1.本公开大体上涉及含有一种或多种芳族氨基酸的组合物并且还涉及制备和使用此类组合物的方法。该组合物还可包含维生素b6，其量能够有效增加功能性维生素b6，其被定义为羟基犬尿氨酸(hk)/黄尿酸(xa)(由维生素b6催化的犬尿氨酸氨基转移酶的底物：产物对)的比率。
背景技术：2.肌肉减少症或骨骼肌组织随着年龄的增长而衰退，是老年人功能衰退和丧失独立性的最重要原因之一。肌肉减少症已被定义为与年龄相关的、非自愿的骨骼肌质量和力量损失。早在生命的第4个十年开始，证据表明骨骼肌质量和骨骼肌力量以线性方式下降，到生命的第8个十年，质量损失高达50％。鉴于肌肉质量占体重的约40％，该重要的代谢活跃组织的病理变化可能对老年人产生深远的影响。肌肉减少症对老年人的影响通常很严重，因为与肌肉减少症相关联的力量和功能下降又可导致许多不良健康后果，包括功能丧失、残疾、虚弱和可能丧失自主能力。肌肉减少症还与急性和慢性疾病状态、增加的胰岛素抵抗、疲劳、跌倒和死亡率相关联。在慢性疾病状态中，肌肉减少症与风湿病相关联，尤其是女性的类风湿性关节炎(ra)，以及许多其它疾病。
3.肌肉减少症是多因子综合征，其与病理生理变化相关联，诸如神经肌肉转变受损、兴奋/收缩耦联改变、与干细胞衰竭联结的再生能力受损、肌纤维中线粒体和能量代谢的缺陷，以及具有脂肪和纤维化的骨骼肌大理石纹。因此，此综合征的病因学较为复杂并且人们对其了解不多，但低体力活动、同化激素(例如雄激素和igf-1)的激素下降以及营养不良和/或营养缺乏起到重要作用。
4.随着年龄的增长，骨骼肌的生理和形态变化的特征在于骨骼肌纤维的大小和数量总体下降，主要是2型或快缩肌纤维，以及纤维和脂肪组织明显浸润到骨骼肌中。
5.尽管与衰老相关的生物学变化显然会导致肌肉减少症，但越来越清楚的是，其它因素(诸如因受伤或疾病导致的不活动、肥胖和脂肪浸润到骨骼肌中)也会导致肌肉质量下降和瘦体重加速损失。
6.减少体力活动被认为会增加肌肉减少症的可能性，并且因此增加锻炼将有利于抵御这种病症。实际上，抗阻运动与骨骼肌中蛋白质合成的增加相关联。然而，作为治疗的锻炼通常会因患者遵从性差而受到影响。
7.目前没有已批准用于治疗肌肉减少症的药物制剂。在此背景下，已经研究了许多生长激素，但是这些生长激素几乎没有效果。此外，合成代谢类固醇可以增加肌肉质量和强度，但有许多副作用，例如增加前列腺癌的风险。
8.本发明人发现，对于预防和/或治疗有需要的个体的骨骼肌质量、瘦肌肉质量、骨骼肌力量和/或骨骼肌功能的损失(例如，治疗老年人的肌肉减少症)的解决方案的需求不断增加；并且对于改善有需要的个体的骨骼肌质量、骨骼瘦肌肉质量、骨骼肌力量和/或骨
骼肌功能的需求不断增加。
技术实现要素：9.如本文稍后公开的实验实施例中所述，本发明人惊奇地发现肌肉损失和/或肌肉功能损失与特定营养素(尤其是一些氨基酸和维生素b6)的低浓度密切相关联，并且提出包含氨基酸组合(特别是按其特定浓度和/或特定比例)的组合物可用于改善有需要的个体的骨骼肌质量、骨骼瘦肌肉质量、骨骼肌力量和/或骨骼肌功能。本发明人还惊奇地发现，该组合物在预防和/或治疗因各种原因(诸如衰老、肥胖和由于受伤或疾病导致的不活动)引起的骨骼肌质量、骨骼瘦肌肉质量、骨骼肌力量和/或骨骼肌功能的损失(例如治疗老年人的肌肉减少症)方面是有利的。此外，本发明人惊奇地发现，不同氨基酸和功能性维生素b6的低浓度与肌肉质量和/或功能的损失之间存在统计学上显著的协同关联，因此提出这些营养素对有需要的个体的骨骼肌质量、骨骼瘦肌肉质量、骨骼肌握力和/或骨骼肌功能的损失和/或改善它们的预防和/或治疗作用，诸如，治疗老年人的肌肉减少症。
10.如本文稍后公开的实验实施例中所述，维生素b6和一种或多种氨基酸(例如，一种或多种芳族氨基酸，诸如色氨酸(trp)、酪氨酸(tyr)、苯丙氨酸(phe)和/或组氨酸(his))的组合(特别是按其特定浓度和/或特定比率)出乎意料地显示出不同氨基酸和维生素b6的低浓度与肌肉质量和/或功能的损失之间的统计学上显著的协同关联，因此提出这些营养素对预防和/或治疗有需要的个体的骨骼肌质量、骨骼瘦肌肉质量、骨骼肌力量和/或骨骼肌功能的损失和/或改善它们的作用，尤其是治疗老年人的肌肉减少症。
11.在本公开的一个方面，组合物包含一种或多种氨基酸，优选一种或多种芳族氨基酸，并且优选对于本文所公开的至少一种生理益处具有治疗效果的一种或多种氨基酸的总量。在一个实施方案中，该组合物还包含维生素b6，其量能够有效增加功能性维生素b6，其被定义为羟基犬尿氨酸(hk)/黄尿酸(xa)(由维生素b6催化的犬尿氨酸氨基转移酶的底物：产物对)的比率。该组合物可包含维生素b6，其量为1.0mg-12.0mg/300kcal能量和/或日剂量为1.0mg-25.0mg维生素b6/天。在一个实施方案中，该组合物包含一种或多种芳族氨基酸，其日剂量为0.5g-20.0g一种或多种芳族氨基酸/天。
12.在本公开的另一方面，组合物包含维生素b6和一种或多种芳族氨基酸的组合，优选地该组合的量对于本文所公开的至少一种生理益处具有治疗效果。优选地，所提供的维生素b6的量能够有效增加功能性维生素b6(其被定义为羟基犬尿氨酸(hk)/黄尿酸(xa)(由维生素b6催化的犬尿氨酸氨基转移酶的底物：产物对)的比率)。在一个实施方案中，一种或多种芳族氨基酸选自由以下组成的组：trp、phe、tyr、his。在一个实施方案中，该组合物还包含eaa、和/或bcaa中的至少一者，例如，赖氨酸(lys)、蛋氨酸(met)、亮氨酸(leu)、缬氨酸(val)、苏氨酸(thr)、必需氨基酸(eaa)组合和支链氨基酸(bcaa)组合。
13.在一个实施方案中，该组合物包含维生素b6，其量为1.0mg-12.0mg维生素b6/300kcal能量和/或日剂量为1.0mg-25.0mg维生素b6/天。该组合物可包含一种或多种氨基酸，其总日剂量为0.5g-20.0g一种或多种芳族氨基酸/天。
14.在一个实施方案中，该组合物包含维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)和多种芳族氨基酸的组合，优选地该组合的量对于本文所公开的至少一种生理益处具有治疗效果。多种芳族氨基酸可包含至少trp、tyr、phe和his。该组合物可包含多种芳族氨基酸
在该组合物中的总日剂量，该总日剂量可为0.5g-20.0g多种芳族氨基酸/天，优选为3.0g-20.0g/天。在一个实施方案中，该组合物包含选自由以下组成的组的至少一种制剂：(i)维生素b6和trp，(ii)维生素b6和tyr，(iii)维生素b6和phe，(iv)维生素b6和thre，(v)维生素b6和met，(vi)维生素b6和lys，以及(vii)维生素b6和多种必需氨基酸(eaa)，其中提供的维生素b6的量能够有效增加功能性维生素b6。
15.在一个实施方案中，该组合物呈固体粉末、粉末棒、胶囊或溶液的形式。该组合物可以是食品补充剂、医疗食品、营养组合物，例如口服营养组合物。
16.在本公开的另一方面，提供了制备组合物的方法。该方法可包括将维生素b6和一种或多种氨基酸进行组合，并且优选地所得组合的量对于本文所公开的至少一种生理益处具有治疗效果。
17.在本公开的另一方面，营养补充剂包含治疗有效量的本文所公开的任何组合物。在一个实施方案中，营养补充剂是口服营养补充剂(ons)。营养补充剂可呈固体粉末、粉末棒、胶囊或溶液的形式。在一个实施方案中，营养补充剂在该补充剂中包含维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)，其量为1.0mg-6.0mg维生素b6/300kcal能量和/或日剂量为1.0mg-25mg维生素b6，该营养补充剂可包含一种或多种氨基酸，其总日剂量为0.5g-20.0g一种或多种芳族氨基酸/天。
18.在本公开的另一方面，食物产品包含本文所公开的任何组合物。在一个实施方案中，该食物产品是特殊医疗用途食物(fsmp)。该食物产品可在该食物产品中包含维生素b6，其量能够有效增加功能性维生素b6，优选地其量为1.0mg-6.0mg维生素b6/300kcal能量和/或日剂量为1.0mg-25mg维生素b6。在一个实施方案中，该食物产品包含该食物产品中的一种或多种氨基酸，其总日剂量为0.5g-20.0g一种或多种芳族氨基酸/天。
19.在一个实施方案中，该食物产品还包含一种或多种附加成分，例如脂质、蛋白质、碳水化合物、维生素、矿物或它们的任何组合。
20.在本公开的另一方面，套盒包含治疗有效量的本文所公开的任何组合物。在一个实施方案中，该套盒被配置用于组合物的口服施用。例如，套盒可包含至少两个胶囊，其中第一胶囊包含维生素b6(优选为功能性维生素b6)，并且第二胶囊包含一种或多种氨基酸。在一个实施方案中，套盒在第一胶囊中包含维生素b6，其量为1.0mg-6.0mg维生素b6/300kcal能量和/或日剂量为1.0mg-25mg维生素b6。在一个实施方案中，套盒在第二胶囊中包含一种或多种氨基酸，其总日剂量为0.5g-20.0g一种或多种芳族氨基酸/天。
21.在本公开的另一方面，提供了一种预防和/或治疗骨骼肌质量、骨骼瘦肌肉质量、骨骼肌握力和/或骨骼肌功能的损失和/或改善它们的方法。该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)和一种或多种氨基酸的组合。在一个实施方案中，施用是口服施用。在另一个实施方案中，施用是静脉内施用。
22.本发明还涉及一种用于治疗或预防肌肉减少症和/或恢复和/或纠正受治疗者营养缺乏的方法。在一个实施方案中，个体被鉴定为患有肌肉减少症或存在出现肌肉减少症的增大风险。
23.在一个实施方案中，个体是人类个体。
24.在一个实施方案中，人类个体是中老年人。在一个实施方案中，人类个体是老年人。
25.在一个实施方案中，个体是伴侣动物，优选狗。
附图说明
26.图1示出了在平均年龄下通过d3肌酸稀释法测量的肌肉质量与血清中针对不同水平的血清功能性维生素b6(其被定义为羟基犬尿氨酸(hk)/黄尿酸(xa)的比率)的芳族氨基酸(aaa)浓度总和之间的关联的部分效果图。功能性维生素b6和aaa之间的相互作用项是显著的，并且实际上，在本文所公开的实施例1中，随着功能性维生素b6水平的增加，代表肌肉质量和aaa浓度在恒定年龄下的关联的线具有增加的斜率。
27.图2示出了在平均年龄下通过d3肌酸稀释法测量的肌肉质量与针对不同水平的血清功能性维生素b6(hk/xa)的血清色氨酸浓度之间的关联的部分效果图。功能性维生素b6和色氨酸(trp)之间的相互作用项是显著的，并且实际上，在本文所公开的实施例1中，随着功能性维生素b6水平的增加，代表肌肉质量和色氨酸浓度在恒定年龄下的关联的线具有增加的斜率。
28.图3示出了在平均年龄下通过d3肌酸稀释法测量的肌肉质量与针对不同水平的血清功能性维生素b6(hk/xa)的血清异亮氨酸浓度之间的关联的部分效果图。功能性维生素b6和异亮氨酸(ile)之间的相互作用项是不是显著的，并且实际上，在本文所公开的实施例1中，对于相同年龄的不同水平的功能性维生素b6，代表肌肉质量和异亮氨酸浓度之间的关联的线具有相同的斜率。
29.图4示出了在平均年龄下步行速度与针对不同水平的血清功能性维生素b6(hk/xa)的血清色氨酸浓度之间的关联的部分效果图。功能性维生素b6和色氨酸之间的相互作用项是显著的，并且实际上，在本文所公开的实施例1中，随着功能性维生素b6水平的增加，代表肌肉质量和色氨酸浓度在恒定年龄下的关联的线具有增加的斜率。
30.图5示出了对于报告服用或不服用多种维生素补充剂(wilcoxon测试p值1.7 10^-35)的受治疗者的维生素b6(plp)的血清浓度的箱线图。
31.图6示出了对于报告服用或不服用多种维生素补充剂(wilcoxon测试p值2.5 10^-3)的受治疗者的功能性维生素b6(hk/xa)的血清浓度的箱线图。
32.图7是维生素b6(plp)和功能性维生素b6(hk/xa)的血清浓度的散布图—spearman秩相关0.31；p值6.2 10^-13。
具体实施方式
33.定义
34.下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
35.本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。本文提及ph时，其值对应于利用标准设备在25℃下测量的ph。
36.如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。
37.本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些
数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
38.如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
39.词语“包括/包含”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括(include)”、“包括(including)”、“含有”和“具有”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。此外，在这方面，这些术语指定了所述特征的存在，但不排除附加或其它特征的存在。
40.然而，本文所公开的组合物和方法可不含本文未明确公开的任何要素。因此，使用术语“包含”的实施方案的公开内容是：(i)具有所鉴定的组分或步骤以及附加组分或步骤的实施方案的公开内容，(ii)“基本上由所鉴定的组分或步骤组成”的实施方案的公开内容，以及(iii)“由所鉴定的组分或步骤组成”的实施方案的公开内容。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其它实施方案组合。
41.在“x和/或y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“x”或“y”或“x和y”。类似地，“x或y中的至少一者”应解释为“x”或“y”或“x和y”。例如，“trp或phe中的至少一者”应解释为“trp”或“phe”或“trp和phe两者”。
42.在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。
[0043]“受治疗者”或“个体”是哺乳动物，优选人。如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。
[0044]
术语“治疗”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语“治疗”不一定表示个体被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”还旨在包括强化或以其它方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。作为非限制性示例，可以由患者、护理人员、医生、护士或另外的医疗保健专业人员进行治疗。
[0045]
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受治疗者单位剂量的物理离散单位，每个单位与具有治疗效果的稀释剂、载体或媒介物相关联地包含预定量的本文所公开的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。
[0046]“套盒”是指该套盒的多个组分在一个或多个容器中物理上相关联，或与一个或多个容器物理上相关联，而且被视作制造、分装、销售或使用的单元。容器包括但不限于袋、盒、纸盒、瓶、外包装、收缩包装、附连部件(例如，装订部件、粘附部件等)，任何类型、任何设计或任何材料的包装，或它们的组合。
[0047]
在提及特定组分时使用的术语“基本上没有”意指所存在的任何组分构成小于约
2.0重量％，诸如小于约1.0重量％，优选小于约0.5重量％，或更优选小于约0.1重量％。
[0048]
术语“特殊医疗用途食品(fsmp)”是指为满足患有摄食受限、消化吸收障碍、代谢障碍或某些疾病的患者对营养或饮食的特殊需要而进行特殊加工和制备的配方食品。此类食品应在医生或临床营养师指导下单独或与其他食品一起使用。fsmp是特殊的膳食食品，不是药品，但普通人一般不吃。其是由临床医生和营养师根据科学事实经过广泛的医学研究专门开发的。
[0049]
术语“口服营养补充剂(ons)”是指提供大量和微量营养素的无菌液体、半固体或粉末。它们在急性和社区卫生环境中广泛用于仅通过口服饮食无法满足其营养需求的个体。
[0050]
术语“膳食参考摄入量(dri)”是针对普通公众和卫生专业人员的统称。dri包括一组至少四类基于营养的参考值，诸如推荐膳食摄入量(rda)、充足摄入量(ai)、可耐受摄入量上限(ul)和估计平均需求量(ear)，其中每一者都有特殊用途。
[0051]
术语“估计平均需求量(ear)”是指满足该年龄组50％人口需求的营养素摄入量。由于该量无法满足另一半人口的需求，因此将ear增加约20％以达到推荐膳食供给量(rda)。
[0052]
术语“推荐膳食供给量(rda)”是指营养素的平均每日膳食摄入量，该营养素被“医学研究所食品和营养委员会”认为足以满足每个生命阶段和性别群体中97.5％的健康个体的要求。该定义意味着摄入量仅会导致2.5％的有害营养缺乏。这是根据ear计算的，并且通常比ear高约20％。
[0053]
如所使用的，术语“推荐膳食摄入量(rdi)”或推荐的每日摄入量是指特定营养素的平均每日摄入量，该摄入量可能满足特定生命阶段和性别群体中97％-98％的健康个体的营养要求。
[0054]
术语“充足摄入量(ai)”是指在没有建立rda或ear的情况下，健康人群摄入量的估值，但所建立的量不太确定地被认为对人群中的每个人都是足够的。
[0055]
术语“可耐受摄入量上限(ul)”是指被认为对于每个生命阶段和性别群体中97.5％的健康个体是安全且无副作用的每日最高营养消耗量。ul告诫不要摄入过多大量摄入时可能有害的营养物质(比如维生素a)。该定义意味着摄入量仅会导致2.5％的有害营养过剩。
[0056]
术语“可接受的常量营养素分布范围(amdr)”是指被指定为总能量摄入百分比的摄入范围。amdr用于能量源，诸如脂肪和碳水化合物。
[0057]
如本文所用，术语“氨基酸”包括游离形式的氨基酸、介于2个和20个氨基酸之间的分子(本文称为“肽”)中的氨基酸，并且还包括更长的氨基酸链。小的肽(即，具有2个至10个氨基酸的链)单独或与其它蛋白质组合后适用于该组合物。氨基酸的“游离形式”是氨基酸的单体形式。
[0058]
本文所公开的每种氨基酸可仅作为一种类型的氨基酸或作为一种或多种类型的氨基酸的混合物存在于组合物中，例如一种或多种(i)含有氨基酸的肽，(ii)包含氨基酸的较长的氨基酸链，或(iii)游离形式的氨基酸。例如，“包含芳族氨基酸的组合物”的公开内容构成仅呈游离形式的芳族氨基酸的公开内容、仅与其它氨基酸结合的芳族氨基酸的公开内容，以及呈游离形式的芳族氨基酸和与其它氨基酸结合的芳族氨基酸的混合物。在参考
氨基酸呈游离形式的实施方案中，任选地组合物可基本上不具有含有参考氨基酸的蛋白质。类似地，在参考氨基酸为肽的实施方案中，任选地组合物可基本上不具有参考氨基酸的游离形式。
[0059]
如所用的，术语“必需氨基酸(eaa)”或不可或缺氨基酸是指不能由有机体以与其需求相称的速率从头合成的氨基酸，并且因此必须在其饮食中提供。在所有生命形式共有的二十一种氨基酸中，以下九种氨基酸被认为是人类饮食中的必需氨基酸，其包括苯丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸和组氨酸。被认为是人类饮食中必需的其它六种氨基酸是精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸和酪氨酸。人类饮食中有六种氨基酸是非必需(可有可无)的，这六种非必需氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、丝氨酸和硒代半胱氨酸。
[0060]
术语“芳族氨基酸(aaa)”是指包括芳族环的氨基酸。芳族氨基酸的示例包括：苯丙氨酸(符号phe或f)；色氨酸(符号trp或w)；酪氨酸(符号tyr或y)；和组氨酸(符号his或h)。
[0061]
术语“支链氨基酸(bcaa)”意指具有脂肪族侧链的氨基酸，其具有分支(中心碳原子与三个或更多个碳原子结合)。在蛋白原氨基酸中，存在三种bcaa：亮氨酸(leu或l)、异亮氨酸(ile或i)和缬氨酸(val或v)。非蛋白原bcaa包括2-氨基异丁酸。
[0062]
如本文所用，“维生素b6”可包括以下项中的一者或多者：吡哆醇(pn)、吡哆醛5'-磷酸盐(plp)、吡哆醇5'-磷酸盐(p5p)、吡哆醛(pl)、吡哆胺(pm)、吡哆胺5'-磷酸盐(pmp)、4-吡啶基酸和吡硫醇。在优选实施方案中，任何维生素b6的至少一部分是pn。维生素b6的至少一部分可以是plp。通过吡哆醛激酶将吸收的吡哆胺转化为pmp，通过吡哆胺-磷酸转氨酶或吡哆醇5'-磷酸氧化酶将该pmp进一步转化为plp，该吡哆胺-磷酸转氨酶或吡哆醇5'-磷酸氧化酶还催化pnp向plp的转化。[2]吡哆醇5'-磷酸氧化酶依赖于黄素单核苷酸(fmn)作为核黄素(维生素b2)产生的辅因子。功能性b6被定义为plp的生物活性水平，其通过羟基犬尿氨酸(hk)/黄尿酸(xa)(由plp催化的犬尿氨酸氨基转移酶的底物：产物对)的比率来评估。
[0063]
如本文所用，肌肉减少症通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能中的一者或多者来表征。更优选，肌肉减少症通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能中的两者或更多者来表征。最优选，肌肉减少症通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能来表征。这些均可通过本领域的技术人员熟知的方法来测量。
[0064]
肌肉质量可通过ct(计算机断层摄影术)、dxa(双能x射线吸收测量法)、mri(磁共振成像)或d3肌酸稀释法来测量。
[0065]
肌肉力量可通过握力(例如，使用手持式测力仪)或膝伸肌力量(例如，使用股四头肌力矩测量)来测量。
[0066]
体能可通过步行速度、sppb、400米步行测试、起立行走计时测试或爬楼梯测试来测量。
[0067]
可基于awgsop(老年人肌肉减少症亚洲工作组)的定义来诊断受治疗者的肌肉减少症，例如，如chen等人的(2014)“sarcopenia in asia:consensus report of the asian working group for sarcopenia”journal of the american medical directors association 15,95-101中所述。低肌肉质量通常可基于归一化为身高平方的低四肢瘦体重(alm指数)，具体地讲是男性的alm指数小于7.00kg/m2，并且女性的alm指数小于5.40kg/
m2。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于26kg，并且女性的握力小于18kg。
[0068]
可基于ewgsop(老年人肌肉减少症欧洲工作组)的定义来诊断受治疗者的肌肉减少症，例如，如cruz-jentoft等人的2010“sarcopenia:european consensus on definition and diagnosis:report of the european working group on sarcopenia in older people”age ageing 39,412-423中所述。低肌肉质量通常可基于归一化为身高平方的低四肢瘦体重(alm指数)，具体地讲是男性的alm指数小于7.23kg/m2，并且女性的alm指数小于5.67kg/m2。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于30kg，并且女性的握力小于20kg。
[0069]
可基于美国国立卫生研究院基金会(fnih)的定义来诊断受治疗者的肌肉减少症，例如，如studenski等人的2014“the fnih sarcopenia project:rationale,study description,conference recommendations,and final estimates,jgerontol a biol sci med sci.69(5),547-558中所述。低肌肉质量通常可基于归一化为身体质量指数(bmi；kg/m2)的低四肢瘦体重(alm)，具体地讲是男性的alm与bmi比率小于0.789，并且女性的alm与bmi比率小于0.512。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于26kg，并且女性的握力小于16kg。低肌肉力量通常也可基于低握力：体重指数，具体地讲是男性的握力：体重指数小于1.00，并且女性的握力：体重指数小于0.56。
[0070]
d3-肌酸稀释法是测量肌肉质量的另一种方法。该方法变得越来越广泛地被接受为稳健的标准，并且将来有望替代dxa。d3-肌酸稀释法先前已描述于以下文章中：例如，clark等人的(2014)“total body skeletal muscle mass:estimation by creatine(methyl-d3)dilution in humans”j appl physiol(1985).2014年6月15日；116(12):1605-13和stimpson等人的(2013)“longitudinal changes in total body creatine pool size and skeletal muscle mass using the d3-creatine dilution method”j cachexia sarcopenia muscle.6月25日。
[0071]
实施方案
[0072]
本公开的一个方面是一种组合物，该组合物包含一种或多种芳族氨基酸(特别是按其特定浓度和/或特定比率)。在一实施方案中，氨基酸选自由以下组成的组：trp、phe、tyr、his、芳族氨基酸的组合。包含一种或多种芳族氨基酸的组合物在预防和/或治疗因各种原因(诸如衰老和由于受伤或疾病导致的不活动)引起的骨骼肌质量、骨骼瘦肌肉质量、骨骼肌力量和/或骨骼肌功能的损失和/或改善它们(例如治疗老年人的肌肉减少症)方面是有利的。
[0073]
一种或多种氨基酸的非限制性示例包括trp、phe、tyr、his以及它们的组合。在一个实施方案中，该组合物包含一种或多种氨基酸，其总日剂量为0.5g-20.0g一种或多种氨基酸/天。
[0074]
该组合物的非限制性示例包括单一氨基酸。例如，该单一氨基酸可以是芳族氨基酸之一：trp、phe、tyr和his。
[0075]
在一个实施方案中，该组合物还包含维生素b6，其量能够有效增加功能性维生素
b6(其被定义为羟基犬尿氨酸(hk)/黄尿酸(xa)(由维生素b6催化的犬尿氨酸氨基转移酶的底物：产物对)的比率)，例如，维生素b6，其量为1.0mg-12.0mg维生素b6/300kcal能量和/或日剂量为1.0mg-25.0mg维生素b6/天。
[0076]
在本公开的另一方面，该组合物包含治疗有效量的维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)和多种芳族氨基酸的组合，优选地对于本文所公开的至少一种生理益处具有治疗效果的量。多种芳族氨基酸可包含至少trp、tyr、phe和his。例如，该组合物可包含选自由以下组成的组的至少一种制剂：(i)维生素b6和trp，(ii)维生素b6和tyr，(iii)维生素b6和phe，以及(iv)维生素b6和his。
[0077]
该组合物可以是营养组合物，例如口服营养组合物。
[0078]
本公开的另一方面是一种制备组合物的方法。该方法可包括将治疗有效量的芳族氨基酸和维生素b6的组合与一种或多种必需氨基酸(eaa)、一种或多种支链氨基酸bcaa进行组合，并且优选地该组合的量对于本文所公开的至少一种生理益处具有治疗效果。
[0079]
本公开的另一方面是一种营养补充剂，例如口服营养补充剂，该营养补充剂包含治疗有效量的本文所公开的任何组合物。营养补充剂可呈固体粉末、粉末棒、胶囊或溶液的形式。优选地，该营养补充剂在该补充剂中包含维生素b6，其量能够有效增加功能性维生素b6，优选地其量为1.0mg-12.0mg维生素b6/300kcal能量和/或日剂量为1.0mg-25.0mg维生素b6/天。在一个实施方案中，该营养补充剂包含一种或多种氨基酸，其总日剂量为0.5g-20.0g一种或多种芳族氨基酸/天。
[0080]
本公开的另一方面是一种胶囊，该胶囊包含本文所公开的任何组合物，例如，包含维生素b6和一种或多种芳族氨基酸的组合物。在一个实施方案中，该胶囊包含治疗有效量的维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)和一种或多种芳族氨基酸的组合，并且优选地该一种或多种氨基酸选自以下组：trp、phe、tyr、his和所有芳族氨基酸(aaa)的组合。在一个实施方案中，该胶囊包含维生素b6(例如，功能性维生素b6)，其量为每个胶囊1.0mg-25.0mg维生素b6，或优选为每个胶囊5.0mg-10.0mg维生素b6。
[0081]
在一个实施方案中，该胶囊包含维生素b6和trp的组合(例如，功能性维生素b6和trp的组合)。例如，胶囊中的维生素b6可为每个胶囊1.0mg-7.0mg，优选为约6.7mg/胶囊。胶囊中的trp可为0.1g-1.0g/胶囊，优选为约0.5g/胶囊。
[0082]
在另一个实施方案中，该胶囊包含维生素b6和tyr(例如，功能性维生素b6和tyr)的组合。例如，胶囊中的tyr可为0.1g-2.0g/胶囊，优选为约1.0g/胶囊。
[0083]
在另一个实施方案中，该胶囊包含维生素b6和phe(例如，功能性维生素b6和phe)的组合。例如，胶囊中的phe可为0.05g-1.5g/胶囊，优选为约1.0g/胶囊。
[0084]
在另一个实施方案中，该胶囊包含维生素b6和his(例如，功能性维生素b6和his)的组合。例如，胶囊中的his可为0.1g-1.5g/胶囊，优选为0.5g-1.5g/胶囊。
[0085]
本公开的另一方面是一种食物产品，该食物产品包含本文所公开的任何组合物，例如，特殊医疗用途食品(fsmp)。该组合物可包含维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)和一种或多种芳族氨基酸的组合。一种或多种芳族氨基酸可选自由以下组成的组：trp、phe、tyr、his和芳族氨基酸的组合。在一个实施方案中，维生素b6按以下量存在于fsmp中：约0.1mg-约0.5mg维生素b6/100kcal能量，优选为约0.50mg维生素b6/100kcal。在一个实施方案中，一种或多种氨基酸按以下总量存在于fsmp中：0.1g-5.0g一种或多种氨基酸/
天。
[0086]
在fsmp的实施方案中，一种或多种芳族氨基酸包含trp。fsmp中trp的日剂量可为0.5g-2.0g/天，优选为0.8g-1.2g/天。在一个实施方案中，一种或多种氨基酸包含tyr。fsmp中tyr的日剂量可为1.0g-6.0g/天，优选为约2.8g/天。在一个实施方案中，一种或多种氨基酸包含phe。fsmp中phe的日剂量可为1.0g-6.0g/天，优选为约4.7g/天。在一个实施方案中，一种或多种氨基酸包含his。fsmp中his的日剂量可为1.0g-4.0g/天，优选为约1.6g/天。在一个实施方案中，一种或多种氨基酸包含芳族氨基酸(aaa)的组合。fsmp中aaa总量的日剂量可为2.0g-20g/天，优选为9.0g-11.0g/天。
[0087]
本公开的另一方面是一种套盒，该套盒包含治疗有效量的本文所公开的任何组合物。在一个实施方案中，该套盒被配置用于组合物的口服施用。例如，套盒可呈两个胶囊的形式，其中第一胶囊包含维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)，并且第二胶囊包含一种或多种芳族氨基酸。一种或多种芳族氨基酸可选自由以下组成的组：trp、phe、tyr、his以及它们的组合。
[0088]
本公开的另一方面是一种预防和/或治疗骨骼肌质量、骨骼瘦肌肉质量、骨骼肌握力和/或骨骼肌功能的损失和/或改善它们的方法。该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本文所公开的任何组合物。施用的非限制性示例包括口服施用和静脉内施用。在一个实施方案中，施用是口服施用。在一个实施方案中，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的维生素b6和一种或多种氨基酸的组合。
[0089]
在另一个实施方案中，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)、至少一种芳族氨基酸和一种或多种eaa和/或bcaa的组合。在一个实施方案中，一种或多种氨基酸选自由以下组成的组：lys、met、thr、leu、ile、val、芳族氨基酸(aaa)的组合、必需氨基酸(eaa)的组合、支链氨基酸(bcaa)的组合，以及它们的组合。
[0090]
在一个实施方案中，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)和一种或多种芳族氨基酸的组合。一种或多种芳族氨基酸可选自由以下组成的组：trp、phe、tyr、his以及它们的组合。在一个实施方案中，一种或多种氨基酸是所有芳族氨基酸(aaa)的组合，并且总aaa的剂量为3.0g-20.0g/天。trp、tyr、phe和his的日剂量可为0.2g-3.0g/天、1.5g-8.8g/天、1.5g-10.7g/天和0.9g-5.6g/天。
[0091]
在一个实施方案中，维生素b6的日剂量为1.0mg-12.0mg/300kcal或1.0mg-25.0mg/天，和/或维生素b6的日剂量为1.0mg-12.0mg/300kcal或1.0mg-25.0mg/天。
[0092]
在一个实施方案中，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)和单一芳族氨基酸的组合。该单一芳族氨基酸可选自由以下组成的组：trp、phe、tyr和his。在一个实施方案中，该单一芳族氨基酸是trp，并且trp的日剂量可为0.2g-3.0g/天。在一个实施方案中，该单一芳族氨基酸是tyr，并且tyr的日剂量可为1.5g-8.8g/天。在一个实施方案中，该单一芳族氨基酸是phe，并且phe的日剂量可为1.5g-10.7g/天。在一个实施方案中，该单一芳族氨基酸是his，并且his的日剂量可为1.0g-5.6g/天。
[0093]
在一个实施方案中，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的维生素b6和met的组合。
[0094]
在另一个实施方案中，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的维生素b6和lys的组合。
[0095]
在另一个实施方案中，该方法包括向有需要的个体施用补充剂，该补充剂包含治疗有效量的本文所公开的任何组合物。
[0096]
在另一个实施方案中，该方法包括向有需要的个体施用食物产品，该食物产品包含治疗有效量的本文所公开的任何组合物。
[0097]
在一个实施方案中，该方法包括向有需要的个体提供套盒，其中该套盒包含治疗有效量的维生素b6(其量能够有效增加功能性维生素b6)和一种或多种氨基酸的组合。例如，该套盒优选地被配置用于口服施用。在一个实施方案中，该套盒包含两个胶囊，其中第一胶囊含有维生素b6并且第二胶囊含有一种或多种氨基酸。
[0098]
本公开中所公开的组合物、补充剂、食物产品和套盒中的每种组分口服施用的优选日剂量可为如下：
[0099]
例如，对于胶囊中的补充剂，
[0100]
维生素b6：每个胶囊50mg，并且每天1个至2个胶囊：高达100mg/天
[0101]
色氨酸：trp+vitb6：6.7mg b6-1g trp，2个胶囊至高达6个胶囊＝20.1g b6和3g trp
[0102]
酪氨酸：1个胶囊1g，高达4个胶囊＝4g
[0103]
苯丙氨酸：phe 1g/胶囊，高达4个胶囊/天＝4g/天
[0104]
bcaa胶囊：2个胶囊＝1.2g bcaa＝600mg leu-300mg ileu-300mg val-高达2个胶囊＝2.4g bcaa
[0105]
bcaa粉末：3g bcaa＝1500mg leu+750mg ileu+750mg val
[0106]
eaa：eaa的完整列表，但水平低
[0107]
作为另一实施例，对于口服营养补充剂(ons)产品，其中1份＝200ml和300kcal，
[0108]
维生素b6：2份，1.1mg/200ml
[0109]
色氨酸：0.5g/2份/天+食物摄入＝1.5g/天
[0110]
酪氨酸：0.39g/100g，因此1.6g/2份/天
[0111]
苯丙氨酸：0.41g/100g，因此1.6g/2份
[0112]
组氨酸：0.23g/100g，因此0.9g/2份/天
[0113]
作为另一实施例，对于一般产品，
[0114]
维生素b6：1mg-12mg/300kcal/份
[0115]
色氨酸：0.5g至2g/2份，因此总食物摄入为1.5g至3g/天
[0116]
酪氨酸：1.5g至6g/2份，因此总食物摄入为4.3g至8.8g/天
[0117]
苯丙氨酸：1.5g至6g/2份，因此总食物摄入高达10.7g/天
[0118]
组氨酸：1g至4g/2份，因此总食物摄入高达5.6g/天
[0119]
总芳族aa：最大剂量：20g/天(单独aa的总和)
[0120]
实施例
[0121]
以下非限制性示例支持包含芳族氨基酸和任选地还包含维生素b6的组合物用于预防和/或治疗骨骼肌质量、肌肉力量和/或肌肉功能的损失的意想不到的有效性。
[0122]
实施例1
[0123]
一项研究调查了维生素b6或功能性维生素b6与不同氨基酸之间的协同作用。
[0124]
参与者选择：从2000年到2002年，5,994名年龄≥65岁且未进行双侧髋关节置换的非卧床社区男性参加了mros，这是一项关于衰老和骨质疏松症的多中心队列研究。该研究得到了每个参与中心的机构审查委员会的批准，并且所有参与者都提供了书面知情同意书。在2014年-2016年，联系了2,786名幸存者参加后续门诊随访。
[0125]
对529名参与者的选择是基于队列中的随机抽样或基于低握力、低步行速度、dxa低瘦体重(alm/ht2)和由d3肌酸稀释法测量的低肌肉质量(d3cr/体重)的各种身体残疾。患有中风或帕金森病的参与者、服用口服皮质类固醇的参与者以及接受雄激素剥夺治疗的参与者不符合纳入分析的条件。
[0126]
测量：通过使用jamar手持测力计分析每只手的两次测试的最大值来评估握力(kg)。步行速度(m/s)是通过以参与者通常的速度完成6米路线的时间并取两次试验的平均值来确定的。使用上述d
3-肌酸稀释法估计骨骼肌质量。为了说明总肌肉质量随体型的变化，将d3cr肌肉质量除以身高的平方。通过全身dxa扫描(hologic 4500扫描仪，waltham，ma)评估低四肢瘦体重(alm)。为了说明体型差异，将alm除以身高的平方。
[0127]
维生素b6和犬尿氨酸：用lc-ms/ms来测量吡哆醛5'-磷酸盐、3-羟基犬尿氨酸、黄尿酸。通过将血清样品与标记的内标混合并通过梯度型流动相在c8液相色谱柱上解析分析物来进行测量，并且使用如midttun 2009中所述的电喷雾电离串联质谱法进行检测。
[0128]
氨基酸：通过超高效液相色谱串联质谱(uplc-ms/ms)来测量血清中的芳族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸)和支链氨基酸(缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸)。
[0129]
简而言之，用10μl内标和140μl meoh+0.1％甲酸来沉淀50μl样品，然后用ph8.8的硼酸盐缓冲液和衍生试剂衍生化，然后用0.1％fa的0.55g/l甲酸铵水溶液按1:50稀释。使用acquity uplc system waters(milford,ma,usa)经由waters accqtag ultra c18 1.7μm 2.1
×
100mm色谱柱将10μl样品注入配备有esi+源的tq-xs waters(milford,ma,usa)质谱仪，具有1.5kv毛细管电压、600℃去溶剂化温度：1000l/h去溶剂化流量，250l/h锥形流量，7.0bar氮气雾化器和120℃源温度。独立地调整每种氨基酸的锥体电压和碰撞能量(氩气)。
[0130]
统计分析
[0131]
本发明人拟合如等式1和等式2所述的多元线性回归模型。
[0132]
y＝c0+c1*age+c2*vitb6+c3*aa+ε
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
等式1y＝c0+c1*age+c2*vitb6+c3*aa+c4*vitb6:aa+ε
ꢀꢀꢀꢀ
等式2其中y是肌肉质量(d3肌酸/身高2)的量度，或步行速度或握力；年龄是血液测量时的年龄；vitb6是功能性维生素b6，被估计为黄尿酸和羟基犬尿氨酸之间的比率；aa是芳族氨基酸(aromaa)或芳族氨基酸之一(trp、phe、tyr、his)或支链氨基酸之一(leu、ile、val)的总和；ε是均值为0的正态分布误差。所有营养素都进行了对数转换和缩放，并且年龄也进行了缩放。
[0133]
本发明人测试了由等式2表示的模型(该模型包括维生素b6和一种感兴趣的氨基酸(或一组氨基酸的总和)之间的相互作用项)是否比由等式1表示的更简单的模型(没有相互作用项)更好地拟合实验数据，换句话说，测试了维生素b6和感兴趣的氨基酸的作用是否是非累加的，即，相互作用项的系数不为0，并且因此氨基酸对响应变量的影响根据维生素
b6的水平而不同(以及维生素b6对响应变量的影响根据感兴趣的氨基酸水平而不同)。具体地，本发明人测试了相互作用项c4是否与0没有差异，即，测试了维生素b6和感兴趣的氨基酸的影响是否是累加的(c4与0没有显著差异)，或者另选地测试了维生素b6和感兴趣的氨基酸之间的相互作用是否与根据维生素b6水平修饰的氨基酸的影响具有协同作用(c4与0显著不同)。
[0134]
结果
[0135]
本发明人进行了实验研究并报告了比较由下表2至表4中的等式1和等式2表示的两种模型的似然比检验。该似然比检验比较了在此由等式1和等式2表示的两种模型的似然性，并且如果更复杂的模型对数据的拟合效果显著更好(似然比检验p值《0.1)，则允许拒绝没有相互作用项的更简单模型，这意味着相互作用项是相关的。
[0136]
非累加或协同：如果拒绝了等式1表示的模型并且保留了等式2表示的模型，似然比检验p值《0.1，并且相互作用系数c4的符号为正，则两种组分的组合会增加需要其中一种或两种组分的个体的肌肉质量、肌肉强度和/或肌肉功能，其水平高于这些组分独自时或单独使用两种组分中的每一者的累加效果。具体地，当两种组分(维生素b6和氨基酸)的组合产生正相互作用系数c4且p值小于0.1时，这两种组分的组合会增加需要其中一种或两种组分的个体的肌肉质量、肌肉力量和/或肌肉功能，其水平高于这些组分独自时或单独使用两种组分中的每一者的累加效果。
[0137]
累加或无差异：如果等式1表示的模型未被拒绝，即被保留，似然比检验p值》0.1，则该组合在有需要的个体的肌肉质量、肌肉力量和/或肌肉功能方面没有显著增加，仅来自两种组分中的每一者的累加效果。具体地，当这两种组分的组合导致相互作用系数c4的p值大于0.1时，该组合在有需要的个体的肌肉质量、肌肉功能、肌肉力量和/或体能表现方面没有显著增加，仅来自两种组分中的每一者的累加效果。
[0138]
拮抗作用：当组分的组合导致负相互作用系数c4且p值小于0.1时，两种组分的组合会降低这两种组分中的一者或两者独自的有效性。
[0139]
下面的表2至表4示出了多元回归模型的似然比检验，分别对于以下结果变量在功能性维生素b6和氨基酸之间有和没有相互作用项：肌肉质量(d3肌酸/身高^2)；瘦肌肉质量(alm/身高^2)；步行速度；和肌肉握力。在这两种模型中，本发明人惊奇地发现，测试结果清楚地表明了功能性维生素b6与芳族氨基酸之一或组合之间的协同作用(p值《0.1)。p值低于0.1表示组分之间存在协同作用，并且p值越低表示两种组分之间的协同作用最强。
[0140]
具体地，功能性维生素b6与芳族氨基酸的组合会导致肌肉质量结果变量(d3肌酸/身高^2)中p值为0.0175；步行速度结果变量中p值为0.0342；以及握力结果变量中p值为0.0316，如表2至表4中所示。这些测试结果清楚地表明，维生素b6和芳族氨基酸的组合比这两种组分中的每一者独自时的效果以及这两种组分独自使用的累加效果更能改善肌肉质量、步行速度和握力中的每一者。
[0141]
功能性维生素b6与芳族氨基酸的组合会导致肌肉质量结果变量(d3肌酸/身高^2)中p值为0.0102；步行速度结果变量中p值为0.0006；以及握力结果变量中p值为0.3369，如表2至表4中所示。这些测试结果清楚地表明，功能性维生素b6和trp的组合比这两种组分中的每一者独自时的效果以及这两种组分独自使用的累加效果更能改善肌肉质量和步行速度中的每一者。
[0142]
功能性维生素b6与phe的组合会导致肌肉质量结果变量(d3肌酸/身高^2)中p值为0.0561；步行速度结果变量中p值为0.1567；以及握力结果变量中p值为0.0109，如表2至表4中所示。这些测试结果清楚地表明，功能性维生素b6和phe的组合比这两种组分中的每一者独自时的效果以及这两种组分独自使用的累加效果更能改善肌肉质量和肌肉握力中的每一者。
[0143]
功能性维生素b6与tyr的组合会导致肌肉质量结果变量(d3肌酸/身高^2)中p值为0.0343；步行速度结果变量中p值为0.0573；以及握力结果变量中p值为0.0353，如表2至表4中所示。这些测试结果清楚地表明，功能性维生素b6和tyr的组合比这两种组分中的每一者独自时的效果以及这两种组分独自使用的累加效果更能改善肌肉质量、步行速度和握力中的每一者。
[0144]
从表2至表4中的测试结果，本发明人惊奇地发现，功能性维生素b6与芳族氨基酸的组合在改善肌肉质量、步行速度和握力方面具有强协同作用。本发明人还惊奇地发现，功能性维生素b6与trp在改善肌肉质量和步行速度方面具有强协同作用；功能性维生素b6与phe在改善肌肉质量和握力方面具有强协同作用；以及功能性维生素b6与tyr在改善肌肉质量、步行速度和握力方面具有强协同作用。
[0145]
从表2至表4中的测试结果，本发明人还发现，功能性维生素b6与任何支链氨基酸、leu、ile和val之间没有显著的协同作用；并且在测试浓度范围内，功能性维生素b6与芳族氨基酸、his之间没有显著的协同作用。
[0146]
表2。在功能性维生素b6和氨基酸之间具有和不具有相互作用项的多元回归模型的似然比检验。结果变量：肌肉质量(d3肌腱/高度^2)。
[0147][0148]
表3。在功能性维生素b6和氨基酸之间具有和不具有相互作用项的多元回归模型的似然比检验。结果变量：步行速度。
[0149][0150]
表4。在功能性维生素b6和氨基酸之间具有和不具有相互作用项的多元回归模型的似然比检验。结果变量：肌肉握力。
[0151][0152]
图1至图4是使用部分效果图的选定模型的可视化表示。这些图是通过将其它预测因子保持为其平均值或任何相关值不变并针对感兴趣的预测因子(在此为一种氨基酸)的不同值绘制拟合模型对结果变量的预测来生成的。图1中的部分效果图表明在平均年龄下肌肉质量与针对不同水平的功能性维生素b6的芳族氨基酸浓度(aaa)总和之间的关联。功能性维生素b6和aaa之间的相互作用项是显著的，并且实际上，随着功能性维生素b6水平的增加，代表肌肉质量和芳族aa浓度在恒定年龄下的关联的线具有增加的斜率。
[0153]
图2中的部分效果图表明在平均年龄下肌肉质量与针对不同水平的功能性维生素b6的色氨酸(trp)浓度之间的关联。功能性维生素b6和色氨酸之间的相互作用项是显著的，并且实际上，随着功能性维生素b6水平的增加，代表肌肉质量和色氨酸浓度在恒定年龄下的关联的线具有增加的斜率。
[0154]
图3中的部分效果图表明在平均年龄下肌肉质量与针对不同水平的功能性维生素b6的异亮氨酸浓度之间的关联。功能性维生素b6和异亮氨酸之间的相互作用项是不是显著的，并且实际上，对于相同年龄的不同水平的功能性维生素b6，代表肌肉质量和异亮氨酸浓度之间的关联的线具有相同的斜率。
[0155]
图4中的部分效果图表明在平均年龄下步行速度与针对不同水平的功能性维生素b6的色氨酸浓度之间的关联。功能性维生素b6和色氨酸之间的相互作用项是显著的，并且实际上，随着功能性维生素b6水平的增加，代表肌肉质量和色氨酸浓度在恒定年龄下的关联的线具有增加的斜率。
[0156]
图5的箱线图表示报告多种维生素补充剂假设的每类受治疗者的血清中的维生素b6(plp)水平，wilcoxon秩和检验p值＝2.4*10^-39。方框表示iqr，中值被表示为方框内的线条。触须表示iqr的1.5倍(第3个四分位数-第1个四分位数)，异常值被表示为圆圈。该实施例表明口服维生素补充剂会提高血清维生素b6水平。
[0157]
图6：箱线图表示报告多种维生素补充剂假设的每类受治疗者的血清中的功能性维生素b6(hk/xa)水平，wilcoxon秩和检验p值＝0.0039。方框表示iqr，中值被表示为方框内的线条。触须表示iqr的1.5倍(第3个四分位数-第1个四分位数)，异常值被表示为圆圈。该实施例表明口服维生素补充剂会提高功能性维生素b6水平。
[0158]
图7：功能性维生素b6(hk/xa)与维生素b6(plp)的关联，spearman秩相关rho＝0.31，p值＝6.3*10^-13。蓝线表示局部回归(loess法)，并且灰色阴影区域表示95％ci。该实施例表明增加血清维生素b6水平会增加功能性维生素b6水平。
[0159]
对本文所公开的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下
作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。
技术特征：1.一种组合物的单位剂型，其包含用于预防和/或治疗肌肉减少症、用于改善骨骼肌质量、骨骼肌瘦质量、骨骼肌力量和/或骨骼肌功能的治疗有效量的：i)一种或多种芳族氨基酸(aaa)，或ii)一种或多种芳族氨基酸(aaa)和维生素b6。2.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述一种或多种芳族氨基酸选自由以下组成的组：色氨酸(trp)、苯丙氨酸(phe)、酪氨酸(tyr)、组氨酸(his)以及它们的组合。3.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述一种或多种芳族氨基酸是trp、phe、tyr和his的芳族氨基酸(aaa)的组合；并且所述总aaa、所述trp、所述tyr、所述phe和所述his的日剂量分别为3.0g-20.0g/天、0.2g-3.0g/天、1.5g-8.8g/天、1.5g-10.7g/天和0.9g-5.6g/天。4.根据权利要求1所述的单位剂型，还包含选自由以下组成的组的eaa和/或bcaa：甲硫氨酸(met)、赖氨酸(lys)、缬氨酸(val)、亮氨酸(leu)、异亮氨酸(ile)、苏氨酸(thr)以及它们的组合。5.根据权利要求1所述的单位剂型，其包含维生素b6，其量能够有效增加功能性维生素b6。6.根据权利要求5所述的单位剂型，其中维生素b6的量为1.0mg-12.0mg所述维生素b6/300.0kcal的所述组合物能量，或1.0mg-25.0mg维生素b6/天。7.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述组合物是口服营养组合物、营养补充剂、口服营养补充剂、医疗食品、食品补充剂、食物产品、特殊医疗用途食品(fsmp)。8.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述组合物呈固体粉末、粉末棒、胶囊或溶液的形式。9.一种用于预防和/或治疗和/或改善肌肉减少症、骨骼肌质量、瘦质量、肌肉力量和/或骨骼肌功能的套盒，所述套盒包含治疗有效量的i)一种或多种芳族氨基酸；或ii)一种或多种芳族氨基酸和维生素b6。10.根据权利要求9所述的套盒，其中所述套盒包含至少两个胶囊，所述至少两个胶囊包括含有所述维生素b6的第一胶囊，所述至少两个胶囊还包括含有所述一种或多种芳族氨基酸的第二胶囊。11.一种预防或治疗有需要的个体的肌肉减少症的方法，所述方法包括施用组合物，所述组合物含有治疗有效量的i)一种或多种芳族氨基酸；或ii)一种或多种芳族氨基酸和维生素b6。12.一种用于预防和/或治疗和/或改善骨骼肌质量、瘦质量、力量和/或骨骼肌功能的方法，所述方法包括施用组合物，所述组合物含有治疗有效量的i)一种或多种芳族氨基酸；或ii)一种或多种芳族氨基酸和维生素b6。13.根据权利要求11和12中任一项所述的方法，其中所述施用是口服施用。14.根据权利要求10和11中任一项所述的方法，其中所述组合物以日剂量施用，所述日剂量包含其量为1.0mg-25.0mg所述维生素b6/天的所述维生素b6和总量为0.5g-20.0g所述
一种或多种芳族氨基酸/天的所述一种或多种芳族氨基酸。15.一种用于恢复和/或纠正患有肌肉减少症或有肌肉减少症风险的受治疗者的营养缺乏的方法，所述方法包括施用组合物，所述组合物含有治疗有效量的i)一种或多种芳族氨基酸；或ii)一种或多种芳族氨基酸和维生素b6。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种芳族氨基酸选自由以下组成的组：色氨酸(trp)、苯丙氨酸(phe)、酪氨酸(tyr)、组氨酸(his)以及它们的组合。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种芳族氨基酸是trp、phe、tyr和his的芳族氨基酸(aaa)的组合；并且所述总aaa、所述trp、所述tyr、所述phe和所述his的日剂量分别为3.0g-20.0g/天、0.2g-3.0g/天、1.5g-8.8g/天、1.5g-10.7g/天和0.9g-5.6g/天。18.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物还包含选自由以下组成的组的eaa和/或bcaa：甲硫氨酸(met)、赖氨酸(lys)、缬氨酸(val)、亮氨酸(leu)、异亮氨酸(ile)、苏氨酸(thr)以及它们的组合。19.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物包含维生素b6，其量为1.0mg-12.0mg所述维生素b6/300.0kcal的所述组合物能量。20.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物以包含1.0mg-25.0mg维生素b6/天的日剂量施用。
技术总结本发明公开了一种组合物，该组合物含有一种或多种芳族氨基酸和任选地维生素B6。该组合物可以是口服营养组合物，例如营养补充剂、口服营养补充剂、食物产品、特殊医疗用途食品(FSMP)。该组合物可呈粉末、粉末棒、胶囊或溶液的形式。该组合物可口服或静脉内施用给有需要的个体以用于预防和/或治疗肌肉减少症、骨骼肌质量、瘦肌肉质量、骨骼肌力量和/或骨骼肌功能的损失和/或改善它们。能的损失和/或改善它们。
技术研发人员：C
受保护的技术使用者：雀巢产品有限公司
技术研发日：2021.04.01
技术公布日：2022/11/1
