成pga型单体(例如当h1和h2一起形成＝o时，和当h3是h而x是o时)，或者形成可容易地转化成pga型单体的前体，如本文中稍后所述。
[0062]
当h1、h2和h3各自形成h时，它们与它们所连接的碳原子一起形成-ch3部分。当碳原子被氧化以形成pga型部分时，这是有利的。在优选实施方案中，每个h1、h2和h3形成相同类型的部分，优选h或卤素，更优选h。
[0063]
当h1和h2都是-oh和h3是h时，结果是pga型部分，其是水合物，也称为乙二醛的偕-二醇(geminal-diol)。当水合物通过脱水转化为pga型部分时，这种基团是有利的。在优选的实施方案中，h1和h2是相同的部分或一起形成单个部分。在其他优选实施方案中，h1和h2一起形成单一部分。对于这些中的任何一个，h3优选为h或卤素，更优选为h。对于这些中的任何一个，当它们不一起形成单个部分时，h1和h2优选为-oh或卤素，更优选为-oh。在其他优选实施方案中，h1和h2不一起形成单一部分。
[0064]
当h1、h2和h3任一种形成-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2时，所得部分可水解产生-oh，或在原始的部分(germinal moiety)的情况下产生＝o。-o(c
1-6
烃)可以有助于形成酮缩硫醇或半酮缩硫醇。-s(c
1-6
烃)可以有助于形成酮缩硫醇或半酮缩硫醇，并且-nh(c
1-6
烃)和-n(c
1-6
烃)2都可以有助于形成缩醛胺或半缩醛胺。因此，当h1、h2和h3中
的至少一个形成-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2时，优选的h1、h2和h3中的至少其他一个形成-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2或-oh，优选为-oh。在优选的实施方案中，当h1、h2和h3中的至少一个形成-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2时，h1、h2和h3中的第二个也形成-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2。
[0065]
如本文所用，c
1-6
烃是具有1至6个碳原子的烃。从上下文是清楚的，它可以是单个基团如甲基部分，或如所示在两个部分之间形成桥的二价基团。它可以是直链或支链的，它可以是饱和或不饱和的，并且它可以任选地被杂原子如o、n或s间断或取代，或者被甲基或苯基取代。c
1-6
烃的优选实施方案是c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基(c
3-6
cycloalkyl)、c
3-6
杂环烷基(c
3-6
heterocycloalkyl)、c6芳基和c
5-6
杂芳基。c
1-6
烃的更优选实施方案是c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基和c6芳基。在优选的实施方案中c
1-6
表示在烃的最长内链中的碳原子数目。在其他优选的实施方案中，它表示在烃中碳原子的总数目。在优选的实施方案中，c
1-6
烃是c
1-4
，更优选为c
1-3
，更优选为c
1-2
。技术人员能够选择合适的烃。合适的c
1-6
烃的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基(包括正丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基)、戊基、环戊基、咪唑基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基和环己基。当两个c
1-6
烃实例与相同原子连接时，它们可与所述原子一起形成环状结构，优选3-8元环状结构。c
1-4
烃的实例优选为c
1-3
或c
1-2
，或者优选c
2-3
，最优选c
23
。连接两个部分(即不是末端)的烃优选至少是c2烃，例如-ch2ch
2-。对于-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-而言，优选的实施方案是-o
1-c(苯基)-o
2-。
[0066]
上述反应反映在如下事实：h1和h2也可一起形成-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立地为o、s、nh或n(c
1-4
烃)。这允许存在例如用于pga型单体的前体的二醇保护基。例如，当o1和o2都是o时，且连接的烃是-ch2ch
2-时，h1和h2有效地形成缩醛保护(acetal-protected)的pga型单体。在优选的实施方案中，o1和o2是相同的。在优选的实施方案中，o1和o2选自o、s或nh。在更优选的实施方案中，o1和o2选自o或s，最优选o1和o2是o。连接o1和o2的c
1-4
烃优选为优选为c
1-3
部分，更优选为c2部分，最优选为-ch2ch
2-。当存在于n(c
21-4
烃)中时，其优选为甲基、乙基或(异)丙基，更优选为甲基或乙基，最优选为甲基。
[0067]
在优选实施方案中，h1和h2一起形成-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立地为o、s、nh或n(c
1-4
烃)。更优选h1和h2一起形成-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立为o、s或nh。甚至更优选地，h1和h2一起形成-o-(c
1-4
烃)-o-。还更优选h1和h2一起形成-o
1-(c
2-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立地为o、s或nh。甚至更优选地，h1和h2一起形成-o-(c
2-3
烃)-o-。
[0068]
当h1、h2和h3都不一起形成如上所述的单一部分时，以下为优选实施方案：h1、h2和h3各自独立地选自卤素、-oh、-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或选自h、-oh、-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或选自h、卤素、-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或选自h、卤素、-oh、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或选自h、卤素、-oh、-o(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或选自h、卤素、-oh、-o(c
1-6
烃)或-s(c
1-6
烃)；或选自h、卤素或-oh；或选自h、卤素、-oh或-o(c
1-6
烃)；或选自h或卤素；或选自h或-oh；或选自-oh或卤素。
[0069]
通式(i)的单体中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，更优选为氯、溴或碘，甚至更优选为溴或碘，最优选为溴。
[0070]
在优选的通式(i)的单体中，
[0071]
q是h；和/或
[0072]
h1和h2各自独立地选自h、卤素、-oh和-o(c
1-4
烃)；或一起形成＝o；优选地h1和h2都是h，或者都是-oh，或者一起形成＝o；和/或
[0073]
h3是h；和/或
[0074]
x是o。
[0075]
在其他优选的通式(i)的单体中，q是h；和h1和h2各自独立地选自各自独立地选自h、卤素、-oh和-o(c
1-4
烃)；或一起形成＝o；优选地h1和h2都是h，或者都是-oh，或者一起形成＝o；和h3是h；和x是o，在其他优选的通式(i)的单体中，q是h；和h1和h2都是h，或都是-oh，或一起形成＝o；和/或h3是h；和/或x是o。
[0076]
通式(i)的单体可以是如下所示的通式(io)、通式(ih)、通式(i-ac)、通式(i-pga)或通式(i-pgah)的单体：
[0077][0078]
在优选的实施方案中，通式(i)的单体是通式(io)的单体，其中q是-h或-ch3，并且其中h1和h2和h3如上所定义。通式(io)的单体在本发明中称为酮型单体(ketone-type monomer)。
[0079]
在优选的实施方案中，通式(i)的单体是通式(ih)的单体，其中q是-h或-ch3，其中h1和h2如上定义但不是h，优选其中h1和h2一起形成单一部分或者相同但不是h，更优选一起形成单一部分或者都是卤素或-oh，最优选都是-oh。通式(ih)的单体在本发明中称为缩酮单体(ketal-type monomer)，因为这些单体特别可用作pga型部分的缩醛。
[0080]
在优选的实施方案中，通式(i)的单体是通式(i-ac)的单体，其中q是-h或-ch3。通式(i-ac)的单体在本发明中被称为vpe型单体，因为这些单体特别适合用作乙烯基苯基乙-1-酮类似物。
[0081]
在优选的实施方案中，通式(i)的单体是通式(i-pga)或(i-pgah)的单体，优选(i-pga)，其中q是-h或-ch3。这些单体在本发明中称为pga-型单体。在其他优选的实施方案中，单体是通式(ii-p)或(ii-m)的单体，其中(ii-p)是优选的。
[0082]
优选的通式(i)的单体如下所示，名称如结构下所示。
[0083][0084][0085]
在该方面的优选实施方案中，通式(i)的单体包含至少一种选自1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮、1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮、1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮、
[0086]
2-溴-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮、2-溴-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、2-溴-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮、2-溴-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮、
[0087]
2-氯-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮、2-氯-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、2-氯-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮、2-氯-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮、
[0088]
1-(4-乙烯基苯基)乙-1,2-二酮、1-(3-乙烯基苯基)乙-1,2-二酮、1-(4-异丙烯基苯基)乙-1,2-二酮、1-(3-异丙烯基苯基)乙-1,2-二酮、
[0089]
2,2-二羟基-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮、2,2-二羟基-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、2,2-二羟基-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮和2,2-二羟基-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮。
[0090]
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中至少一种通式(i)的单体包含至少1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮，1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮，2-溴-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮，或2-溴-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮，任选地选自其异丙烯基类似物。
[0091]
在更优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中通式(i)的单体是1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮或2-溴-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮，或任选地选自其异丙烯基类似物。
[0092]
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中通式(i)的单体是1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮，或其异丙烯基类似物。
[0093]
特别设想提供通式(i)的单体可能需要提供通式(i)的单体的混合物。优选地，存在于这种混合物中的化合物仅在它们与包含q的部分的连接位置上存在不同。像这样的：
[0094]
当提供1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮或1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮中的任一种时，优选还可以提供这些单体中的每一种的混合物；
[0095]
当提供1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮、1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮中的任何一种时，优选也可以提供这些单体中每一种的混合物；
[0096]
类似地，同样也适用于2-溴-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮和2-溴-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮；2-溴-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮和2-溴-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮；2-氯-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮和2-氯-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮；2-氯-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮和2-氯-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮；1-(4-乙烯基苯基)乙-1,2-二酮和1-(3-乙烯基苯基)乙-1,2-二酮；对于1-(4-异丙烯基苯基)乙-1,2-二酮和1-(3-异丙烯基苯基)乙-1,2-二酮；2,2-二羟基-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮和2,2-二羟基-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮；以及2,2-二羟基-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮和2,2-二羟基-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮。
[0097]
同样适用于任何上述的异丙烯基类似物。由于各种单体的合成可及性，异丙烯基和乙烯基类似物不太可能作为混合物提供，因为这些需要不同的反应物(reactant)。
[0098]
步骤ii)-聚合
[0099]
在步骤ii)中，使步骤i)中提供的单体聚合以获得聚合物。聚合物是由大分子组成的物质，其中大分子是高相对分子质量的分子，其结构基本上包含多个重复的实际上或概念上源自低相对分子质量的分子的单元。聚合物可以是由一种类型的单体组成的单链，聚合物也可以是由许多不同单体组成的大的交联网络。如本领域已知的，聚合是由单体形成聚合物的过程(process)。
[0100]
聚合反应通过包含q的部分进行，并且可以通过本领域已知的任何方法进行(参见例如s.m.ashraf“a laboratory manual of polymers”i.k.international pvt ltd，8dec.2008)。聚合乙烯基或甲基乙烯基型单体如通式(i)的单体的合适方法是自由基聚合(radical polymerization)、键插入聚合和离子聚合。离子聚合的实例是阴离子聚合和阳离子聚合。键插入聚合的实例是齐格勒-纳塔聚合。自由基聚合的实例是游离自由基聚合(free radical polimerization)、原子转移自由基聚合(atrp)和自由基加成断裂链转移
聚合(raft)。使用不互溶溶剂的悬浮聚合是优选的方法，因为它可以产生颗粒状吸附剂。本领域技术人员知道如何进行这种聚合。
[0101]
溶剂也可作为惰性溶剂存在；这些优选是溶解惰性溶剂。根据本文惰性溶剂也可以是惰性溶剂的混合物。惰性溶剂可以影响所生产的吸附剂的孔隙率；因此惰性溶剂也可称为成孔剂。极性更大的惰性溶剂可导致孔隙率增加；极性较小的惰性溶剂可以导致更致密的吸附剂。极性更大的惰性溶剂可导致所得吸附剂的机械稳定性降低；极性较小的惰性溶剂可以导致所得吸附剂的机械稳定性更高。因此，惰性溶剂优选具有将所需孔隙率与所需机械稳定性结合的极性。
[0102]
合适的惰性溶剂是本领域已知的；实例是戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲 苯、硝基苯、硝基甲烷、呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、异链烷烃脂族烃如shellsoltd(cas 64761-65-7；shell chemicals欧洲产品代码：q7411)或shellsolt(cas 64761-65-7；shell chemicals欧洲产品代码：q7412)或其混合物。优选的惰性溶剂是戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、shellsoltd、shellsolt或其混合物。更优选的惰性溶剂是戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、shellsoltd、shellsolt或其混合物。甚至更优选的惰性溶剂是庚烷、甲苯、硝基苯、shellsoltd、任选地硝基甲烷，或其混合物；最优选为甲苯。
[0103]
当需要特定极性时，惰性溶剂的混合物是方便的，例如当需要更大的孔隙率时，应选择具有更高极性的惰性溶剂。合适的惰性溶剂混合物的实例是甲苯：硝基甲烷、甲苯：硝基苯；甲苯：庚烷；以及甲苯：shellsoltd。优选的惰性溶剂的混合物是甲苯：硝基苯(1:1)；甲苯：庚烷(1:4)；甲苯：庚烷(1:1)；甲苯：shellsoltd(1:4)。更优选的惰性溶剂的混合物是甲苯：硝基苯(1:1)；甲苯：庚烷(1:4)；甲苯：庚烷(1:1)。
[0104]
在优选的实施方案中，惰性溶剂或惰性溶剂的混合物的极性不高于硝基苯和/或不低于庚烷。在更优选的实施方案中，惰性溶剂或惰性溶剂的混合物的极性不高于硝基苯，且不低于庚烷。在甚至更优选的实施方案中，惰性溶剂或惰性溶剂的混合物的极性不高于硝基苯和/或不低于庚烷：甲苯(4:1)。在最优选的实施方案中，惰性溶剂或惰性溶剂的混合物的极性不高于硝基苯和/或不低于庚烷：甲苯(4:1)。极性优选是指惰性溶剂的平均极性或惰性溶剂混合物的平均极性；它可以使用本领域已知的任何方法测定，例如katritzky等人，chemrev.(2004)doi：10.1021/cr020750m中所述的方法。
[0105]
对于本发明的生产方法，优选地步骤ii)需要使用自由基聚合、更优选游离自由基聚合聚合所提供的单体以获得聚合物。这是因为游离自由基聚合的过程容易实施，并且不需要复杂的设置或条件。用于游离自由基聚合的合适的引发剂是偶氮二异丁腈(aibn)、过氧化苯甲酰、与邻苯二甲酸二环己酯混合的过氧化苯甲酰、1,1'-偶氮二(环己烷甲腈)(abcn)、二叔丁基过氧化物(di-tert-butyl peroxide)、丙酮过氧化物、甲乙酮过氧化物、和过二硫酸盐如过硫酸钠或过硫酸钾或过硫酸铵。对于含水体系，优选aibn和/或过二硫酸盐，特别是过硫酸钾。对于悬浮聚合，优选的引发剂是过氧化苯甲酰和/或与邻苯二甲酸二环己酯混合的过氧化苯甲酰。
[0106]
在聚合过程中，也可以存在不是通式(i)的共聚单体。共聚单体是在与步骤i)中提供的单体相同的混合物中进行步骤ii)的聚合的其他单体，并且共聚单体共价地并入所得聚合物中。这种所得聚合物通常称为共聚物(copolymer)，但为了清楚起见，本文仅将其同
样称为聚合物，其中上下文将清楚指出是否也可指共聚物。在本发明的上下文中，两类共聚单体是特别相关的：亲水性共聚单体和交联共聚单体。
[0107]
在优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中共聚单体与通式(i)的单体一起提供，其中共聚单体优选选自由苯乙烯、异丙烯基苯、二乙烯基苯、乙烯基苯磺酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯腈、2-甲基丙-2-烯酸2-羟乙酯(hema)、2-甲基丙-2-稀酸2-羟丙酯、丙-2-稀酸2-羟乙酯、丙-2-稀酸2-羟丙酯、n-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺hpma)、n-(2-羟乙基)丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)丙烯酰胺、远螯n,n'-亚烷基双丙烯酰胺(telechelic n,n'-alkylenebisacrylamide)如n,n'-亚甲基双丙烯酰胺(nmaa)、n-异丙基丙烯酰胺(nipam)、二乙烯基砜、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基磺酰胺、n-烷基乙烯基磺酰胺如n-甲基乙烯基磺酰胺、和n,n-二烷基乙烯基磺酰胺如n,n-二甲基乙烯基磺酰胺组成的组中。在更优选的实施方案中，本发明提供了一种本发明的生产方法，其中共聚单体与通式(i)的单体一起提供，其中共聚单体选自由二乙烯基苯、乙烯基苯磺酸、丙烯酸、(甲基)丙烯腈、乙烯基磺酰胺、n-烷基乙烯基磺酰胺n,n-二烷基乙烯基磺酰胺和2-甲基丙-2-稀酸-2羟乙酯(hema)组成的组中。甚至更优选地，共聚单体选自由二乙烯基苯和乙烯基苯磺酸组成的组中。最优选地，二乙烯基苯和乙烯基苯磺酸与通式(i)的单体一起提供。
[0108]
在本发明的上下文中，二乙烯基苯可以是1,2-二乙烯基苯、1,3-二乙烯基苯或1,4-二乙烯基苯或其混合物。1,4-二乙烯基苯或包含1,4-二乙烯基苯的混合物是优选的，因为它们提供了更宽敞的交联，这改进了所得聚合物的溶剂渗透性。
[0109]
在本发明的上下文中，乙烯基苯磺酸可以是2-乙烯基苯磺酸、3-乙烯基苯磺酸或4-乙烯基苯磺酸或其混合物。4-乙烯基苯磺酸是优选的，因为它具有满足需要的聚合动力学。乙烯基苯磺酸可以盐的形式提供，如乙烯基苯磺酸钠或(乙烯基苯磺酸)2钙。提供乙烯基苯磺酸盐可以改进该共聚单体的溶解度，并且当聚合在水的或其他高极性介质中进行时是特别合适的。
[0110]
对于交联的吸附剂，优选与通式(i)的单体一起提供至少一种交联共聚单体。交联共聚单体通常具有多于一个的可参与聚合反应的反应的部分。优选地，这种交联共聚单体选自由以下物质组成的组中：二乙烯基苯、远螯n,n'-亚烷基双丙烯酰胺如n,n'-亚甲基双丙烯酰胺(nmaa)、二乙烯基砜和丁二烯，优选地二乙烯基苯和通式(i)的单体一起提供。或者，聚合物可以在步骤ii)的聚合之后交联，例如通过使聚合物链彼此反应，可能经由共聚单体的侧链。同样，在优选的实施方案中，本发明提供了一种本发明的生产方法，其中聚合物在聚合之后或聚合期间交联。优选地，聚合物在聚合期间交联，更优选使用交联共聚单体。
[0111]
在本发明的上下文中，交联量定义为在步骤ii)期间存在于聚合混合物中的交联共聚单体的量。较大量的交联导致更致密的吸附剂；较少量的交联导致更多孔或更多大孔吸附剂。优选地，使用至多10％交联共聚单体。更优选地，使用至多5％的交联共聚单体。甚至更优选地，对于交联吸附剂，使用0.1％至5％的交联共聚单体，更优选地使用0.2％至4％的交联共聚单体，甚至更优选地使用0.4％至4％的交联共聚单体，最优选地使用0.8％至3％的交联共聚单体，例如约1％至约2％，或约2％。
[0112]
在优选的实施方案中，使用少于80％的交联共聚单体。在更优选的实施方案中，使
用少于67％的交联共聚单体。在高度优选的实施方案中，使用少于50％的交联共聚单体。在最优选的实施方案中，使用少于10％的交联共聚单体。因此，在优选的实施方案中，使用1％至10％的交联共聚单体；在更优选的实施方案中，使用2％至10％的交联共聚单体；在甚至更优选的实施方案中，使用2％至8％的交联共聚单体；在更优选的实施方案中，使用2％至7％的交联共聚单体；在最优选的实施方案中，使用3％至6％的交联共聚单体。
[0113]
包含亲水性共聚单体的吸附剂在本文中称为亲水性吸附剂。亲水性共聚单体使得水溶剂能够更容易地渗透吸附剂，使得亲核废物溶质可以类似地更容易地渗透吸附剂。这允许吸附剂的内部也参与亲核废物溶质的结合。存在平衡，因为亲水性共聚单体通常不能以pga型部分可以的方式结合亲核废物溶质。因此，亲水性共聚单体含量的增加使得pga型部分更有效，但减少了它们的数量。
[0114]
对于亲水性吸附剂，优选与通式(i)的单体一起提供至少一种亲水性共聚单体。优选地，这种亲水性共聚单体选自由以下物质组成的组中：乙烯基苯磺酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、2-甲基丙-2-烯酸2-羟乙酯(hema)、2-甲基丙-2-稀酸2-羟丙酯、丙-2-稀酸2-羟乙酯、丙-2-稀酸2-羟丙酯、n-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(hpma)、n-(2-羟乙基)丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)丙烯酰胺和n-异丙基丙烯酰胺(nipam)，更优选选自由以下物质组成的组中：乙烯基苯磺酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、2-甲基丙-2-烯酸2-羟乙酯(hema)、2-甲基丙-2-烯酸2-羟丙酯、丙-2-烯酸2-羟乙酯、丙-2-烯酸2-羟丙酯、n-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(hpma)、n-(2-羟乙基)丙烯酰胺和n-(2-羟丙基)丙烯酰胺，优选地乙烯基苯磺酸与通式(i)的单体一起提供。技术人员将理解，一些共聚单体如甲基丙烯酸甲酯可容易地通过它们的酯的水解而后改性成亲水性的。优选地，使用至多60％的亲水性共聚单体。更优选地，使用至多50％的亲水性共聚单体。甚至更优选地，对于亲水性吸附剂，使用0％至50％的亲水性共聚单体，更优选地使用0％至40％的亲水性共聚单体，甚至更优选地使用5％至40％的亲水性共聚单体，还更优选地使用10％至35％的亲水性共聚单体，还更优选地使用15％至35％的亲水性共聚单体，最优选地使用20％至30％的亲水性共聚单体，例如约25％。
[0115]
步骤iii)前体单体的转化
[0116]
在步骤ii)中获得的聚合物含有通式(i)的单体，这些单体可以是暂不是pga型单体的前体单体。在步骤iii)中，通过进行转化反应将步骤ii)中获得的聚合物中包含的前体单体转化为pga型单体。转化反应可以包含1、2或3个步骤。在优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中步骤iii)包含使用1、2或3个反应步骤，优选使用1或2个反应步骤，更优选使用1个反应步骤，将不是pga型单体的通式(i)的聚合单体转化为pga型单体。当通式(i)的单体已经包含pga型部分时，如果不存在通式(i)的其他单体，则步骤iii)实际上不存在。
[0117]
转化如通式(i)的那些分子的方法是本领域已知的，技术人员可以选择哪些反应适于将任何特定的通式(i)的单体转化为pga型单体。转化反应取决于要转化的是哪种通式(i)的单体。因此，在优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中在步骤iii)中使用转化反应，该转化反应包含选自由以下的步骤组成的组中的步骤：
[0118]
a)卤化，优选使用氢卤酸或br2、cl2或i2；
[0119]
b)氧化，优选使用二甲亚砜(dmso)或乙酰乙酸乙酯或氧化物如seo2；以及
[0120]
c)水解，优选通过在水相环境中加热至约80℃。
[0121]
优选的氧化方法是swern氧化，其使用dmso和草酰氯和碱，例如三烷基胺如三甲胺；dess-martin氧化，例如使用dess-martin氧化剂(dess-martin periodinane)；corey-kim氧化，例如使用n-卤代琥珀酰亚胺如n-氯代琥珀酰亚胺(n-halosuccinimide)和二甲硫，和碱，例如三烷基胺如三甲胺；oppenauer氧化，例如使用异丙醇铝和任选的多价碘物质；kornblum氧化，例如使用dmso和草酰氯和碱，例如三烷基胺如三甲胺，或当其在卤化后时省去碱；使用卤素物质如碘物质，优选使用多价碘物质的氧化；或使用氧化物如seo2、oso4或mno2的直接氧化(参见jong等人，2019，acs omega，doi：10.1021/acsomega.9b01177)；使用氧化物如seo2、oso4或mno2的微波辅助直接氧化，如marminon等人(2015，doi：10.1016/j，tetlet.2015.02.086)所述。高度优选的氧化方法是卤化后的kornblum氧化，使用二甲亚砜(dmso)或乙酰乙酸乙酯，和氢卤酸如hbr、hi或hcl，优选使用dmso和氢卤酸如hbr。
[0122]
卤化可以使用本领域已知的方法进行。优选的方法使用br2、cl2或i2或n-卤代琥珀酰亚胺如n-溴代琥珀酰亚胺、n-氯代琥珀酰亚胺或n-碘代琥珀酰亚胺，或任选在dsmo的存在下的氢卤酸。在优选的实施方案中，卤化是使用br2、cl2或i2完成的。在其他优选的实施方案中，卤化是使用n-卤代琥珀酰亚胺如n-溴代琥珀酰亚胺、n-氯代琥珀酰亚胺或n-碘代琥珀酰亚胺完成的。卤化也可使用在dmso中的氢卤酸有利地进行，其允许通过kornblum氧化的一锅后续氧化。
[0123]
水解可以使用任何已知的用于水解缩酮、硫代缩酮硫醇、缩醛胺及其半变体(hemi variant)的方法进行。水解的优选方法是在水相环境中加热至约80℃，优选在催化量的酸存在下。水解优选不在碱性环境中进行。
[0124]
更优选地，在步骤iii)中，使用包含选自以下的步骤的转化反应：
[0125]
a)卤化，优选在约80℃下使用在dmso中的氢卤酸；
[0126]
b)氧化，优选在约80℃下使用二甲亚砜(dmso)；以及
[0127]
c)水解，优选通过在水相环境中加热至约80℃，更优选在催化酸存在下。
[0128]
最优选地，包含上述步骤a)和b)。这对于(i-ac)型单体特别有用。技术人员将理解，如上所述的各种步骤是机械步骤，并且可以同时进行，例如通过在卤素源如分子二卤素、氢卤酸或n-卤素-琥珀酰亚胺存在下在80℃使用dmso进行氧化，导致卤化和氧化。
[0129]
特别地，通式(i-pga)或(i-pgah)的单体通常不需要转化，因为它们已经包含pga型部分；通式(i-pgah)的单体可以脱水以形成通式(i-pga)的单体，通式(i-pga)的单体可以水合形成通式(i-pgah)的单体。这种脱水优选通过在干溶剂(dry solvent)中温育，更优选在升高的温度如高于60或80或100℃下进行，水合在水的存在下自发发生，优选在环境条件下。
[0130]
特别地，通式(i-ac)的单体通常成功地在单釜中使用二甲亚砜(dmso)和氢卤酸如hcl、hbr或hi在两个步骤中转化为pga型单体。在这种反应中，乙酰基部分首先被卤化，之后被dmso氧化。当例如聚合vpe用于该反应时，该一锅反应直接产生pga型吸附剂。在这种转化之后，优选例如用水洗涤吸附剂，更优选洗涤至洗涤的ph在ph 5-9的范围内。因此，在优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中步骤i)包含提供通式(i-ac)的单体，并且其中步骤iii)包含使用二甲亚砜(dmso)和氢卤酸，优选使用dmso和氢卤酸如hbr将通
式(i-ac)的聚合单体转化为pga型单体。
[0131]
特别地，其中h1和h2的至少一个是卤素的通式(ih)的单体通常在一步氧化步骤中成功转化为pga型单体，优选使用二甲亚砜(dmso)。这与上述通式(i-ac)的转化类似，省略了卤化。因此，在优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中步骤i)包含提供通式的单体，其中h1和h2的至少一个是卤素，并且其中步骤iii)包含使用二甲亚砜(dmso)将通式(ih)的聚合单体转化为pga型单体。或者，其中h1和h2一起形成单一部分(例如缩酮)或形成(半)缩酮、(半)酮缩硫醇或(半)缩醛胺的通式(ih)的单体，可以在升高的温度下例如在80℃水解，优选使用催化酸例如约1体积％乙酸转化为pga型单体。
[0132]
在优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中在步骤iii)中，超过30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的通式(i)的单体被转化为pga型单体。在更优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中在步骤iii)中，超过55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的通式(i)的单体被转化为pga型单体。在甚至更优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中在步骤iii)中，55％至100％的通式(i)的单体被转化为pga型单体。在最优选的实施方案中，本发明提供了本发明的生产方法，其中在步骤iii)中，55％至90％的通式(i)的单体被转化为pga型单体。
[0133]
在本发明的具体实施方案中，在步骤iii)中，0％的通式(i)的单体被转化成pga型单体。当所有通式(i)的聚合单体已经是pga型单体时，情况尤其如此。
[0134]
组合物和其他产品
[0135]
在本发明的第三方面，本发明提供了一种组合物，其包含本发明的pga型吸附剂和药物学上可接受的赋形剂。这种组合物在下文中称为本发明的组合物。这样的组合物优选是药物组合物。
[0136]
本发明的组合物和药物组合物可以通过本领域公知的方法制备；例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、磨细、乳化、制成胶囊、包埋(entrappping)或冻干方法，这些方法可以产生脂质体剂型、凝聚层、水包油乳液、纳米颗粒/微米颗粒粉末或任何其他形状或形式。因此，本发明用于使用的组合物可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制，所述载体包含赋形剂和助剂，其促进活性化合物加工成可以药用的制剂。适当的剂型取决于所选择的给药途径。
[0137]
可以使用口服和肠胃外给药，其中本发明的化合物或组合物可以容易地配制，通过将本发明的化合物或组合物与本领域公知的药学上可接受的载体组合，或通过使用本发明的化合物或组合物作为食品添加剂。这些策略使得本发明的化合物或组合物能够配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供待治疗的受试者口服摄入。用于口服使用的制剂或药理学制剂可以使用固体赋形剂制备，任选地研磨得到的混合物，并且如果需要，在加入合适的助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂尤其是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。另外，可以用本领域已知的摄取增强剂制备复合剂(coformulation)。
[0138]
或者，组合物的一种或多种组分可以是粉末形式，用于在使用前用合适的载体例如无菌无热原水结合。组合物的组分可以单独提供。
[0139]
本发明的组合物或药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
[0140]
本发明的药物组合物还可以包含其他药物活性物质，优选地用于治疗与尿素累积或尿素不适当清除相关的疾病或病症的其他药物活性物质，例如急性肾衰竭或晚期肾病(eskd)。
[0141]
本发明的组合物或本发明的pga型吸附剂可有利地用于肾脏替代治疗，例如腹膜透析或血液透析。在这种使用过程中，吸附剂或组合物通常存在于药筒或膜中，药筒或膜可以可替换地插入(血液)透析装置或例如腹膜透析装置中。因此，本发明提供了一种用于透析设备的药筒，其包含本发明的pga型吸附剂，或者包含本发明的组合物。这种透析装置可以是血液透析装置或腹膜透析中用于腹膜透析液再生的装置。因此，本发明提供了一种用于透析设备的膜，其包含本发明的pga型吸附剂，或者包含本发明的组合物。这种透析装置可以是血液透析装置或腹膜透析中用于腹膜透析液再生的装置。因此，本发明提供了一种透析装置，其包含本发明的pga型吸附剂、本发明的组合物或本发明的药筒。这种透析装置可以是血液透析装置或腹膜透析中用于腹膜透析液再生的装置。
[0142]
除了包含在药筒、膜或透析装置中的本发明的pga型吸附剂或本发明的组合物之外，这种药筒、膜和透析装置在本领域中是已知的。在特定实施方案中，所述药筒是一次性药筒。在特定实施方案中，所述药筒是可再生药筒。药筒也可以称为药盒(cassette)，药筒优选地适于与各种不同类型的组分一起使用并且以各种方式布置。药筒可以包含另外的吸附剂。通过除去亲核废物溶质，药筒至少部分地再生透析期间使用的透析液和/或滤液。该药筒优选地包括具有液体入口和液体出口的主体。优选构造和布置药筒的内部，使得从入口进入内部的液体流过吸附剂，随后流过出口。
[0143]
用于透析装置的膜优选是半渗透性的。它可以是片状的，并且通过作为壁或作为壁的一部分而将两个体积分开。可以是连接两个体积的纤维束的形式。wo2006019293中描述了一种非常合适的纤维束，其中描述了具有同心排列的多个多孔层的中空或实心纤维束。在这种层的束中，层之一可以包含功能化或活性颗粒，其可以很好地接触到流动通过膜的液体。在本发明的优选实施方案中，本发明的pga型吸附剂包含在膜例如纤维束中，其中所述纤维具有多个同心层，优选包含在这种纤维的层之一中，优选以这样的方式装配，使得它与正在通过膜的液体接触，或者与通过膜的液体接触，优选进一步装配以结合所述液体中的亲核废物溶质。这种膜可以用作结合的膜和吸附剂，允许进一步微型化。
[0144]
透析装置是封闭的无菌系统。它包含一个或两个液体回路。它通常包含两个回路：所谓的患者回线，其是被布置用于受试者的液体例如血液或腹膜透析液流过的回路，以及所谓的再生回线，其中透析液体例如透析液和/或滤液的循环通过如上所述的药筒。两个回路通过(半渗透)膜彼此分开，废物溶质可通过所述膜从受试者的液体扩散或传递到透析液体中。来自透析装置周围环境的空气、湿度、病原体和液体不能进入液体回路。透析系统仅允许液体(例如超滤液)和空气在受控的环境下离开或进入这些液体回路。
[0145]
医学用途
[0146]
本发明的第四个方面提供了本发明pga型吸附剂和本发明组合物的医学用途。类似的，这一方面提供了本发明的pga型吸附剂，或本发明的组合物，用作药剂，优选用于治疗与尿素累积或尿素不适当清除相关的疾病或病症。这种吸附剂或组合物在本文中被称为本发明使用的产品。
[0147]
在该方面的具体实施方案中，本发明提供了用作药剂的本发明的pga型吸附剂、或本发明的组合物，所述药剂用于治疗与氨的累积或与氨的不适当清除有关的疾病或病症。在该方面的进一步具体实施方案中，本发明提供了用作药物的本发明的pga型吸附剂，或者本发明的组合物，其中所述pga型吸附剂用于结合尿素。在该方面的进一步具体实施方案中，本发明提供了用作药剂的本发明的pga型吸附剂、或者本发明的组合物，其中所述pga型吸附剂用于结合氨。
[0148]
疾病或病症的治疗可以是疾病或病症或其症状的改善、抑制、预防、延迟、治愈或预防，优选应该是疾病或病症的症状的抑制。在肾衰竭的情况下，尿素可以积累或者可以被不充分地清除。与尿素累积或尿素不适当清除相关的疾病或病症的实例是晚期肾病(eskd)；严重急性肾衰竭；增加的肝脏尿素产生，例如由于胃肠出血导致的；增加的蛋白质分解代谢，例如由于创伤，如大手术或伴随肌肉分解的极度饥饿；增加的尿素肾重吸收，例如由于减少的肾灌注的任何原因，例如充血性心力衰竭、休克、严重腹泻；医源性病症，由于其利尿作用给的尿素灌输，由于药物治疗导致尿素产生增加例如用四环素类或皮质类固醇的治疗；慢性肾衰竭；和尿流出障碍。
[0149]
用于本发明的用途的产品可以给药于需要其的受试者，允许用于本发明用途的产品结合受试者中的亲核废物溶质。这种给药优选以有效量给药。在这种方法中其他吸附剂的用途是本领域已知的(gardner等人，appl biochem biotechnol.1984；10:27-40.)
[0150]
给药可以通过本领域已知的方法，优选通过以本领域已知的任何剂型口服摄取，例如胶囊、丸剂、锭剂、凝胶胶囊、推入配合式胶囊、控释剂型，或通过作为灌肠剂或栓剂的直肠给药。其可以是每周一次、每周6、5、4、3、2、1次、每天两次、或每天三次、或每天四次。
[0151]
用于本发明的用途的产品适用于治疗方法。这样的治疗方法可以是包含向受试者、优选有需要的受试者施用一定量、优选为有效量的用于本发明的用途的产品的步骤的方法。
[0152]
关于透析治疗，本发明可用于各种不同的透析治疗以治疗肾衰竭。作为术语或类似术语在全文中被使用的透析治疗意在包括和涵盖从患有疾病或病症的受试者中除去废物、毒素和过量的水的任何和所有形式的治疗。血液治疗，例如血液透析、血液过滤和血液透析过滤，包括用于连续肾脏替代疗法(crrt)的间歇疗法和连续疗法。连续治疗包括，例如，缓慢连续超滤(scuf)、连续静脉血液过滤(cvvh)、连续静脉血液透析(cvvhd)、连续静脉血液透析过滤(cvvhdf)、连续动静脉血液过滤(cavh)、连续动静脉血液透析(cavhd)、连续动静脉血液透析过滤(cavhdf)、连续超滤周期性间歇血液透析等。本发明也可以用于腹膜透析，包括例如连续非固定腹膜透析、自动腹膜透析、潮式腹膜透析、间歇腹膜透析、连续流动腹膜透析、流通腹膜透析(flow-through peritoneal dialysis)等。此外，尽管在一个实施方案中，本发明可以用于为患有急性或慢性肾衰竭或肾病的受试者提供透析治疗的方法中，但是应当理解，本发明也可以用于急性透析需要，例如，在急诊室环境中。然而，应当理解，本发明的组合物除了透析之外，还可以有效地用于各种不同的应用，生理和非生理应
用。
[0153]
使用方法
[0154]
本发明的pga型吸附剂令人惊讶地有效结合亲核溶质，优选亲核废物溶质。在第五方面，本发明提供一种从液体中除去亲核废物溶质的方法，包含以下步骤：
[0155]
i)提供包含亲核废物溶质的液体，和
[0156]
iia)使所述液体与本发明的pga型吸附剂接触，或与本发明的组合物接触，或与本发明的药筒接触，或可选地
[0157]
iib)使所述液体与透析液体通过膜接触，其中透析液体与本发明的pga型吸附剂接触，或与本发明的组合物接触，或与本发明的药筒接触，和
[0158]
iii)任选地，回收液体。
[0159]
这种方法在下文中称为本发明的结合方法。所述方法可以是连续过程，其中提供包含亲核废物溶质的液体是通过提供连续的液体流。在这种情况下，优选步骤iii)不是任选的，并且也连续进行。本发明的结合方法总是包含步骤i)、步骤ii)(步骤iia)或步骤iib)中的一个)，以及任选的步骤iii)。
[0160]
亲核废物溶质是溶解的亲核的物质，其需要被除去。例如，在人类血液中，尿素是一种废物溶质。在用作饮用水的未净化水中，大多数有机亲核试剂是废溶质。亲核废物溶质的实例是氨、尿素、肌酸酐和小分子有机胺、硫醇或醇。化学结合特性使得本发明的pga型吸附剂非常适合于经受生理和/或非生理条件的各种不同应用。在一个实施方案中，本发明的pga型吸附剂可用于从血液、腹膜透析液和/或用于透析和/或过滤血液的溶液如透析液和/或滤液中除去代谢废物如尿素、肌酸酐、尿酸和/或其他类似尿毒症毒素、生物物质、蛋白质物质等。由于其与本文别处所述的相关性，高度优选的亲核废物溶质是尿素和氨。在优选的实施方案中，亲核废物溶质是氨。在其他优选实施方案中，亲核废物溶质是尿素。
[0161]
在步骤i)中，提供包含亲核废物溶质的液体。这可以是待净化的废水，可以是待净化的废溶剂，但也可以是来自受试者的(体)液体，例如血液或腹膜透析液。当步骤i)的液体来自受试者的液体时，其优选是血液或腹膜透析液，最优选是血液，并且优选是先前从受试者获得的液体。
[0162]
在步骤ii)中，存在两个选项。在一个选择中，步骤iia)，液体本身直接与本发明的pga型吸附剂、本发明的组合物、或本发明的膜或药筒接触。步骤iia)非常适合于溶剂的纯化，或者适合于不打算用于消耗或在除去废溶质之后用于医疗目的液体。步骤iib)通过使用透析液体和/或滤液从步骤i)中提供的液体中分离出结合的吸附剂。步骤iib)特别适用于从药物溶液或从获得自受试者的液体如受试者的体液中除去亲核废物溶质。接触优选持续24小时、12小时、6小时、4小时、3小时、2小时、60分钟、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、9、8、7、6、5、4、3、2或1分钟或更短。接触也可以是连续流过吸附剂，在这种情况下，除去的废物溶质的总量更相关。
[0163]
用于步骤iib)的膜优选为半透膜。这些是本领域已知的，并且可以是例如存在于常规(血液)透析装置中的半透膜。也可使用如上所述的本发明的膜。透析液体在本领域中是已知的，并且可以在从超纯水到生理缓冲液内变动。透析液体的非限制性实例是包含已知量的例如na、k、ca、mg、cl、乙酸盐、ho
3-和葡萄糖的介质，例如可从mdn neubrandenburg gmbh(neubrandenburg，德国)或从baxter(deerfield，illinois，usa)或从dirinco b.v.
(oss，荷兰)获得的那些。
[0164]
在任选的步骤iii)中，回收液体。本发明的pga型吸附剂通常是多孔的、大孔的、或在水相介质中可膨胀的，使得液体可以流过它并渗透它。已经与吸附剂接触的液体的回收容易通过过滤、离心或除去含有吸附剂的药筒来实现。液体的回收允许其进一步处理，或其返回到受试者。在该方面的优选实施方案中，液体被回收。
[0165]
优选地，当在步骤iii)中回收液体时，随后分析相关生理参数并在适当时对其进行调整。实例是离子浓度、渗透浓度(osmolality)、ph，特别是na浓度、ca浓度和mg浓度。因此，优选的步骤iii)是回收液体的步骤，之后测定液体ph、液体钠浓度、液体镁浓度和液体钙浓度中的至少一种，并任选地调节至参考值。优选的参考值是液体类型的相应生理值。该调节可以以本领域已知的任何合适的方式进行。优选地，调节在检测到与参考值的偏差时进行。
[0166]
在结合方法的优选实施方案中，至少1.40、1.41、1.42、1.43、1.44、1.45、1.46、1.47、1.48、1.49、1.50、1.51、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.60、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.67、1.68、1.69、1.70、1.71、1.72、1.73、1.74、1.75、1.76、1.77、1.78、1.79、1.80、1.85、1.90、1.95、2.00、2.05、2.10、2.15、2.20、2.25、2.30、2.35、2.40、2.45或2.50mmol亲核废物溶质每克吸附剂被除去；优选至少1.55、1.56、1.57、1.58、1.59、1.60、更优选至少1.60、甚至更优选至少1.80、最优选至少2.10、2.15、2.20、2.25、2.30、2.35、2.40、2.45或2.50mmol的亲核废物溶质每克吸附剂被除去。这种除去优选需要从步骤i)中提供的液体中除去特定亲核废物溶质的初始浓度的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％或更多，更优选除去至少50％或更多。
[0167]
一般定义
[0168]
在本发明及其权利要求中，动词“包含(to comprise)”及其变化形式以其非限制性意义使用，意指包括该词之后的项目，但不排除未具体提及的项目。此外，通过不定冠词“一(a)”或“一个(an)”提及的要素不排除存在多于一个元件的可能性，除非上下文明确要求存在且仅存在一个元件。因此，不定冠词“一”或“一个”通常表示“至少一个”。词语“约(about)”或“大约(approximately)”，当与数值(例如，约10)结合使用时，优选地意指该值可以是该值的多于或少于5％的给定值。
[0169]
本发明提供的分子可以任选地被取代。合适的任选取代基是用卤素取代-h。优选的卤素是f、cl、br和i。其他合适的任选取代是用-nh2、-oh、＝o、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯烃、卤代烯烃、炔烃、卤代炔烃和环烷基取代一个或多个-h。烷基具有通式c
nh2n+1
，并且可以是直链或支链的。未取代的烷基也可以含有环状部分，因此具有伴随的通式c
nh2n-1
。任选地，烷基被一个或多个本发明中进一步规定的取代基取代。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、1-己基、1-十二烷基等。
[0170]
除非另有说明，否则-h可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自由c
1-c
12
烷基、c
2-c
12
烯基、c
2-c
12
炔基、c
3-c
12
环烷基、c
5-c
12
环烯基、c
8-c
12
环炔基、c
1-c
12
烷氧基、c
2-c
12
烯氧基、c
2-c
12
炔氧基、c
3-c
12
环烷氧基、卤素、氨基、氧代和甲硅烷基组成的组中，其中甲硅烷基可由式(r2)3si-表示，其中r2独立地选自由c
1-c
12
烷基、c
2-c
12
烯基、c
2-c
12
炔基、c
3-c
12
环烷基、c
1-c
12
烷氧基、c
2-c
12
烯氧基、c
2-c
12
炔氧基和c
3-c
12
环烷氧基，其中烷基、
烯基、炔基、环烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和环烷氧基中的一个或多个被任选地取代，，烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基被选自由o、n、s组成的组中的杂环原子打断。
[0171]
当本领域技术人员理解结构式或化学名称具有手性中心，但没有指出手性时，对于每个手性中心，单独参考外消旋混合物、纯r对映异构体和纯s对映异构体中的所有三种。当两个部分被说成一起形成键时，这意味着这些部分作为原子不存在，并且通过取代电子键满足化合价的一致性。所有这些在本领域中是已知的。
[0172]
无论何时在本发明的上下文中讨论物质的参数(parameter)，假定除非另有说明，该参数是在生理条件下确定、测量或显示的。生理条件是本领域技术人员已知的，包含水相溶剂体系、大气压、6-8之间的ph值、室温至约37℃(从约20℃至约40℃)的温度和合适浓度的缓冲盐或其他组分。应当理解，电荷通常与平衡有关。所述携带或承担(bear)电荷的部分被发现是比不承担或不携带电荷部分更频繁地处于承担或携带电荷状态下的部分。因此，如本领域技术人员所理解的，在本公开内容中指出的带电荷的原子在特定条件下可以不带电荷，并且中性部分在特定条件下可以带电荷。
[0173]
在本发明的上下文中，待评估的参数的减少或增加是指对应于该参数的值的至少5％的变化至。更优选地，值的降低或增加是指至少10％，甚至更优选至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少70％，至少90％或100％的变化。在后一种情况下，可以是不再存在与参数相关联的可检测值的情况。
[0174]
如本文所述的物质作为药剂的用途也可以解释为所述物质在药剂生产中的用途。类似地，无论物质是用于治疗或作为药剂，其也可以用于制备治疗用药剂。所用产品适用于治疗方法。
[0175]
在本技术中，当使用百分数表示混合物中单体和共聚单体的量时，除非另有说明或从上下文明确清楚，否则是指摩尔百分数。在本技术中，(血液)透析是指血液透析和透析。通常，透析装置可以指如本文所述的任何类型的透析装置。
[0176]
上面已经参考多个示例性实施方式描述了本发明。一些部分或要素的修改和可选实施是可能的，并且包括在如所附权利要求中限定的保护范围内。所有引用的文献和专利文件在此引入作为参考。
附图说明
[0177]
图1-pga/pgah-衍生物与尿素的反应。在pga型吸附剂的情况下，r可以是聚合物主链。
[0178]
图2a-由苯乙烯合成pga型吸附剂。r1＝任选的交联剂，r2＝未改性的苯乙烯，r3＝转化反应的副产物。
[0179]
图2b-由前体单体(vpe)合成pga型吸附剂。r1＝任选的交联剂，r2＝转化反应的任选副产物。
[0180]
图3-使用hbr和dmso氧化ps-ac或pvpe。pga＝苯基乙二醛，pgah＝苯基乙二醛水合物，pgoa＝苯基水合乙醛酸。
[0181]
图4-pvpe珠粒的尿素结合容量(表2条目2)作为pvpe的氧化时间的函数。氧化条件：pvpe(500mg)在dmso(5.0ml)和48％hbr水溶液(48％aqueous hbr)(1.45ml)中的溶液用teflon桨式搅拌器在80℃搅拌4-12小时。每个时间点从悬浮液中移出
±
150mg珠粒并用于
poly(aminostyrene)and ethylene imine.1971)所述的方法。但是，使用shellsoltd和聚(甲基丙烯酸)钠盐溶液代替己烷和聚丙烯酸钠盐。
[0196]
详细的过程如下：在装有teflon桨式搅拌器的玻璃反应器中，通过将nacl(340mg)、聚(甲基丙烯酸)钠盐溶液(8.32g的10％水溶液)和cahpo4(3.06g)加入到水(540ml)中制备水相。将水相在室温下搅拌30分钟，ph为6.9。通过在烧杯中混合苯乙烯(229ml，2.0mol)、shellsoltd(276ml)和甲苯(27ml)制备有机相。然后，将55％工业级二乙烯基苯(dvb)(13ml，50mmol，2.5mol％)和50％过氧化苯甲酰与邻苯二甲酸二环己酯的混合物(6.0g，12.4mmol，0.6mol％)加入到有机相中，搅拌直至引发剂溶解，并在室温(rt)下形成均匀溶液。随后在180rpm的连续机械搅拌下将有机相加入到玻璃反应器中的水相中，由此形成o/w乳液，并通过用氮气吹扫20分钟来除去氧气。然后，在机械搅拌下在油浴中在73℃加热乳液16小时。将所得悬浮液冷却至室温，并倾倒在筛网(截留值200μm，veco b.v.)上，用丙酮和水洗涤。收集白色珠粒，并在真空下在p2o5上干燥，得到216g聚苯乙烯(ps)珠粒。tga分析显示存在～14％挥发物，表明固体材料的产率为～186克(86％)。
[0197]
因此，通过苯乙烯和低含量二乙烯基苯(dvb，2.5％)在具有机械搅拌器的圆柱形反应器中的悬浮共聚合成大孔聚苯乙烯珠粒(ps)。将甲苯和(9:91v/v)的混合物用作非溶剂化成孔剂，并且获得产率为97％的球形珠粒。通过光学显微镜确定的珠粒的平均直径为0.49
±
0.18mm。扫描电子显微镜(sem)分析显示，在孔在珠粒表面上清晰可见。通过氮气物理吸附测定的珠粒的表面积(s
bet
)和孔体积分别为36.3m2/g和0.32ml/g。孔体积对孔直径的绘图显示材料中存在的孔主要在50-100nm的范围内，这证明所获得的珠确实是大孔的。
[0198]
1.5聚苯乙烯的friedel-crafts酰基化反应
[0199]
在装有teflon桨式搅拌器的玻璃反应器中，在机械搅拌下，将ps珠(80.9g，0.77mol芳基，1.0当量)在1,2-二氯乙烷(dce，750ml)中溶胀30分钟。在15分钟内将无水alcl3(156g，1.17mol，1.5当量)分批(3-5g)加入到悬浮液中。在所有alcl3加入后，缓慢加入乙酰氯(66ml，0.94mol，1.2当量)并且悬浮液在油浴中加热至50℃5小时，之后hcl气体的形成(由芳基和乙酰氯的反应引起)停止。将悬浮液冷却至室温，然后过滤悬浮液(截留值200μm)。在0℃冰浴中将残余物悬浮于500ml 6m hcl溶液中并搅拌30分钟以除去铝盐；重复该步骤两次。过滤悬浮液(截留值200μm，veco b.v.)并用丙酮和水洗涤直到滤液的ph＞5，在p2o5上真空干燥残余物，得到乙酰化的聚苯乙烯(ps-ac，71.6g)。
[0200]
1.6乙酰化的聚苯乙烯的卤化和kurnblum氧化
[0201]
在装有teflon桨式搅拌器的玻璃反应器中，在连续搅拌下，将ps-ac珠(60.0g)在dmso(600ml，8.45mol)中溶胀30分钟，之后缓慢加入48％hbr的水溶液(175ml，1.55mol)。用含针的隔膜盖住反应器的一个出口，使生成的me2s逸出(escape)，悬浮液在80℃搅拌8小时，然后过滤反应混合物(截留值200μm，veco b.v.)。残余物用水洗涤至滤液的ph＞5。残余物在p2o5上真空干燥，得到ps-ac-ox(55.2克)。
[0202]
1.7吸附剂颗粒的扫描电子显微镜分析
[0203]
通过扫描电子显微镜(sem，phenome，fei company，荷兰)分析珠粒的形态。使用双面胶带将干燥的珠子转移到12mm直径的铝样品短柱(agar scientific ltd.，英国)上。在分析之前，在真空下使用离子镀膜机将铂镀膜在珠粒上。使用5kv电子束使样品成像。
[0204]
1.8通过光学显微镜测定珠粒的尺寸
[0205]
使用光学显微镜，使用配备有数码相机(nikon ds-2mv相机和nikon ds-u1数字适配器，4
×
放大率)和nis-elements basic research软件包的尺寸校准nikon eclipse te2000-u显微镜，测量珠粒的直径。在干燥状态下拍摄珠粒的图像，并且对于30个任意珠粒，在珠粒的周边上识别3个点以允许通过程序计算圆直径。记录平均直径和标准偏差。
[0206]
1.9不同珠粒的定量
13
c固态nmr分析
[0207]
对于固态
13
c nmr测量，将珠粒压碎并转移到3.2mm转子中用于魔角旋转(mas)固态nmr分析。样品的分析在具有avance-iii控制台的bruker 700mhz大口径磁体上或在bruker400mhz光谱仪上进行。在室温(298k)下，使用10和14khz之间的魔角旋转(mas)频率记录光谱，选择该频率以使信号与旋转边带的重叠最小化。对于
13
c直接激发光谱，施加30
°
脉冲，场强为55khz和80khz spinal64。在获得期间应用1h去耦。每个样品的
13
c t1弛豫时间使用反向恢复来测定，并且用于建立设置为2*t1的不同样品的重复时间。除了显示非常短的1s的弛豫时间的pvpe-ox-(4)样品之外，对于其它样品，t1在40-80s之间变化，使用200hz谱线增宽处理nmr光谱，并用bruker topspin3.5分析。
[0208]
1.10使用氮气物理吸附测定珠子的表面积
[0209]
在-196℃下使用micromeritics tristar 3000和tristar ii plus仪器测量n2物理吸附等温线是。在分析之前，将样品在真空下于室温干燥16小时。使用brunauer-emmett-teller(bet)方法测定珠粒的表面积，并且总孔体积由在p/p0＝0.995时吸附的n2的量推导。使用barrett-joyner-halenda(bjh)分析，利用harkins-jura厚度曲线测定样品的孔径/体积分布。由于多孔聚合物珠粒的收缩和孔隙随着压力增加而塌陷，以及随后的膨胀和随着压力降低，死体积的校正是不正确的，因为默认地，其假定样品的固体部分的体积不随压力而改变。由于死体积在p/p0≈0被测定并在测量期间被假定为常数，因此默认的死体积校正的等温线随压力增加而轻微下降，这在物理上是无意义的。对于具有低表面积(＜5m2/g)和测量管中的高材料体积分数的材料，例如对于pvpe-ox，相对偏差最大。通过线性膨胀函数(v
adjusted
＝a
·
(p/p0)+v
original
)(其中a表示相对于在p/p0≈0处材料的体积的膨胀因子)对这些等温线进行这种变形(即死体积随压力的变化)的校正，直到对于所有压力实现d v/d(p/p0)＞0，。a值在1.2和7.2之间，表明这些材料的显著变形。pvpe-ox珠粒的s
bet
表面积通过等温线计算，该等温线对这些体积变化对照压力函数进行了校正。
[0210]
1.11尿素结合的测定
[0211]
用在eppendorf管中的pbs中的尿素溶液(1.5ml，30mm)分散吸附剂珠粒(15mg)。将样品置于旋转装置上的37℃烘箱中。在1、2、4、8、16和24小时后，每个时间点取两个eppendorf管，让珠子沉降并除去上清液。为了测定最大结合容量，将吸附剂珠粒(每小瓶50mg)与两个玻璃小瓶中的pbs中的尿素溶液(5ml，30或50mm)在70℃下温育24小时，之后使珠沉降，并使用产生与尿素浓度成比例的比色(570nm)产物的偶联酶反应，用au 5800常规化学分析仪(beckman coulter，brea，ca)测定上清液中的尿素浓度。
[0212]
1.12单体和珠粒的热分析
[0213]
温度记录分析(tga)如下进行。在铂盘中，以10℃/分钟的速率加热珠粒。在ta instruments tga q50上测定在斜坡加热期间的重量损失(和由此的分解温度)。不同样品的差示扫描量热法(dsc)分析如下进行。在敞开的铝盘中，以10℃/分钟的速率将单体或珠
粒从-50℃加热至250℃，并监测热流。接着，将样品从250骤冷至-50℃，随后以10℃/分钟的速率再次加热至250℃。tg或熔点用ta instruments discovery dsc测定。对于珠粒，在第一次试验蒸发的残余溶剂和因此第二次试验的结果被报告。对于单体(vpe)第一次试验的事件被报告。
[0214]
实施例2-单体的提供
[0215]
2.1通式(i)的单体的设计
[0216]
首先，我们研究了是否可以通过合适的取代基提高苯基乙二醛水合物(pgah)基的吸附剂的反应性。尿素与对-甲基-pgah(1b)(具有供电子基团(edg)的pgah-衍生物)和与对-硝基-pgah(1c)(具有吸电子基团(ewg)的pgah-衍生物)的反应动力学被分析并和未取代的pgah(1a)与尿素的动力学比较。没有研究间位上的取代基，因为对于取代基对茚三酮类似物与尿素的反应的影响来说，edg的位置被发现对茚三酮衍生物与尿素的总反应性具有边际效应(jong，j.a.w.等人，chemistryselect 2018，3(4)，1224-1229)。
[0217]
使用过量(50当量)的尿素来限制1:2尿素-pga加合物的形成。因为尿素浓度比pgah浓度高得多，其浓度几乎保持恒定，并且因此拟一级条件有效，使得反应速率(-d[pgah]/dt)仅取决于pgah浓度。通过使用uv光谱及时测定1a-c的浓度来分析pgah(及其衍生物)与尿素的反应的拟一级动力学。由于1b和1c在只有pbs中的溶解度非常低，因此用于该反应的溶剂是1:1(v/v)pbs/dmso混合物。拟一级速率常数(k
pfo
)对应于pgah-(衍生物)浓度除以log(e)对时间的对数图中的负斜率，并记录于表1中。由此可知优选不含no2取代基的pga类似物。
[0218]
表1-pga型分子与尿素的反应速率
[0219]
入口取代基k
pfo
(min-1
)1ah0.085
±
0.0031bp-me0.061
±
0.0051cp-no20.006
±
0.002
[0220]
2.2提供通式(i)的单体的一般方法
[0221]
当可以获得时，单体可以从商业供应商处购买，或者可以通过化学合成制备。为此，酰化反应是合适的，从苯乙烯或异丙烯基苯或其它通常可商购获得的衍生物开始。乙炔苯是另一种合适的起始材料，在酰化后通过部分氢化三键可以从其获得乙烯基类似物。
[0222]
去h2填充的气球，并将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物再溶解于ch2cl2中，并通过hyflo过滤纯化。在减压下浓缩滤液，得到99％产率的为黄色液体的粗vpe(10.1g，69.0mmol)。熔点29℃，熔融焓90.6j/g。1h-nmr(cdcl3，600mhz)δ7.92(d，j＝8.3hz，2h)，7.48(d，j＝8.2hz，2h)，6.75(dd，j＝17.6hz，10.9hz，1h)，5.87(d，j＝17.6hz，1h)，5.39(d，j＝10.9hz，1h)，2.59(s，3h)。
[0223]
2.4 2-溴-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮的合成
[0224][0225]
2.5 2,2-二羟基-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮的合成
[0226]
1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮。
[0227][0228]
实施例3-聚合
[0229]
聚合的一般方法
[0230]
通式(i)的单体的聚合可以使用任何已知的聚合方法进行，例如离子聚合(阴离子、阳离子)、游离自由基聚合或受控自由基聚合(raft、atrp)。可以使用任何足够惰性的溶解溶剂。悬浮聚合是一种有效的方法，因为它可以产生颗粒状材料。当需要交联的吸附剂时，至多10％的交联剂可以在聚合之前被加至单体混合物中，例如二乙烯基苯或丁二烯。技术人员可以选择合适的交联剂，其通常具有多于一个可聚合部分。使用约0.5％至约4％的交联剂可得到良好的结果。当需要更亲水的吸附剂时，亲水性共聚单体可以在聚合之前被加至单体混合物中，例如乙烯基苯磺酸或丙烯酸。本领域技术人员可以选择合适的亲水性共聚单体，其通常具有单一的可聚合部分并且其还包含极性很强的基团例如羧酸或磺酸。因为吸附剂的多分散性不是很重要，所以使聚合反应进行到完成是有效的，例如通过使其反应过夜。这实现了高的单体经济性并降低了对反应监测的需要。纯化可以通过在任何溶剂中沉淀来进行，其中未反应的物质将溶解在所述溶剂中，例如甲醇。或者，聚合混合物可以作为粗混合物用于转化。
[0231]
3.1一般的溶液聚合方法
[0232]
将单体(0.5mmol)溶于etoh(2-10ml)中，加入二乙烯基苯(1-4当量)和aibn(1-3mol％)。密封烧瓶并使氮气通过在溶液中鼓泡20分钟。将溶液加热到60
°
℃24小时。将混合物冷却至室温，离心并除去上清液。将所得吸附剂洗涤并用etoh离心3次，最后一次用水洗涤。离心后，将聚合物在p2o5上真空干燥过夜。
[0233]
3.2一般的悬浮聚合方法
[0234]
在带有机械搅拌器的玻璃反应器中，将nacl(10.5mg)、聚丙烯酸钠盐(468mg的10w％凝胶水溶液)和ca3(po4)2(86mg)加入到水(15ml)中，并搅拌30分钟。将单体(15mmol)、
成孔剂(2-3ml的非水混溶性液体)、80％二乙烯基苯(1-6mol％)和50％过氧化苯甲酰与邻苯二甲酸二环己酯(1mol％)的混和物分别混合，并在引发剂溶解后，加入到水相中。用机械搅拌器搅拌混合物，直到获得乳液。在玻璃反应器中用氮气置换空气。将混合物在73℃搅拌16小时，之后将悬浮液在200μm过滤器上过滤。将残余物中得到的粉末或珠粒用丙酮和水洗涤，并在真空下在p2o5上干燥。
[0235]
3.3聚[(对-乙烯基苯基)乙烯酮])-共-(二乙烯基苯)]的制备
[0236]
使用与制备聚苯乙烯珠粒相同的程序，但进行一些小的修改。简言之，通过将nacl(11mg)、聚甲基丙烯酸钠盐溶液(452mg的10％凝胶水溶液)和cahpo4(84mg)加入到水(15ml)中制备水相。有机相由vpe(2.1g，14.4mmol，2ml)、成孔剂(2.9ml，组分见表2)、80％工业级dvb(3-6mol％)和50％苯甲酰过氧化物与邻苯二甲酸二环己酯的混合物(174mg，0.36mmol，2.5mol％)组成。在混合和聚合(按照与“苯乙烯的悬浮聚合”相同的步骤)后，将所得悬浮液冷却至rt并倾倒在过滤器(截留值200μm，veco b.v.)上。残余物用丙酮和水洗涤，最后在真空p2o5上干燥，得到pvpe(1.1-1.9g，产率52-90％)。
[0237]
表2-所制备的不同的p(vpe)聚合物
[0238][0239]a获得了聚集的颗粒。
b pvpe氧化后的表面积。
[0240]
实施例4-聚合单体的转化
[0241]
通式(i)单体转化的一般方法
[0242]
表3显示了通式(i)的不同单体的合适的转化方法。纯化可以通过在任何溶剂中沉淀来进行，其中未反应的物质将溶解在所述溶剂中，例如甲醇。
[0243]
表3-用于通式(i)的不同单体的合适的转化方法
[0244][0245]
*
q、x、h1和h2的定义如说明书中所述
[0246]
4.1基于聚-vp e的pga型吸附剂的制备
[0247]
将实施例3.3中得到的不同混合物转化为pga型吸附剂。在转化前为vpe型材料，使用pvpe的卤化和kurnblum氧化进行转化。采用与乙酰化的聚苯乙烯珠粒的卤化和kurnblum氧化相同的程序(参见实施例1.6)12小时，缩小到每批600mg pvpe。洗涤后，得到606mg黄色珠粒(pvpe-ox)。
[0248]
pvpe珠粒中的乙酰基芳基因此在一锅法中被卤化并随后通过kornblum氧化转化成pgah-基团。为了确定这些氧化条件获得最高pga/pgah-密度的最佳反应时间，在不同的时间点从反应混合物中取出珠子，并测定它们的尿素结合容量(参见实施例4)。珠粒的尿素结合容量在最初8小时内随氧化时间而增加到超过2mmol/g，这证明乙酰基成功氧化成pgah/pga。为了比较，乙酰化的ps-珠粒的氧化(不使用前体单体)不能实现这种结合容量(参见实施例4)。
[0249]
反应时间越长，结合能力降低。氧化8小时后获得的吸附剂的ir分析(图5)显示在1675cm-1
处有单个羰基峰，在1740cm-1
处有小肩峰，而氧化48小时后获得的吸附剂显示在1675cm-1
和1740cm-1
处有两个羰基峰。这可能是由于过氧化(参见图3)。8h样品中1740cm-1
处的肩峰表明，在最初8小时内已经发生pga/pgah过度氧化成pgoa，但其比乙酰基氧化成pga/pgah基团慢。为了避免这种过氧化，需要减少hbr的存在或减少反应时间。对于氧化，反应时间优选至多32小时，更优选至多24小时，甚至更优选至多16小时，最优选至多约8小时。
[0250]
4.2基于聚(vpe-br)的pga型吸附剂的制备
[0251]
基本上，这种材料可以作为聚-vpe处理而不需要卤化。将通过上述一般悬浮聚合
法获得的聚合树脂(500mg)在dmso中溶胀，并用机械搅拌器搅拌。三甲胺在dmso氧化中用作碱，其在悬浮液加热至80℃8小时后发生。如实施例1.6所述进行洗涤，然后得到pga型吸附剂。
[0252]
4.3基于聚(受保护的pga)的pga型吸附剂的制备
[0253]
基本上，这种材料是聚合的(4-乙烯基苯基)(2-二氧戊环基)甲酮(参见实施例2.7)，是受保护的pga型吸附剂，即其中乙二醛(glyoxal)部分是缩醛保护的pga型吸附剂。将树脂在thf中溶胀，之后加入催化乙酸和5vol.％水以使乙二醛部分去保护。将溶剂过滤两次，之后加入新批次的thf、水和乙酸。然后，用水洗涤吸附剂两次，并如实施例1.6所述进行干燥，得到pga型溶剂。
[0254]
实施例5-吸附剂的分析
[0255]
测定尿素结合容量的一般方法
[0256]
在1.5ml微量离心管(eppendorf，每个时间点单独管)中将吸附剂(10mg或15mg)悬浮在富含尿素的pbs(30mm、1ml或1.5ml)中，并在37℃下放置设定量的时间。将吸附剂在管中离心(在常规台式离心机中12.000rpm，5分钟)，并使用可商购的脲酶测定法(urea ct
*
fs
**
比色试验，购自diasystestic systems gmbh，holzheim，德国)测定上清液中的尿素浓度。简言之，该试验通过得到浓度与尿素浓度成比例的比色(570nm)产物的偶联酶反应测定尿素浓度。为了测定最大尿素结合容量，将样品在70℃放置24小时，并测定上清液中的尿素浓度。
[0257]
在另一种方法中，在1.5ml eppendorf中将吸附剂(15mg)悬浮在pbs中的尿素溶液(1.5ml，30mm或50mm)中，置于70℃的旋转烘箱中。24小时后使样品冷却至室温，通过标准脲酶试验测定上清液中的尿素浓度(将70℃下保持24小时的尿素原液用作阴性对照)。基于吸附剂上清液和对照溶液的尿素浓度的差异计算吸附剂的尿素结合容量。
[0258]
5.1源自苯乙烯的珠粒的分析
[0259]
通过定量
13
c-固态nmr分析ps基吸附剂以定量ps-ac-ox中pgah基团的量。在ps-ac的
13
c-nmr光谱中检测到的乙酰基的ch3峰已经消失，表明所有的乙酰基都已经转化。水合物碳峰(hydrate carbon peak)(80-100ppm)下面积与芳族峰(110-160ppm)下面积和脂族峰(10-50ppm)下面积的比较表明～40％的芳基(因此～67％的乙酰基)已经转化成pgah基团。此外，检测到165ppm附近的小峰，其归于pgoa的羧酸羰基峰。
[0260]
将ps-ac珠子以60克规模氧化8小时，并通过sem、光学显微镜和氮气物理吸附表征所得珠子(ps-ac-ox)。ps-ac-ox显示与ps和ps-ac相似的尺寸(0.54
±
0.11mm)、表面积(37.0m2/g)和孔体积和孔径/体积分布。这证实了氧化反应既不影响大孔率也不使珠降解，可能是因为反应温度(80℃)低于ps-ac和ps-ac-ox珠粒的玻璃转化温度(tg)(干燥珠粒的tg分别为184℃和＞230℃)。根据
13
c-nmr的吸附剂的pgah含量与小规模制备的吸附剂相似。ps-ac-ox的尿素结合容量为1.4mmol/g。表4显示了这些吸附剂的性质。
[0261]
表4-参考材料的性能
[0262]
ac-ox@尿素和pvpe-ox-(4)@尿素的ir光谱更类似于分离的2:1加成产物3'a的ir光谱。3'a中的一些通过羰基伸缩振动产生的在1650-1800cm-1
区域的峰也存在于ps-ac-ox@尿素和pvpe-ox-(4)@尿素的光谱中。因此可以得出结论，至少在一定程度上在吸附剂珠粒中发生1:1pgah：尿素加合物与第二pga基团的反应，这解释了吸附剂的尿素结合容量(～2.0mmol/g)与基于实际pgah含量的理论容量(2.8mmol/g)之间的差异。
[0269]
两种不同类型的pga型吸附剂的尿素结合动力学通过将它们在37℃、磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的30mm尿素溶液(典型的透析液再生条件)中温育来研究。通过测量不同时间点溶液中的尿素浓度来确定尿素结合(fig 6a)。ps-ac-ox吸附剂在24小时后仅表现出0.5-0.6mmol/g的结合。吸附剂pvpe-ox-(4)在8小时内已经结合了0.5-0.6mmol/g，24小时后增加到0.8-0.9mmol/g，达到其最大结合容量的约50％。图6b显示了两种材料在24小时后都达到了最大结合容量的～45％。
[0270]
5.4各种吸附剂的最大结合能力
[0271]
测定ps基或前体基的不同吸附剂的最大尿素结合容量。表5显示了吸附剂珠粒在静态条件下在70℃下在pbs中的尿素溶液(10mg/ml)中24小时的尿素结合容量。
[0272]
表5-各种pga型吸附剂的尿素结合
[0273][0274]
5.5结论
[0275]
通过使用悬浮聚合由前体单体成功地制备了含苯基乙二醛水合物(pgah)基团的pga型吸附剂珠粒，将前体单体转化成pga(这里为氧化)。vpe路线优于使用苯乙烯的已知路线，并且还省去一个聚合后改性步骤，重要的是得到具有更高pgah含量(～50％，相对于ps基吸附剂的～40％)和伴随更高结合容量(超过1.8mmol/g，相对于ps基吸附剂的1.4mmol/g)的吸附剂。
[0276]
在基于vpe的吸附剂中的pgah基团的可接近性不取决于材料的表面积，可能是因为珠粒膨胀到较小的程度。从模拟透析液中尿素吸附的动力学表明，在37℃8小时后达到了～30％的结合容量。研发的最佳吸附剂(pvpe-ox-(4))在8小时内结合～0.5-0.6mmol/g，这表明需要～700g这种pgah-型吸附剂以在8小时的透析期期间除去晚期肾病患者的400mmol的每日尿素产生。
[0277]
参考文献
[0278]
ashraf s.m.“a laboratory manual of polymers”i.k.international pvt ltd,8dec.2008；becker and russell,j.org.chem.,1963doi:10.1021/jo01042a502；evenepoel p,bammens b,verbeke k,vanrenterghem y.kidney int 2006；70:794-9；de fijter cw,oe pl,nauta jj,et al.adv perit dial 1991；7:186-9；gardner et al.,
appl biochem biotechnol.1984；10:27-40；gotch fa.kinetic modeling of continuous flow peritoneal dialysis.semin dial 2001；14:378-83；katritzky et al.,chem.rev.(2004)doi:10.1021/cr020750m；perl j,wald r,bargman jm,et al.clin j am soc nephrol 2012；7:1145-54；piraino b,sheth h.blood purif 2010；29:145-9；marminon et al.,(2015,doi:10.1016/j.tetlet.2015.02.086；“metal-catalyzed cross-coupling reactions”2
nd ed.(2008)doi:10.1002/9783527619535；nesrallah ge et al.,j am soc nephrol 2012；23:696-705；susantitaphong p et al.,am j kidney dis 2012；59:689-99；ting go,kjellstrand c,freitas t,carrie bj,zarghamee s.am j kidney dis 2003；42:1020-35；ep121275a1/us4897200a/de2305186a1/us3933753a/wo2004078797a1/us4178241a/wo2017116515a1/wo2011102807a1/wo2019110557/wo2016126596
技术特征：1.生产苯基乙二醛(pga)型吸附剂的方法，包含以下步骤：i)提供通式(i)的单体：其中：q是h或-ch3；h1、h2和h3各自独立地选自h、卤素、-oh、-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或h1和h2一起形成＝o；或h1和h2一起形成-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立地为o、s、nh或n(c
1-4
烃)；且x为o、s或nh；ii)聚合所提供的单体以获得聚合物；和iii)将不是pga型单体的通式(i)的聚合单体转化成pga型单体。2.根据权利要求1的方法，其中通式(i)的单体包含选自以下的单体：1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮，1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮，1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮，1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮，2-溴-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮，2-溴-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮，2-溴-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮，2-溴-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮，2-氯-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮，2-氯-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮，2-氯-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮，2-氯-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮，1-(4-乙烯基苯基)乙-1,2-二酮，1-(3-乙烯基苯基)乙-1，2-二酮，1-(4-异丙烯基苯基)乙-1,2-二酮，1-(3-异丙烯基苯基)乙-1,2-二酮，2,2-二羟基-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮、2,2-二羟基-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、2,2-二羟基-1-(4-异丙烯基苯基)乙-1-酮和2,2-二羟基-1-(3-异丙烯基苯基)乙-1-酮，优选其中通式(i)的单体至少包含1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮、1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮、2-溴-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮或2-溴-1-(3-乙烯基苯基)乙-1-酮，更优选其中通式(i)的单体至少包含1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮或2-溴-1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮，最优选单体是1-(4-乙烯基苯基)乙-1-酮。3.根据权利要求1的方法，其中所述单体具有通式(ii-p)：h1、h2和h3各自独立地选自h、卤素、-oh、-o(c
1-6
烃)、-s(c
1-6
烃)、-nh(c
1-6
烃)或-n(c
1-6
烃)2；或h1和h2一起形成＝o；或h1和h2一起形成-o
1-(c
1-4
烃)-o
2-，其中o1和o2独立地为o、s、nh或n(c
1-4
烃)。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中共聚单体与通式(i)的单体一起提供，其中共聚单体优选选自由苯乙烯、异丙烯基苯、二乙烯基苯、乙烯基苯磺酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、2-甲基丙-2-烯酸2-羟乙酯(hema)、2-甲基丙-2-稀酸2-羟丙酯、丙-2-稀酸2-羟乙酯、丙-2-稀酸2-羟丙酯、n-(2-羟乙基)甲基丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(hpma)、n-(2-羟乙基)丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)丙烯酰胺、远螯n,n'-亚烷基双丙烯酰胺如n,n'-亚甲基双丙烯酰胺(nmaa)、n-异丙基丙烯酰胺(nipam)、二乙烯基砜、丁二烯、丙烯腈、甲基丙烯腈、乙烯基磺酰胺、n-烷基乙烯基磺酰胺如n-甲基乙烯基磺酰胺、和n,n-二烷基乙烯基磺酰胺如n，n-二甲基乙烯基磺酰胺组成的组中。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述聚合物在聚合之后或在聚合期间交联。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤iii)中的转化包含：a)任选的卤化，优选使用氢卤酸；以及b)氧化，优选使用二甲亚砜(dmso)。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在步骤iii)中，超过30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的通式(i)的单体被转化为pga型单体。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中：q是h；和/或h1和h2各自独立地选自各自独立地选自h、卤素、-oh和-o(c
1-4
烃)；或一起形成＝o；优选地h1和h2都是h，或者都是-oh，或者一起形成＝o；和/或h3是h；和/或x是o。9.pga型吸附剂，其可通过根据权利要求1-8中任一项所述的方法获得，其中所述吸附剂具有大于1.60mmol尿素每克吸附剂的尿素结合容量。10.根据权利要求9所述的pga型吸附剂，其中至少30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或100％的聚合单体是pga型单体。11.包含如权利要求9或10中所定义的pga型吸附剂和药学上可接受的赋形剂的组合物。12.根据权利要求9或10所述的pga型吸附剂，或根据权利要求11所述的组合物，用作药剂，优选用于治疗与尿素累积相关的疾病或病症。13.用于从液体中除去亲核废物溶质的方法，包含以下步骤：i)提供包含亲核废物溶质的液体，和iia)使所述液体与权利要求9或10中定义的pga型吸附剂接触，或与权利要求11中定义的组合物接触，或可选地iib)使所述液体与透析液体通过接触，其中透析液体与权利要求9或10中定义的pga型吸附剂接触，或与权利要求11中定义的组合物接触，和iii)任选地，回收所述液体。14.用于透析装置中的药筒，其包含如权利要求9或10中所定义的pga型吸附剂，或包含如权利要求11中所定义的组合物。
15.透析装置，其包含如权利要求9或10中所定义的pga型吸附剂、如权利要求11中所定义的组合物或如权利要求14中所定义的药筒。
技术总结本发明涉及一种制备包含苯基乙二醛衍生物的大分子组合物的方法。本发明还涉及大分子组合物本身，以及使用大分子组合物的方法。大分子组合物可用于与小分子进行后续反应，例如从溶液中除去这些小分子。从溶液中除去这些小分子。
技术研发人员：R
受保护的技术使用者：乌特勒支大学 UMC乌特勒支控股有限公司
技术研发日：2020.11.20
技术公布日：2022/11/1
