认知障碍预防和治疗发明领域1.本发明涉及用于预防或治疗认知障碍的方法和组合物。2.发明背景3.认知障碍是一类精神健康障碍，主要影响认知能力，包括学习、记忆、感知和解决问题的能力。认知障碍可能有多种原因：遗传、脑外伤、中风、代谢和心脏问题。主要原因是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，因为它们会影响或恶化大脑功能。导致认知障碍的其他疾病和病症包括血管性痴呆、额颞叶变性、路易体病、朊病毒病、正常压力脑积水和hiv感染引起的痴呆/神经认知问题。它们还可能包括由于药物滥用或接触毒素而导致的痴呆症。认知障碍也可能由脑外伤(包括脑震荡和外伤性脑损伤)以及创伤后应激和酒精中毒引起。这被称为健忘症，其特征在于大脑的主要记忆编码部分(例如海马体)受损。难以创造近期的记忆被称为顺行性遗忘，是由大脑的海马体部分(这是记忆过程的主要部分)受损引起的。逆行性遗忘也是由海马体受损引起的，但在长期记忆中被编码或正在被编码的记忆被抹去。4.阿尔茨海默病是痴呆症的最常见原因，其是记忆丧失和其他严重到足以干扰日常生活的认知能力的总称。阿尔茨海默病占痴呆病例的60％至80％。阿尔茨海默病不是衰老的正常部分。已知最大的风险因素是年龄增长，大多数患有阿尔茨海默病的人的年龄在65岁及以上。但阿尔茨海默病不仅仅是一种老年病。其他风险因素(如糖尿病和/或重性抑郁障碍的终生病史)已被检测为导致阿尔茨海默病风险的重要因素。大约200,000名65岁以下的美国人患有早老性阿尔茨海默病(也称为早发型阿尔茨海默病)。阿尔茨海默病会随着时间的推移而恶化。5.阿尔茨海默病是一种进行性疾病，其中痴呆症状会在数年内逐渐恶化。在早期阶段，记忆力减退是轻微的，但对于晚期阿尔茨海默病，个体会失去进行对话和对环境做出反应的能力。在美国阿尔茨海默病是第六大导致死亡的原因。平均而言，患有阿尔茨海默病的人在诊断后可以活4至8年，但取决于其他因素，可以活到20年。阿尔茨海默病目前尚无治愈方法，但有针对症状的治疗方法，研究仍在继续。尽管目前的阿尔茨海默病治疗无法阻止阿尔茨海默病的进展，但它们可以暂时减缓痴呆症症状的恶化并改善阿尔茨海默病患者及其护理人员的生活质量。今天，全世界都在努力寻找更好的方法来治疗这种疾病、延缓其发作并防止其发展。6.死亡前的长期患病对阿尔茨海默病和一般认知障碍的公共健康影响显著，因为大部分时间都处于残疾和依赖状态。科学家们已经开发出测量和比较不同疾病对人群造成的负担的方法，这种方法不仅考虑了患有这种疾病的人数，而且还考虑了因该疾病而损失的生命年数以及因处于残疾状态而损失的健康生命年数。这些测量表明，阿尔茨海默病是一种非常令人困扰的疾病(不仅对患者而且对他们的家人和非正式护理人员而言)，并且近年来在美国阿尔茨海默病的负担比其他疾病增加得更为剧烈。疾病负担的主要衡量标准称为残疾调整生命年(dalys)，它是因过早死亡而损失的生命年数和残疾生活的年数之和，这些年数是所有患有该疾病或伤害的人的总和。使用年龄标准化的daly，阿尔茨海默病从1990年美国第25位最令人困扰的疾病或伤害上升到2015年的第12位。就损失的生命年数而言，阿尔茨海默病从第32位上升到第9位，是所有疾病中增幅最大的。就残疾生活的年数而言，阿尔茨海默病从第17位上升到第12位；只有肾脏疾病与阿尔茨海默病的排名一样高。总而言之，这些统计数据表明，阿尔茨海默病不仅导致越来越多的美国人死亡，而且这种疾病还导致美国越来越多的健康状况不佳和残疾病例。7.因此，不仅迫切需要开发针对阿尔茨海默病和一般认知障碍的治疗方法，而且同样需要开发治疗方法以预防或延迟认知障碍的发展或发作，或至少减缓这些疾病的进展。本发明解决了这些和其他方面。技术实现要素：8.本发明人惊奇地发现，给药多巴胺d4(和优选血清素5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂适用于治疗认知障碍(例如由阿尔茨海默病引起的认知障碍)，以及预防或延迟认知障碍的发作或进展，和/或用于维持或改善认知功能(特别是在有发生认知障碍风险的受试者中)，和/或用于治疗情感障碍(优选重性抑郁障碍)。本发明人进一步惊奇地发现-给药多巴胺d4(和优选血清素5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂适用于减少受试者特别是具有情感障碍(尤其是重性抑郁障碍)(的病史)的受试者的自杀念头。在某些实施方案中，该受试者患有情感障碍或具有情感障碍的病史，优选重性抑郁障碍，和/或该受试者患有主观认知下降、轻度认知障碍、前驱前期阿尔茨海默病(pre-prodromalalzheimer'sdisease)、前驱期阿尔茨海默病，或临床前期阿尔茨海默病。在某些优选实施方案中，该受试者患有情感障碍或具有情感障碍的病史，优选重性抑郁障碍，并且还患有主观认知下降、轻度认知障碍、前驱前期阿尔茨海默病、前驱期阿尔茨海默病或临床前期阿尔茨海默病。在某些实施方案中，具有情感障碍(的病史)的受试者正在接受抗情感障碍药物(例如抗抑郁药)治疗。9.特别地，本发明人已经发现，给药多巴胺d4(和血清素5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可以预防或延迟甚至逆转认知缺损，和/或维持或改善认知功能(特别是在有发生认知障碍风险的受试者中)。在某些实施方案中，有发生认知障碍风险的受试者患有情感障碍或具有情感障碍的病史，优选重性抑郁障碍，和/或该受试者患有主观认知下降、轻度认知障碍、前驱前期阿尔茨海默病、前驱期阿尔茨海默病或临床前期阿尔茨海默病。在某些优选实施方案中，有发生认知障碍风险的受试者患有情感障碍或具有情感障碍的病史，优选重性抑郁障碍，并且还患有主观认知下降、轻度认知障碍、前驱前期阿尔茨海默病、前驱期阿尔茨海默病或临床前期阿尔茨海默病。10.在某些优选实施方案中，根据本发明待治疗的受试者是具有增加的发生认知障碍(例如由阿尔茨海默病引起的认知障碍)的风险的受试者。11.在优选的实施方案中，根据本发明待治疗的受试者(优选地具有增加的发生认知障碍的风险的受试者)的特征在于具有以下一项或多项，优选全部，(i)情感障碍例如重性抑郁障碍(的病史)，(ii)简短精神状态检查(mmse)分数范围为25至29或25至30，优选26至29或26至30，更优选27至29或27至30，(iii)睡眠障碍，例如失眠，优选急性失眠，和/或在夜间或睡眠期间的至少一种临床相关的不安事件，和/或(iv)入睡后觉醒时间(waso)至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟。12.本发明人进一步惊奇地发现，多巴胺d4(和血清素5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的给药和经颅直流电刺激的施加在治疗认知障碍(例如由阿尔茨海默病引起的认知障碍)以及预防或延迟认知障碍的发作或进展和/或维持或改善认知功能方面具有协同作用。13.特别地，本发明人发现同时给药多巴胺d4(和血清素5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和施加经颅直流电刺激可以预防或延迟甚至逆转认知缺损，和/或用于维持或改善认知功能。14.此外，发明人已发现给药多巴胺d4(和血清素5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂加强了经颅直流电刺激的有益效果，使得经颅直流电刺激对认知缺损的发展或演变的有益效果得以延长，甚至随着时间的推移而得以维持。15.在这方面，发明人发现不仅联合给药多巴胺d4(和血清素5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和施加经颅直流电刺激在改善认知缺损方面具有增加的效果，而且在最初的联合治疗后，通过继续给药多巴胺d4(和血清素5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂来维持有益效果，而无需同时施加经颅直流电刺激。16.本发明具体地由所附权利要求所涵盖，其通过引用明确地并入本文。17.在一个方面，本发明涉及d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于预防、延迟受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善认知功能。18.在一个方面，本发明涉及用于减少受试者的自杀念头或预防自杀的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂。19.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于预防、延迟认知障碍的发作或进展，和/或治疗认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，该受试者正在接受、将接受或已经接受经颅直流电刺激(tdcs)治疗。20.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于预防、延迟受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，该受试者的特征在于先前已用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和经颅直流电刺激(tdcs)治疗。21.在某些优选实施方案中，该d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为匹泮哌隆。22.在某些优选实施方案中，将tdcs施加到前额叶皮质，例如背外侧前额叶皮质(dlpfc)，优选将阳极tdcs施加到左侧dlpfc。优选地，将阳极施加到左侧dlpfc并且将阴极施加到右侧dlpfc。附图说明23.图1：mmse评分的进展和夜间合格的临床不安事件的数量。左栏：治疗前mmse和夜间合格的临床不安事件的数量。右栏：在使用每日20mg匹泮哌隆和15次(每周5次)阳极tdcs(2.0ma)(将其应用于左侧背外侧前额叶皮质(每次30分钟))治疗三周后的mmse和夜间合格的临床不安事件的数量。24.图2：(a)在每天用20mg匹泮哌隆治疗31天后，与患有阿尔茨海默病的受试者(pt2)相比，在有患认知障碍(例如由阿尔茨海默病引起的认知障碍)风险的受试者(pt1和pt3)中，在总rem睡眠期间，额叶皮质的相对γ功率的进展。(b)在每天用20mg匹泮哌隆治疗31天后，与患有阿尔茨海默病的受试者(pt2)相比，在有患认知障碍(例如由阿尔茨海默病引起的认知障碍)风险的受试者(pt1和pt3)中，mmse的进展。(c)在每天用20mg匹泮哌隆治疗31天后，与患有阿尔茨海默病的受试者(pt2)相比，在有患认知障碍(例如由阿尔茨海默病引起的认知障碍)风险的受试者(pt1和pt3)中，在总rem睡眠期间在额叶皮质处的相对γ功率的百分比变化和mmse。25.图3：国际10-20电极放置系统。26.图4：与西酞普兰相比，匹泮哌隆在认知增强(a)和减少自杀念头(b)方面具有统计学上显著的优越效果(相对于基线评分的变化)。在临床评定者评估的研究性治疗的10周后，根据蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(madrs)第6项和第10项，分别评价认知增强和自杀念头。27.图5：在给药匹泮哌隆(pip)、西酞普兰(cit)以及匹泮哌隆和西酞普兰的组合(pip+cit)之后，表现出临床相关的认知缺损(阅读/交流能力降低)改善的患者比例。阅读/交流能力降低的缓解率定义为基线(第1天)的madrs第6项总分》3至第10周(结束)时第10周的总分≤3，其是由临床评定者评估的。28.图6：在指定时期、基线(治疗开始时)、第2周、第3周、第4周、第6周和第10周后给药匹泮哌隆(pip)、西酞普兰(cit)以及匹泮哌隆和西酞普兰的组合(pip+cit)后，总madrs评分相对于基线的变化。由临床评定者评估的，指定研究治疗期后madrs总分相对于基线的变化。29.图7：在指定时期、基线(治疗开始时)、第2周、第3周、第4周、第6周和第10周后给药匹泮哌隆(pip)、西酞普兰(cit)以及匹泮哌隆和西酞普兰的组合(pip+cit)后，表现出重性抑郁障碍(mdd)缓解的患者比例。缓解定义为由临床评定者评估的指定时期内的madrs总分≤10。30.发明详述31.在描述本发明的本系统和方法之前，应当理解本发明不限于所描述的特定系统和方法或组合，因为这样的系统和方法以及组合当然可以变化。还应理解，本文使用的术语并非旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求限制。32.如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括单数和复数指示物，除非上下文另有明确规定。33.如本文所用，术语“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“由……组成(comprisedof)”与“包括(including)”、“包括(includes)”或“含有(containing)”、“含有(contains)”同义，并且是包容性或开放式的，不排除额外的、未列举的成员、元素或方法步骤。应当理解，如本文所用的术语“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“由……组成(comprisedof)”包括术语“由...组成(consistingof)”、“由……组成(consists)”和“由...组成(consistsof)”，以及术语“基本上由...组成(consistingessentiallyof)”、“基本上由……组成(“consistsessentially)”和“基本上由……组成(“consistsessentiallyof)”。34.由端点引用的数值范围包括包含在相应范围内的所有数字和分数，以及所引用的端点。35.如本文所用的术语“约”或“大约”当指可测量的值例如参数、量、持续时间等时，意在涵盖指定值的+/-20％或更小、优选+/-10％或更小、更优选+/-5％或更小、并且还更优选+/-1％或更少的变化，只要这些变化适合在所公开的发明中执行。应当理解，修饰语“约”或“大约”所指的值本身也是具体且优选地公开的。36.尽管术语“一个或多个”或“至少一个”(例如一组成员中的一个或多个或至少一个成员)本身是清楚的，但通过进一步举例说明，该术语尤其包括提及任何一个所述成员，或任何两个或多个所述成员，例如，任何≥3、≥4、≥5、≥6或≥7等的所述成员，直至所有所述成员。37.本说明书中引用的所有参考文献均通过引用整体并入本文。特别地，本文特别提及的所有参考文献的教导通过引用并入本文。38.除非另有定义，用于公开本发明的所有术语，包括技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。通过进一步的指导，包括术语定义以更好地理解本发明的教导。39.在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非明确指出相反，如此定义的每个方面可以与任何其他一个或多个方面组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可以与被指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征组合。40.在整个说明书中对“一个实施方案”或“实施方案”的引用意味着结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指同一实施方案，而是可以指同一实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以任何合适的方式组合，正如本领域技术人员从本公开中显而易见的。此外，尽管本文描述的一些实施方案包括一些但不包括在其他实施方案中的其他特征，但不同实施方案的特征的组合意味着在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员将理解的。例如，在所附权利要求中，任何要求保护的实施方案可以以任何组合使用。41.在本发明的以下详细描述中，参考了构成本发明一部分的附图，其中仅通过举例说明可以实施本发明的特定实施方案的方式示出。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以应用其他实施方案并且可以进行结构或逻辑改变。因此，以下详细描述不应被理解为限制性的，并且本发明的范围由所附权利要求限定。42.本发明的优选声明(特征)和实施方案在下文中列出。如此定义的本发明的每个声明和实施方案可以与任何其他声明和/或实施方案组合，除非有明确相反的说明。特别地，指示为优选或有利的任何特征可以与指示为优选或有利的任何其他一个或多个特征或声明组合。至此，本发明尤其通过以下编号的方面和实施方案1至65中的一个或多个的任何一个或任何组合以及任何其他声明和/或实施方案来体现。43.1.d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于在受试者中预防、延迟或延缓认知障碍(例如主观认知下降)或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的发作、或延迟或延缓认知障碍(例如主观认知下降)或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的进展，和/或治疗认知障碍(例如主观认知下降)或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加γ功率，优选相对γ功率，优选在皮质，优选在额叶皮质，例如(背外侧)前额叶皮质，优选在睡眠期间，优选在rem睡眠期间，和/或用于减少受试者的自杀念头或用于预防受试者的自杀，任选地其中所述受试者具有情感障碍(的病史)，优选地是(轻度)重性抑郁障碍，其正(将)用抗抑郁药治疗。44.2.根据声明1使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者正在、将要或已经用经颅直流电刺激(tdcs)治疗。45.3.根据声明2使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，46.其中所述受试者先前用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs治疗。47.4.根据声明2或3使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，48.其中所述受试者先前用所述d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs治疗并且表现出mmse评分增加至少1分，优选至少2分，和/或在睡眠期间合格的临床不安事件减少至少25％，优选至少50％。49.5.作为tdcs的辅助治疗的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于在受试者中预防、延迟或延缓认知障碍的发作、或延迟或延缓认知障碍的进展，和/或治疗认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加γ功率，优选相对γ功率，优选在皮质，优选在额叶皮质，例如(背外侧)前额叶皮质，优选在睡眠期间，优选在rem睡眠期间。50.6.d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用作tdcs的辅助治疗以预防、延迟或延缓认知障碍的发作、或延迟或延缓认知障碍的进展，和/或在受试者中治疗认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加γ功率，优选相对γ功率，优选在皮质，优选在额叶皮质，例如(背外侧)前额叶皮质，优选在睡眠期间，优选在rem睡眠期间。51.7.d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于增加mmse评分和/或减少受试者睡眠期间合格的临床不安事件的数量，和/或用于维持或增加γ功率，优选相对γ功率，优选在皮质，优选在额叶皮质，例如(背外侧)前额叶皮质，优选在睡眠期间，优选在rem睡眠期间。52.8.根据声明7使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者正在、将要或已经用tdcs治疗。53.9.作为tdcs的辅助治疗的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于增加mmse评分和/或减少受试者睡眠期间合格的临床不安事件的数量，和/或用于维持或增加γ功率，优选相对γ功率，优选在皮质，优选在额叶皮质，例如(背外侧)前额叶皮质，优选在睡眠期间，优选在rem睡眠期间。54.10.d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用作tdcs的辅助治疗以增加mmse评分和/或减少受试者睡眠期间合格的临床不安事件的数量，和/或用于维持或增加γ功率，优选相对γ功率，优选在皮质，优选在额叶皮质，例如(背外侧)前额叶皮质，优选在睡眠期间，优选在rem睡眠期间。55.11.根据声明7至10中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述mmse评分增加至少1分，优选至少2分，和/或其中在睡眠期间合格的临床不安事件减少至少25％，优选至少50％。56.12.根据声明1至11中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其为匹泮哌隆。57.13.根据声明1至12中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述认知障碍为痴呆或由痴呆引起，由阿尔茨海默病引起的(痴呆)、物质相关持续性痴呆、血管性痴呆、由hiv疾病引起的痴呆、路易体痴呆、头部外伤/慢性损伤性脑病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、由亨廷顿病引起的痴呆、由皮克病引起的痴呆(额颞叶痴呆)、由朊病毒引起的痴呆(例如克雅氏病)、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、后部皮质萎缩、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、混合型痴呆、药物副作用、慢性酒精中毒、脑部肿瘤或感染、毒素(例如铅)、wernicke-korsakoff、甲状腺功能减退症、维生素b12缺乏病、莱姆病和神经梅毒、白塞氏病、多发性硬化、结节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、乳糜泻和非乳糜泻麸质敏感性、维生素b12缺乏病、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症和感染性原因，包括隐球菌性脑膜炎、aids、莱姆病、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、梅毒和惠普尔病、亚历山大病、canavan病、脑腱黄瘤病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、癫痫、家族致命性失眠症、脆性x相关震颤/共济失调综合征、戊二酸尿症1型、克拉伯病、枫糖尿病、c型尼曼-匹克病、神经元蜡样脂褐质沉积症、神经棘红细胞增多症、有机酸血症、佩梅病、sanfilippo综合征类型b、脊髓小脑运动失调2型、尿素循环障碍、由一般医疗状况引起的遗忘症、物质诱发的持续性遗忘症、轻度认知障碍症。58.14.根据声明1至13中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述认知障碍为阿尔茨海默病或由阿尔茨海默病引起的痴呆或阿尔茨海默病引起的痴呆。59.15.根据声明1至14中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者具有增加的发生所述认知障碍的风险。60.16.根据声明15使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述增加的发生所述认知障碍的风险选自以下(的病史)：重性抑郁症、糖尿病、肾功能损害、高血压、高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病(包括冠状动脉病、心房颤动、心力衰竭或心脏瓣膜病)、脑血管疾病、胃肠道病症、贫血、炎症、氧化性应激、慢性阻塞性肺疾病、肝功能损害(包括肝硬化)、睡眠障碍或任何与发展为认知障碍的发病率增加相关的医学状况，以及遗传易感性，年龄在60岁以上，优选在65岁以上。61.17.根据声明1至16中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者具有情感障碍(的病史)。62.18.根据声明17使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述情感障碍为(轻度)重性抑郁障碍、双相型障碍或焦虑性障碍，优选为(轻度)重性抑郁障碍。63.19.根据声明1至18中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者的mmse评分范围为27至29、26至29、或25至29、或27至30、26至30、或25至30。64.20.根据声明1至19中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者表现出睡眠结构恶化。65.21.根据声明1至20中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有或表现出睡眠障碍，优选为(急性)失眠。66.22.根据声明1至21中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者在睡眠期间(优选在入睡后觉醒期间)表现出至少一种临床相关的不安事件，优选至少两种，更优选至少三种。67.23.根据声明22使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述临床相关的不安事件由eeg和emg确定。68.24.根据声明23使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述临床相关的不安事件由多导睡眠描记法(psg)确定。69.25.根据声明17使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述临床相关的不安事件是通过视频成像(优选红外视频成像)确定和/或其中所述临床不安事件是或包括可见运动，优选焦虑(agitation)。70.26.根据声明22使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述临床相关的不安事件的特征在于制造噪音，优选地至少50db。71.27.根据声明22至26中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述临床相关的不安事件是或包括移动伪像。72.28.根据声明22至27中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述临床相关的不安事件不包括(睡眠)呼吸暂停。73.29.根据声明1至28中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者具有至少30分钟、优选至少40分钟、更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)评分。74.30.根据声明12至29中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述匹泮哌隆以5至20mg或4至20mg，优选5至20mg的日剂量给药。75.31.根据声明1至30中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂将在tdcs之前或之后24小时内施用。76.32.根据声明1至31中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者正在、将要或已经用tdcs治疗至少一周，优选至少两周，更优选至少三周。77.33.根据声明1至32中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者正在、将要或已经用tdcs治疗至多12周，优选至多10周，更优选至多8周。78.34.根据声明1至33中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者正在、将要或已经每天用tdcs治疗。79.35.根据声明1至34中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者正在、将要或已经每周用tdcs治疗至少5次。80.36.根据声明1至35中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者用所述d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs治疗，随后用所述d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗而没有同时用tdcs治疗。81.37.根据声明1至36中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者用所述d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs治疗1至12周，然后用所述d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗而没有同时用tdcs治疗。82.38.根据声明1至37中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者具有：83.(i)范围为25至29，优选26至29，更优选27至29的mmse评分，或范围为25至30，优选26至30，更优选27至30的mmse评分；84.(ii)睡眠障碍(优选为(急性)失眠)，和/或在睡眠期间表现出至少一种临床相关的不安事件；85.(iii)情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)(的病史)；和86.(iv)至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)评分。87.39.根据声明1至38中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中该(相对)γ功率增加至少1％，优选至少2％，更优选至少5％，例如至少10％。88.40.根据声明1至39中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有主观认知下降(scd)。89.41.根据声明1至40中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有前驱前期神经退行性疾病(pre-prodromalneurodegenerativedisease)，优选前驱前期阿尔茨海默病。90.42.根据声明1至40中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有前驱期神经退行性疾病、优选前驱期阿尔茨海默病。91.43.根据声明1至42中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有轻度认知障碍(前期)(mci)。92.44.根据声明1至43中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有临床前期或无症状神经退行性疾病，优选临床前期或无症状阿尔茨海默病。93.45.根据声明1至44中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者未被诊断患有神经退行性疾病，优选阿尔茨海默病。94.46.根据声明1至45中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患(临床)神经退行性疾病(优选(临床)阿尔茨海默病)的风险增加。95.47.根据声明1至46中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患神经认知障碍(优选重度神经认知障碍(优选由阿尔茨海默病引起的重度神经认知障碍))的风险增加。96.48.根据声明1至47中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有情感障碍，优选(轻度)重性抑郁障碍。97.49.根据声明1至48中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者至少50岁，优选至少60岁，更优选至少65岁，例如至少70岁。98.50.根据声明1至49中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有(完全或部分)缓解的(轻度)重性抑郁障碍。99.51.根据声明1至50中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者正在(将要)用抗抑郁药治疗。100.52.根据声明1至51中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者正在(将要)用选自以下的药物治疗：选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)(例如西酞普兰(例如celexa)、艾司西酞普兰(例如lexapro)、氟西汀(例如prozac)、氟伏沙明(例如luvox)、帕罗西汀(例如paxil)、舍曲林(例如zoloft)、达泊西汀(例如prilligy)、吲达品(例如upstène)、齐美定(例如zelmid)、阿拉丙酯(gea-654)、桑普罗帕嗪(centpropazine)、西立氯胺(jo-1017)、非莫西汀(malexil；fg-4963)、伊福西汀(cgp-15210)、奥米西汀、帕奴拉明(wy-26002)、吡喃达明(ay-23713)、塞罗西汀((s)-norfluoxetine))、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)(例如托莫西汀(例如strattera)、地文拉法辛(例如pristiq、khedezla)、度洛西汀(例如cymbalta、irenka)、左米那普仑(例如fetzima)、米那普仑(例如ixel、savella、impulsor)、西布曲明(例如meridia)、曲马多(例如ultram)、文拉法辛(例如effexor))、血清素调节剂和刺激剂(sms)(例如沃替西汀、维拉佐酮)、血清素拮抗剂和再摄取抑制剂(sari)(例如依托哌酮(例如axiomin、etonin)、洛吡哌唑(例如normarex)、美吡哌唑(例如psigodal)、奈法唑酮(例如serzone、nefadar)、曲唑酮(例如desyrel)、维拉佐酮(例如viibryd)、沃替西汀(例如trintellix)、尼普拉嗪(例如nopron)、美地沙明(例如clédial、gerdaxyl)、芦巴佐咚)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(nri或neri)(例如氨甲达林(uk-3540-1)、托莫西汀(例如strattera)、cp-39,332、达来达林(uk-3557-15)、依地西汀(ly-2216684)、埃巴西汀、氯他拉明(lm-1404)、尼索西汀(ly-94,939)、瑞波西汀(例如edronax、vestra)、他洛普兰(例如tasulopram)(lu3-010)、他舒普兰(lu5-005)、坦达明(ay-23,946)、维洛沙秦(vivalan)，包括在其他位点具有活性的nri，例如安非他酮(例如wellbutrin、zyban)、西拉吲哚(wy-23,409)、度洛西汀、马尼法辛(gw-320,659)、马普替林(例如deprilept、ludiomil、psymion)、雷达法辛(gw-353,162)、他喷他多(例如nucynta)、替尼沙秦(例如lucelan、metatone)、普罗替林(例如vivactil)、去甲替林(例如pamelor)、地昔帕明(例如norpramin))、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(ndri)(例如安非他酮)、三环抗抑郁剂(tca)(例如布替林(例如evadyne)、氯米帕明(例如anafranil)、丙米嗪(例如tofranil、janimine、praminil)、曲米帕明(例如surmontil)、地昔帕明(例如norpramin、pertofrane)、二苯西平(例如noveril、victoril)、洛非帕明(例如lomont、gamanil)、马普替林(例如ludiomil)、去甲替林(例如pamelor、aventyl、norpress)、普罗替林(例如vivactil)、阿米替林(例如elavil、endep)、氧阿米替林(例如amioxid、ambivalon、equilibrin)、阿莫沙平(例如asendin)、地美替林(例如deparon、tinoran)、二甲他林(例如istonil、istonyl、miroistonil)、度硫平(例如prothiaden)、多塞平(例如adapin、sinequan)、氟西嗪(例如phtorazisin)、氧米帕明(例如imiprex、elepsin)、美利曲辛(例如deanxit、dixeran、melixeran、trausabun)、美他帕明(例如timaxel)、硝沙西平(nitroxazepine)(例如sintamil)、诺昔替林(例如agedal、elronon、nogedal)、哌泊非嗪(例如azafen/azaphen)、丙吡西平(例如depressin、vagran)、奎纽帕明(例如kevopril、kinupril、adeprim、quinuprine)、氨奈普汀(例如survector、maneon、directim)、伊普吲哚(例如prondol、galatur、tetran)、奥匹哌醇(例如insidon、pramolan、ensidon、oprimol)、噻奈普汀)、四环类抗抑郁药(teca)(例如马普替林(例如ludiomil)、米安色林(例如tolvon)、米氮平(例如remeron)、司普替林(例如tecipul)、阿莫沙平(例如asendin)、苯佐他明(例如tacitin)、洛沙平(例如adasuve、loxitane)、马吲哚(例如mazanor、sanorex、阿普氮平(cgs-7525a)、艾司米氮平(org-50,081)、羟丙替林(c49-802bda)、西拉吲哚(wy-23,409))、单胺氧化酶抑制药(maoi)(例如异卡波肼(例如marplan)、尼亚拉胺(例如niamid)、苯乙肼(例如nardil、nardelzine)、肼卡巴嗪、反苯环丙胺(例如parnate、jatrosom)、二苯美伦(例如alnert、celeport)、吗氯贝胺(例如aurorix、manerix)、吡吲哚(例如pirazidol、托洛沙酮(例如humoryl)、雷沙吉兰(例如azilect)、司来吉兰(例如deprenyl、eldepryl、emsam、zelapar)、沙非胺(例如xadago)、利奈唑胺、苯莫辛(例如nerusil、neuralex)、异丙氯肼(例如sursum)、异丙烟肼(例如marsilid、iprozid、ipronid、rivivol、propilniazida)、美巴那肼(例如actomol)、奥他莫辛(例如ximaol、nimaol)、苯异丙肼(例如catron)、苯氧丙肼(例如drazine)、新戊酰苯酰吖嗪(pivalylbenzhydrazine)(例如tersavid)、沙夫肼(例如safra)、卡罗沙酮(例如surodil、timostenil)、米那普令(例如cantor)、溴法罗明(例如consonar)、卡罗沙酮(例如surodil、timostenil)、依普贝胺(例如befol)、亚甲蓝、美曲吲哚(例如inkazan)、米那普令(例如cantor)、吗氯贝胺(例如aurorix、manerix)、吡吲哚(例如pirazidol)、托洛沙酮(例如humoryl)、姜黄素、哈马灵(harmaline)、哈尔明、阿米夫胺(fla-336)、贝氟沙通(md-370,503)、西莫沙酮(md-780,515)、乙磺普隆、sercloremine(cgp-4718-a)、tetrindole、cx157(tririma))和nmda受体拮抗剂(例如氯胺酮、艾司氯胺酮)，优选地，所述药物为选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)，优选地为西酞普兰或艾司西酞普兰。101.53.根据声明1至52中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者没有患精神病特征，优选妄想、幻觉、言语紊乱和/或严重紊乱或紧张性行为(例如由简明国际神经精神访谈(mini)评估的)。102.54.根据声明1至53中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者没有患精神病。103.55.根据声明1至54中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有(轻度)轻度抑郁症状。104.56.根据声明1至55中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂(优选匹泮哌隆)正在(将要)夜间给药。105.57.根据声明1至56中任一项的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于治疗情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)。106.58.根据声明57使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中(总)madrs评分在10周后降低至少40％，优选至少45％，更优选至少50％。107.59.根据声明57或58使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中(总)madrs评分在6周后降低至少40％，优选至少45％，更优选至少50％。108.60.根据声明57至59中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中至少35％，优选至少40％的受试者在10周后达到缓解，优选地由至多10的(总)madrs评分确定。109.61.根据声明57至60中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中至少32％的受试者在6周后达到缓解，优选地由至多10的(总)madrs评分确定。110.62.根据声明57至61中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中认知功能(例如专注困难)改善至少20％，优选至少30％，优选根据madrs第6项确定。111.63.根据声明57至61中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中根据madrs第6项，认知功能(例如专注困难)至少提高1分，优选至少2分。112.64.根据声明57至61中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中自杀念头减少至少20％，优选至少30％，优选根据madrs第6项确定。113.65.根据声明57至61中任一项使用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中根据madrs第6项，自杀念头减少至少1分，优选至少2分。114.一方面，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂、优选匹泮哌隆(优选每日剂量为5至20毫克或4至20毫克)，其用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍或情感障碍、优选重性抑郁障碍(其可为轻度重性抑郁障碍)、优选重度(神经)认知障碍或痴呆(优选由阿尔茨海默病引起的痴呆)的发作或进展、和/或治疗受试者的认知障碍或情感障碍、优选重性抑郁障碍(其可为轻度重性抑郁障碍)、优选重度(神经)认知障碍或痴呆(优选由阿尔茨海默病引起的痴呆)，优选用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍或情感障碍、优选重性抑郁障碍(其可为轻度重性抑郁障碍)、优选重度(神经)认知障碍或痴呆(优选由阿尔茨海默病引起的痴呆)发作或进展，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于预防受试者(特别是具有情感障碍(特别是(轻度)重性抑郁障碍)(病史)的受试者)的自杀或减少自杀念头。115.另一方面，本发明涉及用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍(优选重度(神经)认知障碍)或痴呆(优选由阿尔茨海默病引起的痴呆)、或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的发作或进展、和/或治疗受试者的认知障碍(优选重度(神经)认知障碍)或痴呆(优选由阿尔茨海默病引起的痴呆)、或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)，优选用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍(优选重度(神经)认知障碍)或痴呆(优选由阿尔茨海默病引起的痴呆)、或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的发作或进展，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于预防受试者(特别是具有情感障碍(特别是(轻度)重性抑郁障碍)(病史)的受试者)的自杀或减少自杀念头的方法，该方法包括给药d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂、优选匹泮哌隆(优选以5-20mg或4-20mg的日剂量)。116.另一方面，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂、优选匹泮哌隆(优选地以5至20mg或4至20mg的日剂量)在制备用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍(优选重度(神经)认知障碍)或痴呆(优选由阿尔茨海默病引起的痴呆)、或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的发作或进展、和/或治疗受试者的认知障碍(优选重度(神经)认知障碍)或痴呆(优选由阿尔茨海默病引起的痴呆)、或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)，优选用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍(优选重度(神经)认知障碍)或痴呆(优选由阿尔茨海默病引起的痴呆)、或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的发作或进展，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于预防受试者(特别是具有情感障碍(特别是(轻度)重性抑郁障碍)(病史)的受试者)的自杀或减少自杀念头的药物中的用途。117.一方面，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂、优选匹泮哌隆(优选地以5至20mg或4至20mg的日剂量)，其用于治疗受试者的情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)，特别是用于改善患有情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的受试者的认知功能和/或减少自杀念头。118.认知功能的改善和自杀念头的减少可以如本文别处所述进行评估，例如根据mmse(认知功能)或madrs(认知功能第6项或自杀念头第10项)。优选地，改善或减少分别是指改善或减少至少20％，优选至少30％。119.另一方面，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂、优选匹泮哌隆(优选地以5至20mg或4至20mg的日剂量)，其用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量。120.另一方面，本发明涉及用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量的方法，该方法包括给药d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂、优选匹泮哌隆(优选地以5至20mg或4至20mg的日剂量)。121.另一方面，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂、优选匹泮哌隆(优选地以5至20mg或4至20mg的日剂量)在制备用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量的药物中的用途。122.另一方面，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂、优选匹泮哌隆(优选地以5至20mg或4至20mg的日剂量)，其用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。123.另一方面，本发明涉及用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的方法，该方法包括给药d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂、优选匹泮哌隆(优选地以5至20mg或4至20mg的日剂量)。124.另一方面，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂、优选匹泮哌隆(优选地以5至20mg或4至20mg的日剂量)在制备用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的药物中的用途。125.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)，该受试者正在、将要或已经用经颅直流电刺激(tdcs)治疗。126.在某些实施方案中，本发明涉及与经颅直流电刺激(tdcs)同时或以任一顺序依次施用的d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。127.在某些实施方案中，本发明涉及用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的方法，该方法包括与经颅直流电刺激(tdcs)同时或以任一顺序依次施用d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂。128.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的药物中的用途，该受试者正在、将要或已经用经颅直流电刺激(tdcs)治疗。129.在某些实施方案中，本发明涉及与经颅直流电刺激(tdcs)同时或以任一顺序依次施用的d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的药物中的用途。130.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)，该受试者正在、将要或已经用tdcs治疗。131.在某些实施方案中，本发明涉及与tdcs同时或以任一顺序依次施用的d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。132.在某些实施方案中，本发明涉及用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的方法，该方法包括与tdcs同时或以任一顺序依次施用d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂。133.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于增加受试者的mmse评分和/或在睡眠期间减少合格的临床不安事件的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的药物中的用途，该受试者正在、将要或已经用tdcs治疗。134.在某些实施方案中，本发明涉及与tdcs同时或以任一顺序依次施用的d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的药物中的用途。135.在某些实施方案中，本发明涉及经颅直流电刺激(tdcs)，其用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)，该受试者正在、将要或已经用d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗。136.在某些实施方案中，本发明涉及与d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂同时或以任一顺序依次施用的经颅直流电刺激(tdcs)，其用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。137.在某些实施方案中，本发明用于涉及预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的方法，所述方法包括与给药d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂同时或以任一顺序依次给予、施加或进行经颅直流电刺激(tdcs)。138.在某些实施方案中，本发明涉及tdcs，其用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)，该受试者正在、将要或已经用d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗。139.在某些实施方案中，本发明涉及与d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂同时或以任一顺序依次施用的tdcs，其用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。140.在某些实施方案中，本发明涉及用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的方法，所述方法包括与d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂同时或以任一顺序依次给予、施加或进行tdcs。141.在某些实施方案中，本发明涉及tdcs，其用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。142.在某些实施方案中，本发明涉及用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的方法，所述方法包括施加tdcs。143.在某些实施方案中，本发明涉及tdcs，其用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。144.在某些实施方案中，本发明涉及用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的方法，所述方法包括施加tdcs。145.在某些实施方案中，本发明涉及作为tdcs的辅助疗法的d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。146.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用作tdcs的辅助疗法以增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。147.在某些实施方案中，本发明涉及用于增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的方法，所述方法包括给药d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂作为tdcs的辅助治疗。148.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备药物中的用途，该药物作为tdcs的辅助疗法以增加受试者的mmse评分和/或减少合格的临床不安事件(在睡眠期间或晚上)的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。149.在某些实施方案中，本发明涉及作为tdcs的辅助疗法的d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。150.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用作tdcs的辅助疗法以预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。151.在某些实施方案中，本发明涉及用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)的方法，所述方法包括给药d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂作为tdcs的辅助治疗。152.在某些实施方案中，本发明涉及d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在制备药物中的用途，该药物作为tdcs的辅助疗法以预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，或治疗受试者的认知障碍，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。153.应当理解，在用d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs同时治疗受试者的实施方案中，不一定需要在完全相同的时间用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs治疗。例如，在一天之内，但在不同时间，受试者可以用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs治疗。同时治疗还可以包括在预定时间段内同时使用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs进行治疗，但不一定在同一天进行。例如，受试者可以每天用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗一段确定的时间，并且每隔一天用tdcs治疗；或者受试者可以每隔一天用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗一段确定的时间，并在间歇日用tdcs治疗。154.在某些实施方案中，上述方面都包括用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs治疗。在某些实施方案中，上述方面仅涵盖使用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的治疗，而使用tdcs的治疗本身并不构成该方面主题的一部分，而是定义了患者群体。因此，当本文提及“受试者”时，受试者可定义为已经经历、正在经历或计划经历tdcs治疗的受试者。155.如本文所用，根据本发明待治疗的受试者可以是人类受试者，但不限于人类。根据本发明要治疗的受试者还可以包括其他哺乳动物，例如家畜。156.如本文所用，术语“d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂”或“d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂”是指化合物，例如药物活性成分，其是多巴胺d4受体和任选但优选血清素5-ht2a受体的拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂。优选地，这种化合物对d4具有选择性亲和力，并且任选地对5-ht2a受体具有选择性亲和力。表述“对5-ht2a受体的选择性亲和力”是指该受体对5-ht2a受体的亲和力高于对其他5-ht受体的亲和力。表述“对d4受体的选择性亲和力”是指该受体对多巴胺d4受体的亲和力高于对其他多巴胺受体的亲和力。优选地，此类化合物对d4受体具有对d4受体的pki值等于或高于8的亲和力和/或对5-ht2a受体具有对5-ht2a受体的pki值等于或高于8的亲和力。优选地，此类化合物对d4受体具有对d4受体的pki值等于或高于8的选择性亲和力和/或对5-ht2a受体具有对5-ht2a受体的pki值等于或高于8的选择性亲和力。优选地，化合物对d4受体具有对d4受体的pki值等于或高于8并且对其他多巴胺受体的pki值小于8的亲和力，和/或化合物对5-ht2a受体具有对5-ht2a受体的pki值等于或高于8并且对其他血清素受体的pki值小于8的亲和力。优选地，化合物对d4受体具有对d4受体的pki值等于或高于8并且对其他多巴胺受体的pki值小于8的选择性亲和力，和/或化合物对5-ht2a受体具有对5-ht2a受体的pki值等于或高于8并且对其他血清素受体的pki值小于8的选择性亲和力。在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的pki对于d4和/或5-ht2a受体(分别)比对其他多巴胺和/或血清素受体高至少一个单位。如本文所用，术语“其他5ht受体”是指例如，5-ht1受体(例如5-ht1a、5-ht1b、5-ht1d、5-ht1e、5-ht1f)、5-ht2b、5-ht2c、5-ht6(大鼠)和5-ht7(大鼠)。如本文所用，术语“其他多巴胺受体”是指例如d1、d2和d3多巴胺受体。在某些优选实施方案中，该d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为d4(和5-ht2a)受体拮抗剂。d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂对各自受体的选择性可能是剂量依赖性的。应当理解，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂优选地或将以适当的剂量给药以确保d4(和5-ht2a)受体拮抗、反向激动或部分激动，优选同时不对其他受体如其他多巴胺或血清素受体产生这种作用。因此，在某些实施方案中，选择d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的剂量(例如日剂量)，使得d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂对d4受体具有对d4受体的pki值等于或高于8并且对其他多巴胺受体的pki值小于8的亲和力，和/或对5-ht2a受体具有对5-ht2a受体的pki值等于或高于8并且对其他血清素受体的pki值小于8的选择性亲和力。157.在某些实施方案中，表述“d4和5-ht2a拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂”在本文中用于表示具有两种活性的单一化合物，或者表示组合不同化合物的活性的组合物(例如包含选择性d4受体拮抗作用、反向激动作用或部分激动作用的第一化合物与包含选择性5-ht2a受体拮抗作用、反向激动作用或部分激动作用的第二化合物组合)。因此，当5-ht2a和d4拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂活性存在于不同的化合物中时，可以使用术语“组合物”。158.如本文所用，术语“激动剂”涉及既与受体结合又具有内在作用的试剂。激动剂结合并激活受体。这可以是完全的、部分的或反向的。完全激动剂具有高功效，产生完全反应，同时占据相对较低比例的受体。部分激动剂的功效低于完全激动剂。即使在占据整个受体群时，它也会产生次最大的激活，因此无论应用的浓度如何，它都不能产生最大的反应。反向激动剂产生与激动剂相反的作用，但与激动剂结合到相同的受体结合位点。159.如本文所用，术语“拮抗剂”是指化学物质之间的相互作用，其中一种化学物质部分或完全抑制另一种的作用，特别是对给定受体具有高亲和力但不激活该受体并优选抑制该受体激活的药剂。拮抗剂减弱激动剂的作用。这可以是竞争性的或非竞争性的，每一个都可以是可逆的或不可逆的。竞争性拮抗剂与激动剂结合到同一位点但不激活它，从而阻断激动剂的作用。非竞争性拮抗剂与受体上的变构(非激动剂)位点结合以防止受体活化。可逆拮抗剂与受体非共价结合，因此可以被“洗掉”。不可逆的拮抗剂不能被竞争性配体或洗涤替代，不可逆的拮抗剂既不能通过与活性位点或附近形成共价键，也不能仅仅通过紧密结合以致解离率在相关时间尺度上实际上为零而被替代。160.如本文所用，术语pki是指ki的负对数(以10为底)。“ki”是指配体的抑制常数，表示配体对受体的亲和力。使用放射性配体竞争结合测定法测量，如果不存在放射性配体，则竞争配体的摩尔浓度将占据50％的受体。它是使用cheng-prusoff方程由ic50值计算得出的。在功能测定中，ic50是指产生其最大可能抑制的50％的激动剂或拮抗剂的摩尔浓度。在放射性配体结合测定中，将放射性配体的特异性结合降低50％的竞争配体的摩尔浓度。cheng-prusoff方程用于根据竞争放射性配体结合测定中测量的ic50值确定ki值：[0161][0162]其中[l]是游离放射性配体的浓度，kd是放射性配体对受体的解离常数。放射性标记的药物的解离常数由饱和度分析确定。它是(平衡时)占受体50％的放射性配体的摩尔浓度。[0163]多巴胺受体以及5-ht2a受体的测试化合物的ki值可以使用通常已知的测定法来测量，或者可以在数据库中查阅。例如，“nimhpsychoactivedrugscreeningprogram(pdsp)”ki数据库(https://pdsp.unc.edu/databases/kidb.php)是公共领域的独特资源，它提供有关药物与越来越多的分子靶标相互作用的能力的信息。pdspki数据库作为一个数据仓库，用于存储大量药物和候选药物在越来越多的g蛋白偶联受体、离子通道、转运蛋白和酶上的已发表和内部衍生的pki或亲和力值。pdsp网站还提供了用于测量5-ht和多巴胺受体的pki值的常用协议和测定。[0164]在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂正在或将要每天给药。在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂将每天多次给药。在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂正在或将要在夜间(即在晚上，睡觉前)给药。在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂将每天以多个部分剂量给药。在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂将每隔几天给药一次，例如每两天或三天一次。应当理解，在这种情况下，也可以计算“理论”日剂量(例如将给药剂量除以连续给药之间的天数)。同样在这种不连续给药方案(即不是每天给药)中，剂量可以分成部分剂量。然而，优选地，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂正在或将要每天给药，作为单剂量或作为多个部分剂量。[0165]本领域技术人员将理解d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可能需要无限期地施用，例如终身施用。然而，在某些情况下，一旦达到特定的所需治疗效果(例如认知功能的特定改善)，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可以(可能仅在特定时期内)停用，这可以例如用本文别处描述的mmse来确定。[0166]在某些实施方案中，该d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为d4受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂。然而，优选地，该d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为d4和5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂。[0167]在优选的实施方案中，该d4和5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为匹泮哌隆。[0168]匹泮哌隆(1'-[3-(对氟苯甲酰基)丙基]-[1,4'-联哌啶]-4'-甲酰胺)或1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-4-哌啶-1-基哌啶-4-甲酰胺)也称为卡哌酮(carpiperone)和酰胺哌啶酮(floropipamide)或氟哌胺(fluoropipamide)，以及酰胺哌啶酮盐酸盐，其是用于治疗精神分裂症的苯丁酮家族的典型抗精神病药。它现在或已经以包括dipiperon、dipiperal、piperonil、piperonyl和propitan在内的商品名销售。匹泮哌隆的化学式如下所示。[0169][0170]应当理解还包括药学上可接受的衍生物，例如盐。在某些实施方案中，匹泮哌隆为匹泮哌隆(二)盐酸盐(匹泮哌隆hcl)。应当理解，当将匹泮哌隆配制成药学上可接受的衍生物，例如盐，例如匹泮哌隆hcl时，可以将剂量调整至匹泮哌隆的当量。[0171]匹泮哌隆作为5-ht2a、5-ht2b、5-ht2c、d2、d3、d4、α1-肾上腺素能和α2-肾上腺素能受体的拮抗剂。它对5-ht2a和d4受体的亲和力比对d2受体的亲和力高得多(在d4受体的情况下是15倍，并且在5-ht2a受体的情况下甚至更高)，其被认为在低剂量时对前两个位点具有“高度选择性”。匹泮哌隆对h1和mach受体以及对其他血清素和多巴胺受体的亲和力低且可能不显著。[0172]在某些实施方案中，匹泮哌隆正在或将要以2.5至30mg，优选5至20mg，或4至20mg，例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg的日剂量给药。在某些实施方案中，匹泮哌隆正在或将要以4至15mg的日剂量给药。在某些实施方案中，匹泮哌隆正在或将要以5至15mg的日剂量给药。在某些实施方案中，匹泮哌隆正在或将要以10至20mg的日剂量给药。在某些实施方案中，匹泮哌隆正在或将要以15至20mg的日剂量给药。每日剂量可以一次施用，或者可以作为多个部分剂量施用，例如每天两次施用或每天三次施用，其中多个部分剂量可以相同或不同。在每天4或5至20mg的剂量范围内，匹泮哌隆表现出选择性d4和5-ht2a受体拮抗作用，而没有表现出对其他多巴胺和血清素受体的显著拮抗作用。[0173]在某些其他实施方案中，该d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂选自l-745,870、ngd94-1、pnu-101,387、cp-293,019、pd-172,938、u-101,958、s-18126、nra0045、nra0160。[0174]如本文所用，术语“认知障碍”也称为“神经认知障碍”是指主要影响包括学习、记忆、感知和解决问题的认知能力的一类精神健康障碍。神经认知障碍包括谵妄和轻度和重度神经认知障碍(也称为痴呆)。它们的定义是获得性(与发育相反)的认知能力缺陷(通常代表衰退)，并且可能具有潜在的脑部病变。dsm-5定义了认知功能的六个关键领域：执行功能、学习和记忆、知觉运动功能、语言、复杂注意和社会认知。神经认知障碍在dsm-5中被描述为“认知或记忆的显著损害，其代表先前的功能水平显著恶化”。[0175]尽管阿尔茨海默病占神经认知障碍的大多数病例，但有多种医学病症会影响记忆、思维和推理能力等心理功能，包括额颞叶变性、亨廷顿病、路易体病、外伤性脑损伤(tbi)、帕金森氏病、朊病毒病和hiv感染引起的痴呆/神经认知问题。根据症状的严重程度，神经认知障碍被诊断为轻度和重度。虽然焦虑性障碍、心境障碍和精神障碍也会对认知和记忆功能产生影响，但dsm-5并未考虑这些认知障碍，因为认知功能的丧失不是主要(因果)症状。此外，与神经认知障碍的后天获得的性质相反，发育障碍例如孤独症谱系障碍通常在出生时或生命早期发生。[0176]谵妄在短时间内迅速发展，其特点是认知障碍，表现为混乱、兴奋、迷失方向和意识模糊。幻觉和错觉很常见，有些人可能会经历急性发作的意识改变。这种疾病使那些被诊断的人态势感知和处理新信息变得非常困难。它的发病率通常很高，从几分钟到几小时甚至几天不等，但它不会持续很长时间，只有几个小时到几周。谵妄还可能伴有注意力转移、情绪波动、暴力或异常行为以及幻觉。它可能是由现有疾病(pre-existingmedicalcondition)引起的。住院期间的谵妄会导致住院时间更长，并发症和长期住院的风险更高。[0177]轻度和重度神经认知障碍通常与老年人有关但不限于老年人。与谵妄不同的是，这些疾病的病情发展缓慢，并以记忆力减退为特征。除了记忆力减退和认知缺损外，其他症状包括失语、失用、失认、抽象思维丧失、行为/性格改变和判断力受损。也可能存在行为障碍，包括精神病、情绪和激动。[0178]根据症状的严重程度区分轻度和重度神经认知障碍。以前称为痴呆，重度神经认知障碍的特征是显著的认知能力下降和干扰独立性，而轻度神经认知障碍的特征是中度认知能力下降并且不干扰独立性。要确诊一定不是由于谵妄或其他精神障碍所致。它们通常还伴有另一种认知功能障碍。对于年龄等不可逆的痴呆原因，记忆力和认知力的缓慢下降是终生的。可以通过简短精神状态检查(mmse)等筛查测试来诊断。[0179]神经认知障碍可能有多种原因：遗传、脑外伤、中风、新陈代谢和心脏问题。主要原因是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿病，因为它们会影响或恶化大脑功能。导致ndc的其他疾病和病症包括血管性痴呆、额颞叶变性、路易体病、朊病毒病、正常压力脑积水和hiv感染引起的痴呆/神经认知问题。它们还可能包括由于药物滥用或接触毒素而导致的痴呆。[0180]神经认知障碍也可能由脑外伤引起，包括脑震荡和外伤性脑损伤，以及创伤后应激和酒精中毒。这被称为健忘症，其特征在于大脑的主要记忆编码部分(例如海马体)受损。难以创造近期的记忆称为顺行性遗忘，其是由大脑的海马体部分受损引起的，海马体部分是记忆过程的主要部分。逆行性遗忘也是由海马体受损引起的，但在长期记忆中被编码或正在被编码的记忆被抹去。[0181]优选地，如本文所用的认知障碍是重度神经认知障碍或痴呆，优选根据dsm-5(精神疾病诊断与统计手册)定义。在某些实施方案中，该认知障碍由神经退行性疾病，优选慢性神经退行性疾病引起。在某些实施方案中，该(重度)神经认知障碍或痴呆由神经退行性疾病(优选慢性神经退行性疾病例如阿尔茨海默病)引起。[0182]重度神经认知障碍或痴呆是一类广泛的脑部疾病，会导致思维和记忆能力长期且通常逐渐下降，严重到足以影响一个人的日常功能。其他常见症状包括情绪问题、语言困难和动力下降。一个人的意识通常不会受到影响。痴呆的诊断需要一个人的正常心理功能发生变化，并且由于衰老而导致的衰退比人们预期的要大。[0183]最常见的痴呆类型是阿尔茨海默病(所致)，其占病例的50％至70％。其他常见类型包括血管性痴呆(25％)、路易体痴呆(15％)和额颞叶痴呆。不太常见的原因包括正常压力脑积水、帕金森病痴呆、梅毒和克雅氏病等。同一个人可能存在不止一种类型的痴呆。一小部分病例发生在家庭中。在dsm-5中，痴呆被重新归类为具有不同严重程度的神经认知障碍。诊断通常基于疾病史和认知测试与用于排除其他可能原因的医学成像和血液测试。简短精神状态检查是一种常用的认知测试。[0184]痴呆的症状因诊断的类型和阶段而异。最常见的受影响区域包括记忆力、视觉空间、语言、注意力和解决问题的能力。大多数类型的痴呆是缓慢和进行性的。当这个人表现出这种疾病的迹象时，大脑中的这个过程已经发生了很长时间。患者可能同时患有两种类型的痴呆。大约10％的痴呆患者患有所谓的混合型痴呆，这通常是阿尔茨海默病和另一种类型的痴呆(例如额颞叶痴呆或血管性痴呆)的组合。[0185]在痴呆的早期阶段，患者开始表现出周围人可以注意到的症状。此外，这些症状开始干扰日常活动。该人的mmse评分通常在20至25之间。该症状取决于一个人所患痴呆的类型。该人可能开始难以处理家中或工作中更复杂的家务和任务。该人通常仍然可以照顾自己，但可能会忘记吃药或洗衣服等事情，并且可能需要提示或提醒。[0186]早期痴呆的症状通常包括记忆困难，但也可能包括一些找词问题(命名不能症)以及计划和组织技能问题(执行功能)。评估一个人的损害的一种非常好的方法是询问他们是否仍然能够独立处理财务。这通常是最先出现问题的事情之一。其他征兆可能是在新地方迷路、重复事物、人格改变、社交退缩和工作困难。[0187]在评估一个人的痴呆时，重要的是要考虑这个人在五年或十年前是如何工作的。在评估功能丧失时，考虑一个人的教育水平也很重要。例如，无法再结算支票簿的会计师比没有完成高中或从未管理过自己财务的人更令人担忧。[0188]在阿尔茨海默病痴呆中，最突出的早期症状是记忆困难。其他症状包括找词问题和迷路。在其他类型的痴呆中，例如路易体痴呆和额颞叶痴呆、人格改变以及组织和计划困难可能是最初的迹象。[0189]随着痴呆的进展，在痴呆的早期阶段首先出现的症状通常会恶化。下降的速度因人而异。患有中度痴呆的人的mmse评分通常在10-18之间。例如，处于中期阶段的阿尔茨海默病的人会很快失去几乎所有新信息。患有痴呆的人解决问题的能力可能严重受损，他们的社会判断力通常也受损。他们通常不能在自己的家外工作，并且通常不应该独自一人。他们可能能够在家里做一些简单的家务，但不能做太多其他事情，并且除了简单的提醒之外，他们开始需要个人护理和卫生方面的帮助。[0190]患有晚期痴呆的人通常会变得越来越内向，在大部分或全部个人护理方面需要帮助。患有晚期痴呆的人通常需要24小时监督，以确保人身安全，并确保基本需求得到满足。如果无人看管，患有晚期痴呆的人可能会迷路或跌倒，可能不会意识到他们周围的常见危险(例如热炉)，可能不会意识到他们需要使用浴室或变得无法控制他们的膀胱或肠道(失禁)。[0191]饮食变化经常发生。患有晚期痴呆的人的护理人员通常会提供泥状饮食、增稠液体和进食帮助，以延长他们的生命、使他们体重增加、降低窒息的风险并使他们更容易喂食。人的食欲可能下降到根本不想吃的程度。他们可能不想起床，或者可能需要完全的帮助才能下床。通常，此人不再认识熟悉的人。他们的睡眠习惯可能会发生重大变化或根本无法入睡。[0192]在某些实施方案中，认知障碍选自阿尔茨海默病(所致的痴呆)、痴呆、物质相关持续性痴呆、血管性痴呆、由hiv疾病引起的痴呆、由头部外伤引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、由亨廷顿病引起的痴呆、由皮克病引起的痴呆、由克雅氏病引起的痴呆、由一般医疗状况引起的遗忘症、物质诱发的持续性遗忘症、轻度认知障碍症或谵妄。[0193]在某些实施方案中，该认知障碍选自重度认知障碍、轻度认知障碍或谵妄。[0194]在某些实施方案中，该认知障碍选自重度认知障碍或轻度认知障碍。[0195]在某些实施方案中，该认知障碍为重度认知障碍。[0196]在某些实施方案中，该认知障碍选自阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森氏病或皮克病(所致的痴呆)。[0197]在某些实施方案中，该认知障碍为由阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森氏病或皮克病引起或与之相关的痴呆。[0198]在某些实施方案中，该(重度)神经认知障碍是或是由阿尔茨海默病引起的(痴呆)、物质相关持续性痴呆、血管性痴呆、由hiv疾病引起的痴呆、路易体痴呆、头部外伤/慢性损伤性脑病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、由亨廷顿病引起的痴呆、由皮克病引起的痴呆(额颞叶痴呆)、由朊病毒引起的痴呆(例如克雅氏病)、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、后部皮质萎缩、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、混合型痴呆、药物副作用、慢性酒精中毒、脑部肿瘤或感染、毒素(例如铅)、wernicke-korsakoff、甲状腺功能减退症、维生素b12缺乏病、莱姆病和神经梅毒、白塞氏病、多发性硬化、结节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、乳糜泻和非乳糜泻麸质敏感性、维生素b12缺乏病、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、和感染性原因包括隐球菌性脑膜炎、aids、莱姆病、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、梅毒和惠普尔病、亚历山大病、canavan病、脑腱黄瘤病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、癫痫、家族致命性失眠症、脆性x相关震颤/共济失调综合征、戊二酸尿症1型、克拉伯病、枫糖尿病、c型尼曼-匹克病、神经元蜡样脂褐质沉积症、神经棘红细胞增多症、有机酸血症、佩梅病、sanfilippo综合征类型b、脊髓小脑运动失调2型、尿素循环障碍、由一般医疗状况引起的遗忘症、物质诱发的持续性遗忘症、轻度认知障碍症。[0199]在某些实施方案中，该(重度)神经认知障碍是或是由阿尔茨海默病引起的(痴呆)、血管性痴呆、路易体痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、由亨廷顿病引起的痴呆、由皮克病引起的痴呆(额颞叶痴呆)、后部皮质萎缩、皮质基底节变性、进行性核上麻痹。[0200]在某些实施方案中，该(重度)神经认知障碍是或是由阿尔茨海默病引起的(痴呆)、血管性痴呆、路易体痴呆或由皮克病引起的痴呆(额颞叶痴呆)。[0201]在优选的实施方案中，该(重度)神经认知障碍是或是由阿尔茨海默病引起的(痴呆)。在优选的实施方案中，该认知障碍是或是由阿尔茨海默病引起的(痴呆)。在优选的实施方案中，该认知障碍为阿尔茨海默病。在优选的实施方案中，该认知障碍为由阿尔茨海默病引起的痴呆。[0202]阿尔茨海默病(alzheimer'sdisease)(ad)，也简称为阿尔茨海默病(alzheimer's)，是一种慢性神经退行性疾病，其通常开始缓慢并随着时间的推移而恶化。它是60-70％的痴呆病例的原因。最常见的早期症状是难以记住最近发生的事情(短期记忆丧失)。随着疾病的进展，症状可能包括语言问题、迷失方向(包括容易迷路)、情绪波动、失去动力、无法自我照顾和行为问题。随着人的病情下降，他们往往会退出家庭和社会。逐渐地，身体机能丧失，最终导致死亡。尽管进展速度可能会有所不同，但诊断后的典型预期寿命为三到九年。阿尔茨海默病的病因知之甚少。大约70％的风险被认为是遗传性的，通常涉及许多基因。其他风险因素包括头部受伤、抑郁症或高血压病史。疾病过程与大脑中的斑块和缠结有关。可能的诊断是基于疾病的病史和认知测试与用于排除其他可能原因的医学成像和血液测试。[0203]血管性痴呆，也称为多发性脑梗死性痴呆(mid)和血管性认知功能障碍(vci)，是由大脑供血问题(通常是一系列轻微的中风)引起的痴呆，导致认知能力下降逐步恶化。该术语是指由脑血管疾病和风险因素的复杂相互作用构成的综合征，这些因素会导致脑结构因中风和病变而发生变化，从而导致认知发生变化。需要中风和认知缺陷之间的时间关系来做出诊断。患有血管性痴呆的人在多发性脑血管事件后通常逐步出现进行性认知障碍(急性或亚急性)，如轻度认知障碍。血管性痴呆可由影响多个大脑区域(包括大脑前动脉区域、顶叶或扣带回)的缺血性或出血性梗塞引起。在极少数情况下，海马体或丘脑中的梗塞是痴呆的原因。[0204]路易体痴呆(dlb)是一种伴有行为、认知和运动变化的痴呆。记忆丧失并不总是在早期出现。随着时间的推移，痴呆会逐渐恶化，当认知能力下降干扰正常的日常功能时，就会诊断出这种情况。核心特征是rem睡眠行为障碍(rbd)，其中个体在rem睡眠期间失去正常的肌肉麻痹，并会做梦。rbd可能比其他症状早几年或几十年出现。其他常见症状包括幻视；注意力或警觉性明显波动；和行动迟缓、行走困难或强直。自主神经系统通常受到影响，导致血压、心脏和胃肠功能发生变化，便秘为常见症状。情绪变化例如抑郁和冷漠是常见的。[0205]额颞叶痴呆(额颞叶变性)是主要影响大脑的额叶和颞叶(通常与人格、行为和语言相关的区域)的多种罕见疾病的总称。在额颞叶痴呆中，这些叶的一部分收缩(萎缩)。体征和症状会有所不同，具体取决于受影响的大脑部分。额颞叶痴呆(ftd)包括涉及额叶或颞叶的六种类型的痴呆。它们是：ftd的行为变异、语义变异型原发性进行性失语症、非流利型语法缺失型原发性进行性失语、皮质基底节综合征、进行性核上麻痹和与运动神经元疾病相关的ftd。[0206]患有额颞叶痴呆的一些人的性格发生了巨大的变化，变得不适应社交、冲动或情绪冷漠，而另一些人则失去了使用语言的能力。[0207]在优选的实施方案中，如本文所用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为匹泮哌隆，并且如本文所用的认知障碍为主观认知下降。[0208]在优选的实施方案中，如本文所用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为匹泮哌隆，并且如本文所用的认知障碍为重度神经认知障碍，优选为阿尔茨海默病(所致的)、血管性痴呆、路易体痴呆或由皮克病引起的痴呆(额颞叶痴呆)。[0209]在优选的实施方案中，如本文所用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为匹泮哌隆，并且如本文所用的认知障碍为阿尔茨海默病(所致的痴呆)、血管性痴呆、路易体痴呆或由皮克病引起的痴呆(额颞叶痴呆)。[0210]在优选的实施方案中，如本文所用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为匹泮哌隆，并且如本文所用的认知障碍为重度神经认知障碍，优选为阿尔茨海默病(所致的)。[0211]在优选的实施方案中，如本文所用的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂为匹泮哌隆，并且如本文所用的认知障碍为阿尔茨海默病(所致的痴呆)。[0212]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者患有主观认知下降(scd)。[0213]在某些实施方案中，如本文别处所述的认知障碍为主观认知下降(scd)。[0214]主观认知下降(scd)(也称为主观认知缺损或主观认知问题)，其特征是在没有任何客观认知缺陷(例如通过正式的神经心理学测试检测(例如通过mmse，其中可以获得至少26，例如至少27，至少28、至少29或30的评分))的情况下，一个人的认知恶化的主观体验(特别是在但不限于记忆领域)。在没有任何客观认知缺陷的情况下，例如通过正式的神经心理学测试检测出或在无法通过正式的神经心理学测试客观地检测到认知表现恶化的情况下，scd也可以被视为轻度认知障碍前期(pre-mci)。主观认知下降一词的基本原理和含义如下(jenssen等人(2014),alzheimersdement,10(6)：844-52)。“主观”是指对认知表现的自我认知或自我体验。它在概念上独立于认知测试的表现。不需要通过认知测试对认知能力的主观体验进行“验证”。在临床前期ad的scd的背景下，认知测试需要建立一个正常的客观表现水平，这定义了临床前期ad。如果在临床前期ad以外的其他病症中研究scd，则需要应用为这些病症(例如mci)设定的相应标准。“认知”是指任何认知领域。它包括但不限于记忆。选择认知而不是记忆的原因如下：(1)例如ad的首发症状不仅限于记忆力下降，和(2)当外行人在其他认知领域(如执行功能)实际经历衰退时，他们可能会报告记忆力下降，反之亦然(例如，当困难确实是记忆检索时报告“言语问题”)。尽管如此，scd有时也被称为主观记忆缺损、疾病或障碍。“下降”是指主观体验的认知能力恶化。它反映了认知退化的渐进性，例如在ad中。它指的是逐渐恶化或从以前的功能水平发生变化的想法，而不仅仅是孤立的疾病。scd的标准可以是(net和nitrini(2016),dementneuropsychol,10(3)：170-77)：(1)与以前的正常状态相比，自我经历的认知能力持续下降，并且与急性事件无关；和(2)标准化认知测试(针对年龄、性别和教育)表现正常；而排除标准是：(1)轻度认知障碍或痴呆诊断；和(2)由精神疾病、神经系统疾病((临床前期)阿尔茨海默病除外)、其他医学疾病、药物或其他物质使用所解释的衰退。其他标准可以是过去五年内开始衰退，发病年龄超过60岁，对衰退的相关担忧和知情人(如亲属)的确认。流行病学数据表明，主观认知下降的个体发展为(ad)痴呆的风险增加。scd可能与也可能不与阳性生物标志物(例如淀粉样变性(神经病理学β-淀粉样蛋白斑块和tau积累)和神经变性)的流行相关。此外，主观认知下降并伴有重性抑郁障碍的个体患(ad)痴呆的风险甚至更高(liew(2019),alzheimersresther,11(1)：70；doi10.1186/s13195-019-0527-7)。[0215]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者患有轻度认知障碍(mci)或轻度认知障碍前期(pre-mci)。[0216]轻度认知障碍(mci)(也称为早期痴呆和孤立性记忆障碍)是介于正常衰老的预期认知衰退和更严重的痴呆衰退之间的阶段。它是一种发生在老年人中的神经系统疾病，其涉及认知缺损，对日常生活的工具性活动的损害最小。它可能涉及比正常年龄相关的变化更大的记忆、语言、思维和判断问题。当患有轻度认知障碍时，受试者可能会意识到他的记忆或心理机能已经“下滑”。家人和密友也可能会注意到变化。但这些变化还不足以严重干扰日常生活和日常活动。轻度认知障碍可能会增加由阿尔茨海默病或其他神经系统疾病引起的痴呆的风险。但有些患有轻度认知障碍的人永远不会变得更糟，而少数人最终会好转。轻度认知障碍(mci)没有单一原因，就像这种疾病没有单一结果一样。mci的症状可能会保持稳定多年，发展为阿尔茨海默病或其他类型的痴呆症，或随着时间的推移而改善。目前的证据表明，mci通常是(但并非总是)从阿尔茨海默病或其他形式的痴呆中所见的相同类型的大脑变化的较小程度发展而来。其中一些变化已在患有mci的人的尸检研究中发现。这些变化包括：β-淀粉样蛋白的异常团块(斑块)和阿尔茨海默病特征性的tau微观蛋白团块(缠结)；路易体，其是另一种与帕金森病、路易体痴呆和一些阿尔茨海默病病例相关的蛋白质的微观团块；轻度中风或通过脑血管的血流量减少。pre-mci可以被认为是无认知障碍(nci)和轻度认知障碍(mci)之间的中间阶段，并且可以通过介于nci和mci状态之间的认知、功能、运动、行为和/或成像特征来表征。在没有任何客观认知缺陷的情况下，例如通过正式的神经心理学测试检测出或在无法通过正式的神经心理学测试客观地检测到认知表现恶化(例如，只有成像或生物标志物显示损伤)的情况下，pre-mci可为scd。[0217]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者患有前驱期神经退行性疾病，优选前驱期阿尔茨海默病或前驱前期神经退行性疾病，优选前驱前期阿尔茨海默病。[0218]前驱症状是一种早期体征或症状(或一组体征和症状)，其通常表明疾病在诊断上更具体的体征和症状出现之前就已经发作。前驱症状是个体经历某些症状和/或功能改变的时期，这可能预示着疾病或病症即将发作。当提到亚综合征阶段或早期异常时，它也称为前驱阶段，例如在疾病发作前的行为、情绪和/或认知。在非常早期的阶段，例如在阿尔茨海默病等神经退行性疾病的情况下，当神经病理学受到限制时，神经心理症状可能根本不明显(潜伏期)，但随着病理随时间的推移累积，早期症状就会出现(前驱阶段)，随后出现完全明显的临床疾病(痴呆阶段)。前驱期ad可定义为ad的症状性痴呆前期阶段，一般包括在mci类别中；该阶段的特征是症状不够严重，不足以符合目前公认的ad诊断标准。通常，前驱期阿尔茨海默病是阿尔茨海默病的早期形式，当时记忆力正在恶化，但一个人在功能上保持独立。mci可以被认为是前驱期神经退行性疾病(例如前驱前期阿尔茨海默病)(的症状)，特别是如果相关生物标志物呈阳性，例如在阿尔茨海默病淀粉样变性或神经变性的情况下，并且可以通过正式的神经心理学测试客观地检测到认知能力的恶化，但没有严重到足以被归类为痴呆的程度。主观感知的记忆问题(例如scd)可能是神经退行性疾病例如阿尔茨海默病的前驱阶段的指标。scd可以被认为是前驱前期神经退行性疾病(例如前驱前期阿尔茨海默病)(的症状)，特别是如果相关生物标志物呈阳性，例如在阿尔茨海默病淀粉样变性(神经病理学β-淀粉样蛋白斑块和tau积累)或神经变性的情况下，但没有任何客观的认知缺陷，例如通过正式的神经心理学测试检测出或无法通过正式的神经心理学测试客观地检测到认知能力的恶化。[0219]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者患有临床前期或无症状神经退行性疾病，优选地临床前期或无症状阿尔茨海默病。[0220]患有临床前期或无症状神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)的受试者的特征在于存在疾病的生物标志物，没有受到疾病的损害，也没有表现出疾病的特征性症状。特别是，患有临床前期或无症状ad的个体具有ad病理学但尚未出现临床症状。因此，临床前期或无症状ad的特征是阳性生物标志物，例如淀粉样变性(神经病理学β-淀粉样蛋白斑块和tau积累)和神经变性，没有认知缺损或没有任何客观的认知缺陷，例如通过正式的神经心理学测试检测出或如果无法通过正式的神经心理学测试客观地检测到认知能力的恶化，例如在患有scd、pre-mci和/或前驱前期ad的受试者中。反之亦然，患有scd、pre-mci和/或前驱前期ad的受试者可被表征为患有临床前期或无症状ad。[0221]如本文所用，“经颅直流电刺激”或tdcs是指一种非侵入性的神经刺激形式，它使用通过头部电极传递的恒定、低直流电流(与颅电疗法刺激相反，后者通常以相同的方式使用交流电)。通常应用1到2ma之间的固定电流。tdcs的工作原理是通过电极向一个区域施加正(阳极)或负(阴极)电流，分别促进神经元的去极化或超极化。阳极和阴极电极的位置用于影响电流的流动方式以及电流在大脑中的位置。tdcs传递的电流被认为不足以触发神经元中的动作电位；其亚阈值效应通过使神经元更接近或远离放电而起作用。显然，tdcs增加了神经元膜的静息电压，以促使神经元朝所需方向活动。通过这种方式，tdcs可以通过增强突触可塑性来加强或削弱神经元之间的突触传递来发挥作用，而突触可塑性又是学习的细胞基础。因此，tdcs的一个方面是即使在刺激结束后也能实现皮质变化。这种变化的持续时间取决于刺激的长度以及刺激的强度。刺激的效果随着刺激持续时间的增加或电流强度的增加而增加。刺激改变大脑功能的方式是通过使神经元的静息膜电位去极化或超极化。当传递正刺激(阳极tdcs)时，电流会导致静息膜电位去极化，从而增加神经元的兴奋性并允许更多的自发细胞放电。当传递负刺激(阴极tdcs)时，电流会导致静息膜电位超极化。由于自发细胞放电减少，这会降低神经元的兴奋性。[0222]要设置tdcs设备，需要准备电极和皮肤。这确保了皮肤和电极之间的低电阻连接。电极的仔细放置可能对成功的tdcs技术至关重要。电极垫有各种尺寸，每种尺寸都有好处。较小尺寸的电极可实现对部位的更集中刺激，而较大的电极可确保整个感兴趣区域都受到刺激。将一个电极放置在感兴趣的区域上，并将另一个电极(即参考电极)放置在另一个位置以形成闭合电路。该参考电极通常放置在与感兴趣区域相反的身体另一侧的颈部或肩部。由于感兴趣的区域可能很小，因此在放置电极之前通过使用例如fmri或pet的脑成像技术来定位该区域通常很有用。一旦正确放置电极，就可以开始刺激。许多设备具有内置功能，允许电流“加速”或逐渐增加，直到达到必要的电流。这减少了接受tdcs的人感受到的刺激效果量。刺激开始后，电流将持续设备上设置的时间，然后自动关闭。[0223]在某些实施方案中，该tdcs为阳极tdsc。在某些实施方案中，该tdcs为阴极tdcs。优选地，该tdcs为阳极tdcs。[0224]在某些实施方案中，在tdcs期间施加0.5至2.5ma的电流，优选1至2ma，例如1.0至2.0ma，更优选1.5至2ma，例如1.5至2.0ma的电流。[0225]在某些实施方案中，将电流施加在10至50cm2的表面(或头皮)上，优选地20至40cm2，例如大约30cm2或30cm2。在某些实施方案中，在tdcs期间施加0.015至0.075ma/cm2的电流，优选0.03至0.06ma/cm2，更优选0.045至0.06ma/cm2的电流。[0226]在某些实施方案中，将tdcs连续施加5分钟至1小时，优选10分钟至45分钟，更优选20分钟至40分钟，例如25分钟至35分钟，例如30分钟。在某些实施方案中，将tdcs连续施加约30分钟或30分钟。应当理解，这种tdcs的连续应用构成了单次tdcs期。[0227]在某些实施方案中，已经、正在或将要施加多次tdcs，或者受试者已经、正在或将要接受多次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为至少2次，优选至少5次，更优选至少10次，例如至少15次或15次。在某些实施方案中，多次tdcs为至多50次，优选至多40次，例如15次。在某些实施方案中，多次tdcs为5至50次，优选5至40次，更优选10至40次，例如10至30次，或10至20次。在某些实施方案中，多次tdcs为每天连续的tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每天连续两次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为非连续天的tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为隔日tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每三天一次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周1-7次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周2-7次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周3-7次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周4-7次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周5-7次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周6-7次tdcs。[0228]在某些实施方案中，多次tdcs为每周2次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周3次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周4次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周5次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周6次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为每周7次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为至少1周或1周，优选至少2周或2周，更优选至少3周或3周的如上定义的多次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为至多12周或12周，优选至多10周或10周，更优选至多8周或8周的如上定义的多次tdcs。在某些实施方案中，多次tdcs为至少1周或1周且至多12周或12周，优选至少2周或2周且至多10周或10周，更优选至少3周或3周且至多8周或8周的如上定义的多次tdcs。可以理解，多次tdcs可以连续进行几天，也可以不连续进行。将进一步理解，多次tdcs可能会或可能不会在整个期间均匀分布。例如但不限于，多次tdcs可以在整个期间每隔一天进行一次，或者多次tdcs可以是每天或每隔一天进行一次持续一段时间，然后是一天或几天不进行tdcs，然后再次每天或每隔一天进行一次tdcs(例如仅在工作日每日进行tdcs，周末不进行tdcs)。[0229]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周。[0230]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受阳极tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受阳极tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周。[0231]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受阴极tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受阴极tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周。[0232]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周；其中在tdcs期间施加0.5至2.5ma的电流，优选1至2ma，例如1.0至2.0ma，更优选1.5至2ma，例如1.5至2.0ma、或约2或2.0ma、或2或2.0ma的电流，优选每30cm2。[0233]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受阳极tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受阳极tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周；其中在tdcs期间施加0.5至2.5ma的电流，优选1至2ma，例如1.0至2.0ma，更优选1.5至2ma，例如1.5至2.0ma、或约2或2.0ma、或2或2.0ma的电流，优选每30cm2。[0234]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受阴极tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受阴极tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周；其中在tdcs期间施加0.5至2.5ma的电流，优选1至2ma，例如1.0至2.0ma，更优选1.5至2ma，例如1.5至2.0ma、或约2或2.0ma、或2或2.0ma的电流，优选每30cm2。[0235]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受阳极tdcs每三周至少15次且至多25次，每次15至45分钟；其中总治疗期为3至12周；并且其中施加1.8至2.2的电流，优选每30cm2。[0236]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受阴极tdcs每三周至少15次且至多25次，每次15至45分钟；其中总治疗期为3至12周；并且其中施加1.8至2.2的电流，优选每30cm2。[0237]在某些优选实施方案中，tdcs为阳极tdcs。[0238]本领域技术人员将理解，要接受tdcs的大脑区域(在一定程度上)可能取决于期望的结果和/或认知障碍的类型。病因和病理生理状况或多种认知障碍在本领域中是众所周知的。基于此的技术人员可以设计tdcs，特别是相应地待治疗的相关脑区。类似地，取决于本领域公知的存在于特定大脑区域或受其支配的待改善的认知功能，基于此的技术人员可以设计tdcs，特别是相应地待治疗的相关脑区。[0239]可以理解，由于tdcs是非侵入性的，因此tdcs主要应用于(大脑)皮质。在某些实施方案中，tdcs应用于顶叶。在某些实施方案中，tdcs应用于颞叶。在某些实施方案中，tdcs应用于额叶。在某些实施方案中，tdcs应用于枕叶。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧顶叶。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧颞叶。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧额叶。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧枕叶。在某些实施方案中，tdcs应用于右侧顶叶。在某些实施方案中，tdcs应用于右侧颞叶。在某些实施方案中，tdcs应用于右侧额叶。在某些实施方案中，tdcs应用于右侧枕叶。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧和右侧顶叶(即双侧)。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧和右侧颞叶。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧和右侧额叶。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧和右侧枕叶。在某些优选实施方案中，阳极置于左侧叶(或半球或分部)上方，并且阴极置于右侧叶(或半球或分部)上方。在某些实施方案中，阳极置于右侧叶(或半球或分部)，并且阴极置于左侧叶(或半球或分部)。本领域技术人员将理解，tdcs也可以应用于各个叶的某些子部分或多个叶或不同叶的边界区域，例如颞顶或额颞或额顶区域。还可以理解，在左侧和右侧半球上不同区域可能受到tdcs。在某些优选实施方案中，tdcs应用于前额叶皮质。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧前额叶皮质。在某些实施方案中，tdcs应用于右侧前额叶皮质。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧和右侧前额叶皮质。在某些优选实施方案中，tdcs应用于背外侧前额叶皮质(dlpfc)。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧dlpfc。在某些实施方案中，tdcs应用于右侧dlpfc。在某些实施方案中，tdcs应用于左侧和右侧dlpfc。优选地，tdcs应用于双侧。优选地，阳极置于左侧前额叶皮质(例如优选左侧dlpfc)上，并且阴极置于右侧前额叶皮质(例如优选右侧dlpfc)上。可以将兴奋性刺激(阳极)传递到左侧背外侧前额叶皮质，以增加该区域的神经元激活。可以将抑制性刺激(阴极)传递到右侧背外侧前额叶皮质，目的是抑制该区域的过度活跃。[0240]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受左侧和/或右侧dlpfc的tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受左侧和/或右侧dlpfc的tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周。[0241]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受左侧和/或右侧dlpfc的阳极tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受左侧和/或右侧dlpfc的阳极tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周。[0242]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受左侧和/或右侧dlpfc的阴极tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受左侧和/或右侧dlpfc的阴极tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周。[0243]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受左侧和/或右侧dlpfc的tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受左侧和/或右侧dlpfc的tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周；其中在tdcs期间施加0.5至2.5ma的电流，优选1至2ma，例如1.0至2.0ma，更优选1.5至2ma，例如1.5至2.0ma、或约2或2.0ma、或2或2.0ma的电流，优选每30cm2。[0244]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受左侧和/或右侧dlpfc的阳极tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受左侧和/或右侧dlpfc的阳极tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周；其中在tdcs期间施加0.5至2.5ma的电流，优选1至2ma，例如1.0至2.0ma，更优选1.5至2ma，例如1.5至2.0ma、或约2或2.0ma、或2或2.0ma的电流，优选每30cm2。[0245]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受左侧和/或右侧dlpfc的阴极tdcs每三周至少10次，优选至少15次或15次，每次15至45分钟，优选约30分钟或30分钟。优选地，每三周接受左侧和/或右侧dlpfc的阴极tdcs的次数至多为40次，更优选至多30次，甚至更优选至多25或20次。应当理解，总治疗期可以持续至少三周，例如3周、4周、5周、6周、7周、8周或更长，优选至多12周，更优选至多10周；其中在tdcs期间施加0.5至2.5ma的电流，优选1至2ma，例如1.0至2.0ma，更优选1.5至2ma，例如1.5至2.0ma、或约2或2.0ma、或2或2.0ma的电流，优选每30cm2。[0246]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受左侧和/或右侧dlpfc的阳极tdcs每三周至少15次且至多25次，每次15至45分钟；其中总治疗期为3至12周；并且其中施加1.8至2.2的电流，优选每30cm2。[0247]在某些实施方案中，受试者已经、正在或将要接受左侧和/或右侧dlpfc的阴极tdcs每三周至少15次且至多25次，每次15至45分钟；其中总治疗期为3至12周；并且其中施加1.8至2.2的电流，优选每30cm2。[0248]如本文所述的根据本发明的化合物、方法和用途，其适用于预防、延迟或延缓认知障碍的发作，和/或延迟、延缓或预防认知障碍的进展，和/或治疗认知障碍，和/或维持或改善受试者的认知功能，和/或适用于预防自杀或预防或减少自杀念头，和/或适用于预防、延迟或延缓情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的发作，和/或延迟、延缓或预防情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的进展，和/或治疗情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)。[0249]如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等涉及改善或消除已形成的认知障碍(一旦已经确定)，或减轻此类障碍的特征性症状。应当理解，对于术语治疗的应用，不需要实现疾病的完全消除。因此，部分治疗也包含在术语治疗中。此外，如果至少在某一时刻疾病被消除或改善，则认知障碍的未来复发并不排除应用术语治疗。[0250]如本文所用，术语“预防(preventing)”、“预防(prevention)”等涉及预防认知障碍或与障碍相关的症状的发作，包括在患有所述疾病或病症之前通过治疗降低障碍的严重性或与之相关的症状来进行部分预防。这种在患病之前的预防或减轻是指将化合物或组合物给药于或将本发明的方法应用于在施用时未患有认知障碍的患者。“预防”还包括(部分地)预防认知障碍或与之相关的症状的复发或复发预防，例如在一段时间的改善之后。[0251]如本文所用，术语“延迟发作”等涉及延缓认知障碍或与该障碍相关的症状的发作。例如，该障碍的发作可以推迟至少半年，例如至少一年。可能无法明确确定疾病发作的确切时间。然而，认知障碍的诊断时间可以作为一个替代。[0252]如本文所用，术语“延迟进展”或“预防进展”等涉及延迟或预防认知障碍(一旦已经确定)或这种障碍的特征性症状随着时间变得更严重。应当理解，延迟或预防可能不需要是无限期的。将进一步理解，这种延迟或预防不必是完全的，也可以是部分的。[0253]应该清楚的是，认知障碍可能是身体不适的原因。在这方面，上述术语还包括预防、延迟身体疾病或病症的发作和/或进展、或治疗身体疾病或病症，或改善或消除已发展的身体疾病、特征或病症(一旦已经确定)，或减轻此类障碍的特征性症状。[0254]如本文所用，术语“药剂(medicament)”还包括术语“药物(drug)”、“治疗剂”、“饮剂”或医学领域中用于表示具有治疗或预防作用的制剂的其他术语。[0255]在某些优选实施方案中，如本文所述的根据本发明的化合物、方法和用途预防或延迟或延缓认知障碍的发作或进展，和/或维持或改善受试者的认知功能，其例如由mmse的改善、临床不安事件的减少和/或γ功率的增加所证明或伴随的。[0256]在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂可以或将与tdcs同时(但彼此分开)或以任一顺序依次施用。如本文所述，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的同时施用和tdcs的应用不需要两者在完全相同的时间发生。相反，“同时”是指一个特定的时间范围，在这个时间范围内同时施用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂(优选地根据本文别处所述的所需治疗方案)并且进行tdcs(优选所需的tdcs次数和所需时间段内的tdcs持续时间，如本文别处所述)。相反，“依次”是指不重叠的时间范围，在此期间，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂被施用或将要被施用并应用tdcs。[0257]在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂正在或将要施用于正经历tdcs的受试者，即d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与tdcs同时施用。[0258]在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂正在或将要施用于已经历tdcs的受试者，即d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与tdcs依次施用或在tdcs之后施用。[0259]在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂正在或将要施用于将经历tdcs的受试者，即d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与tdcs依次施用或在tdcs之前施用。[0260]在某些实施方案中，d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs的施用是辅助预防性或治疗性治疗。[0261]在某些实施方案中，在第一时间段内d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂正在或将要与应用tdcs同时施用，随后在不应用tdcs的情况下依次给药(任选第二个时间段或无限期)d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂。在某些实施方案中，在第一个时间段内d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂正在或将要作为tdcs的辅助预防性或治疗性治疗施用，随后停用tdcs并维持d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的施用。[0262]如果d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和tdcs依次施用/应用，则d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂的施用与tdcs的应用之间的时间通常很短，例如优选至多1周，更优选至多4天，甚至更优选至多2天，最优选至多1天或1天。这也适用于以下情况：在第一时间段内d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂正在或将要与应用tdcs同时施用，随后依次施用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂而不应用tdcs。在这种情况下，可以继续施用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，而停用tdcs。[0263]在某些实施方案中，根据本发明待用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗的受试者的特征在于先前已用tdcs治疗(在用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗之前)，优选1至12周，更优选2至10周，例如3至8周，并且优选根据本文别处所述的所需治疗方案。[0264]在某些实施方案中，根据本发明待用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗的受试者的特征在于先前已(同时)用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂(其可以是相同或不同的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂)和tdcs治疗(在用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗之前)，优选1至12周，更优选2至10周，例如3至8周，并且优选根据本文别处所述的所需治疗方案。[0265]在某些实施方案中，根据本发明待用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗的受试者的特征在于先前已用tdcs治疗(在用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗之前)，优选地持续一段时间，直到受试者在睡眠期间表现出mmse评分增加至少1分和/或合格的临床不安事件减少至少25％，优选至少50％。[0266]在某些实施方案中，根据本发明待用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗的受试者的特征在于先前已(同时)用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂(其可以是相同或不同的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂)和tdcs治疗(在用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗之前)，优选地持续一段时间，直到受试者在睡眠期间表现出mmse评分增加至少1分和/或合格的临床不安事件减少至少25％，优选至少50％。[0267]在某些实施方案中，根据本发明待用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗的受试者的特征在于先前已用tdcs治疗(在用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗之前)，优选地其中受试者在睡眠期间表现出mmse评分增加至少1分和/或合格的临床不安事件减少至少25％，优选至少50％。[0268]在某些实施方案中，根据本发明待用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗的受试者的特征在于先前已(同时)用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂(其可以是相同或不同的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂)和tdcs治疗(在用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗之前)，优选地其中受试者在睡眠期间表现出mmse评分增加至少1分和/或合格的临床不安事件减少至少25％，优选至少50％。[0269]在某些实施方案中，根据本发明待用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗的受试者的特征在于先前已用tdcs治疗(在用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗之前)，优选1至12周，更优选2至10周，例如3至8周，并且优选根据本文别处所述的所需治疗方案；并且其中受试者在睡眠期间表现出mmse评分增加至少1分和/或合格的临床不安事件减少至少25％，优选至少50％。[0270]在某些实施方案中，根据本发明待用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗的受试者的特征在于先前已(同时)用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂(其可以是相同或不同的d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂)和tdcs治疗(在用d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗之前)，优选1至12周，更优选2至10周，例如3至8周，并且优选根据本文别处所述的所需治疗方案；并且其中受试者在睡眠期间表现出mmse评分增加至少1分和/或合格的临床不安事件减少至少25％，优选至少50％。[0271]在某些实施方案中，将d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂在tdcs停药后1个月内，优选在tdcs停药后3周内，更优选在tdcs停药后2周内，例如在tdcs停药后2周或tdcs停药后1周施用。[0272]如本文所用，术语“γ功率”是指如本领域已知的γ脑振荡或波的幅度或振幅。γ波通常涉及的人类心理阶段是更高的心理活动(例如同时处理来自不同大脑区域的信息并创造意识感知的统一)、认知再生、恢复或康复以及运动功能。γ波也与快速眼动睡眠和麻醉有关，这涉及可视化。术语γ功率可以与γ功率谱互换使用。通过进一步的指导(但不限于)，γ功率可以通过脑电波的频谱分析来确定(正如本领域已知的)，这涉及将eeg数据分解成功能不同的频带，例如δ(0.5–4hz)、θ(4–8hz)、α(8–12hz)、β(12–30hz)和γ(30–100hz)，这通常通过傅里叶变换来实现。功率以v2表示，通常以μv2表示。γ功率可以表示为在特定赫兹频带(例如在特定时间段期间，例如在(总)rem睡眠期间)中测量的所有幅度的总和。“相对γ功率”表示γ功率占总脑电波功率的百分比。[0273]在优选的实施方案中，确定相对γ功率。[0274]维持(相对)γ功率表示随着时间的推移(相对)γ功率没有(显著)改变，特别是随着时间的推移(相对)γ功率没有(显著)降低，例如没有统计学上(显著)降低。增加(相对)γ功率表示随着时间的推移(相对)γ功率增加，优选增加至少1％，例如至少2％、至少3％、至少4％或至少5％，例如至少10％。应当理解，在相似条件(例如，在rem睡眠期间的两种情况下和在额叶皮质的两种情况下)之间比较(相对)γ功率的维持或增加。[0275]在某些实施方案中，(相对)γ功率在皮质，优选额叶皮质，更优选前额叶皮质，最优选背外侧前额叶皮质确定。[0276]在某些实施方案中，(相对)γ功率在左侧和右侧皮质，优选左侧和右侧额叶皮质，更优选左侧和右侧前额叶皮质，最优选左侧和右侧背外侧前额叶皮质确定。[0277]在某些实施方案中，(相对)γ功率在睡眠期间，优选在rem睡眠期间，更优选在总rem睡眠期间确定。[0278]在某些实施方案中，(相对)γ功率在皮质，优选额叶皮质，更优选前额叶皮质，最优选背外侧前额叶皮质，并在睡眠期间，优选在rem睡眠期间，更优选在总rem睡眠期间确定。[0279]在某些实施方案中，(相对)γ功率在背外侧前额叶皮质，并在总rem睡眠期间确定。[0280]在某些实施方案中，(相对)γ功率在左侧和右侧皮质，优选左侧和右侧额叶皮质，更优选左侧和右侧前额叶皮质，最优选左侧和右侧背外侧前额叶皮质，并在睡眠期间，优选在rem睡眠期间，更优选在总rem睡眠期间确定。[0281]在某些实施方案中，(相对)γ功率在左侧和右侧背外侧前额叶皮质，并在总rem睡眠期间确定。[0282]应当理解，为了确定相对γ功率，γ功率相对于总脑电波功率的百分比是在相同时间段(例如在rem睡眠期间)并在相同位置(例如在额叶皮质)确定的。[0283]如本文所用，术语“简短精神状态检查”或“mmse”是指最初在folsteinmf,folsteinse,mchughpr中描述的folstein测试。“简短精神状态”：临床医生对患者认知状态进行分级的实用方法。jpsychiatrres.(1975)；12(3)：189-98.doi：10.1016/0022-3956(75)90026-6；通过引用将其全部并入本文。如本领域所熟知的，它广泛用于临床和研究场域中以测量认知缺损。它通常用于医学和相关健康以筛查痴呆。它还用于估计认知缺损的严重程度和进展，并随着时间的推移跟踪个体认知变化的过程；从而使其成为记录个人对治疗反应的有效方法。[0284]该测试是一个30分的问卷，测试过程需要5到10分钟，并检查功能，包括注册(重复命名提示)、注意力和计算、回想、语言、遵循简单命令和方向的能力。mmse测试包括多个领域的简单询问和问题：测试的时间和地点、重复的单词列表、算术(如减七法(serialsevens))、语言应用和理解以及基本的运动技能。在某些优选实施方案中，本文所指的mmse评分是根据mmse版本1(即原始版本)优选标准化的(molloy和standish(1997)“aguidetothestandardizedmini-mentalstateexamination”intpsychogeriatr.1997；9suppl1：87-94；讨论143-50；全文以引用方式并入本文)确定的。[0285]典型地，该测试按照如下构成：[0286][0287]结果可以根据一个人的年龄和教育的规范值来解释(也参见o-bryant等人“detectingdementiawiththemini-mentalstateexamination(mmse)inhighlyeducatedindividuals”.archneurol.(2008)；65(7)：963-967.doi：10.1001/archneur.65.7.963；通过引用将其全部并入本文。下表提供了按年龄和教育水平划分的中值mmse评分。患者的评分与年龄/教育相关的中值之间的差异越大，存在显著认知缺损的可能性就越大。本领域技术人员将理解，取决于受试者的年龄和/或教育水平，可能需要应用不同的临界mmse评分。例如，如果具有低教育水平和/或高年龄，则mmse评分为25的受试者可能有资格根据本发明进行治疗(并且例如被认定为有发生认知障碍的风险)。然而，如果具有高教育水平和/或低年龄，则mmse评分为25的受试者可能没有资格根据本发明进行治疗(并且例如被认定为有发生认知障碍的风险)。在这种情况下，对于有资格根据本发明进行治疗的受试者，26或27的mmse临界值可能更合适。[0288][0289]mmse可用于确定认知功能或认知状态。认知功能是那些导致获取知识并使我们能够执行日常任务的心理过程。它们使得受试者在接收、选择、转换、存储、处理和检索信息的过程中发挥积极作用，使受试者可操控他周围的世界。最重要的认知功能是注意力、定向、记忆、直觉、执行功能、实践、语言、社会认知和视觉空间技能。因此，在某些实施方案中，其中本发明的组合物或方法维持或改善认知功能，这可以通过获得mmse评分来确定，其中认知功能的改善与mmse评分的改善相关，并且其中维持认知功能与维持mmse评分或至少不降低mmse评分有关。在某些实施方案中，认知功能的改善是mmse评分增加至少1分，优选至少2分，例如至少3分。在某些实施方案中，在治疗至少4周，例如治疗至少6周，优选治疗至少8周，例如治疗至少12、16、20、24、28或32周后比较或评估认知功能。在某些实施方案中，根据本发明(待治疗)的受试者的认知功能改善(例如mmse评分的增加)高于未根据本发明治疗的受试者。在某些实施方案中，根据本发明(待治疗)的受试者的认知功能的改善是mmse评分比未根据本发明治疗的受试者增加至少1分，优选至少2分，例如至少3分。在某些实施方案中，根据本发明(待治疗)的受试者的认知功能的改善(例如mmse评分的增加)比未根据本发明治疗的受试者更快。在某些实施方案中，根据本发明(待治疗)的受试者的认知功能的改善是在比未根据本发明治疗的受试者短至少5％、优选至少10％、例如至少20％的时间段内mmse评分增加至少1分，优选至少2分，例如至少3分。在某些实施方案中，与未根据本发明治疗的受试者相比，根据本发明(待治疗)的受试者的认知功能的改善(例如mmse评分的增加)保持更长的时间。在某些实施方案中，根据本发明(待治疗)的受试者的认知功能的改善是在比未根据本发明治疗的受试者长至少5％、优选至少10％、例如至少20％的时间段内mmse评分增加至少1分，优选至少2分，例如至少3分。[0290]如本文所用，术语“合格的临床不安事件”优选是指睡眠期间(例如在晚上)的移动伪像或入睡后觉醒时间(waso)。移动伪像可能与激动有关。移动伪像的根本可能是睡眠障碍，例如失眠。[0291]如本文所用，术语“睡眠期间合格的临床不安事件”可以与“入睡后觉醒(期间)的合格的临床不安事件”或“睡眠(期间)的合格的临床不安事件”互换使用。[0292]在某些实施方案中，移动伪像与受试者的噪声产生相关和/或可以由其确定，优选地至少为50db。例如，噪声产生可以通过声音传感器确定或检测。[0293]在某些实施方案中，合格的临床不安事件不包括(睡眠)呼吸暂停。[0294]在某些实施方案中，移动伪像与(骨骼)肌肉活动或激活的发生相关和/或可以由其确定，其例如可以通过emg和/或(红外)视频成像记录。emg测量肌肉在休息、轻微收缩和强力收缩期间的电活动性。[0295]应用表面emg通过记录皮肤上肌肉上方表面的肌肉活动来评估肌肉功能，并由一对电极记录。由于emg记录显示两个独立电极之间的电位差(电压差)，因此应用了多个电极。健康的肌肉在休息时通常不会表现出电活动性(没有动作电位的迹象)，只有当它收缩时才会表现出电活动性。当一个人更加有力地收缩肌肉时，越来越多的肌肉纤维被激活，产生动作电位。因此，emg记录上的任何信号都被检测为移动伪像，因为在“正常”休息期间通常没有活动。[0296]在某些实施方案中，移动伪像与受试者的噪声产生相关和/或可以由其确定，优选地至少为50db；并且肌肉活动或激活例如可以通过emg和/或(红外)视频成像记录。[0297]如本文所用，“睡眠期间”是指从受试者第一次入睡到他变得完全清醒并且不尝试再次入睡的时期。它对应于受试者被假定、预期或计划睡觉或人希望睡觉的时间段。本领域技术人员将理解，这样的时间段可以是并且优选地是在晚上。然而，这样的时间段同样可以在白天(例如，在受试者在夜间工作的情况下)。无论如何，“睡眠期间”是指第一次入睡之后的一段时间。[0298]如本文所用，术语“入睡后觉醒(时间)”或“waso”是指一个人从他们第一次入睡到他们完全清醒并且不再尝试重新入睡的时间量。此统计数据的正常计量单位是分钟。waso可以例如通过睡眠研究如多导睡眠描记法或eeg客观地确定，特别是通过α波的出现或增加来客观地确定，这在本领域是众所周知的。[0299]移动伪像可以例如通过(红外)视频成像观察到，其可能与噪声产生(优选至少50db)和/或emg信号(如本领域所熟知的其也可以是多导睡眠描记法的一部分)相关。如上所述，清醒状态可以通过eegα信号客观地检测到，该信号在移动伪像期之前或之后、或该信号是移动伪像期的一部分。[0300]在某些实施方案中，移动伪像(优选在入睡后觉醒(waso)期间)由eeg和emg确定。[0301]在某些实施方案中，移动伪像(优选在入睡后觉醒(waso)期间)由eeg和(红外)视频成像确定。[0302]在某些实施方案中，移动伪像(优选在入睡后觉醒(waso)期间)由eeg和噪声产生(优选至少50db)确定。[0303]在某些实施方案中，移动伪像(优选在入睡后觉醒(waso)期间)由eeg、emg和(红外)视频成像确定。[0304]在某些实施方案中，移动伪像(优选在入睡后觉醒(waso)期间)由eeg、emg和噪声产生(优选至少50db)确定。[0305]在某些实施方案中，移动伪像(优选在入睡后觉醒(waso)期间)由eeg、(红外)视频成像和噪声产生(优选至少50db)确定。[0306]在某些实施方案中，移动伪像(优选在入睡后觉醒(waso)期间)由eeg、emg、(红外)视频成像和噪声产生(优选至少50db)确定。[0307]在某些实施方案中，移动伪像由emg确定。[0308]在某些实施方案中，移动伪像由(红外)视频成像确定。[0309]在某些实施方案中，移动伪像由噪声产生(优选至少50db)确定。[0310]在某些实施方案中，移动伪像由emg和(红外)视频成像确定。[0311]在某些实施方案中，移动伪像由emg和噪声产生(优选至少50db)确定。[0312]在某些实施方案中，移动伪像由(红外)视频成像和噪声产生(优选至少50db)确定。[0313]在某些实施方案中，移动伪像由emg、(红外)视频成像和噪声产生(优选至少50db)确定。[0314]在某些实施方案中，移动伪像(在入睡后觉醒期间)由多导睡眠描记法确定。[0315]在某些实施方案中，移动伪像(在入睡后觉醒期间)由多导睡眠描记法和(红外)视频成像确定。[0316]多导睡眠描记法(psg)(一种睡眠研究)是一种用于睡眠研究的多参数测试，也是睡眠医学中的一种诊断工具。测试结果称为多导睡眠图，也缩写为psg。多导睡眠描记法是对睡眠期间发生的生物生理变化的综合记录。psg在睡眠期间监测许多身体功能，包括大脑活动(eeg)、眼球运动(eog)、肌肉活动或骨骼肌激活(emg)和心律(ecg)。[0317]举例来说，但不限于，多导睡眠图通常会记录最少12个波段(channel)，需要至少22根导线连接到患者身上。这些波段在每个实验室都不同，可能会根据医生的要求进行调整。eeg至少有三个波段，一个或两个测量气流，一个或两个测量下巴肌肉张力，一个或多个测量腿部运动，两个测量眼球运动(eog)，一个或两个测量心率和节律，一个测量氧饱和度，一个测量腰带(其测量胸壁运动和上腹壁运动)。腰带的运动通常用压电式敏感器或呼吸感应体积描记术测量。这种运动等同于努力，并在患者吸气和呼气时产生低频正弦波形。因为运动等同于努力，所以这种测量系统可能会产生误报。有可能(特别是在阻塞性呼吸暂停期间)在没有可测量的运动的情况下做出努力。[0318]用于记录数据的每个波段的导线从患者引出并汇入一个中央盒子，该盒子又连接到用于记录、存储和显示数据的计算机系统。在睡眠期间，计算机显示器可以连续显示多个波段。此外，大多数实验室的房间里都有一个小型摄像机，因此技术人员可以从相邻的房间目视观察患者。[0319]脑电图(eeg)通常使用六个“探查”电极和两个“参考”电极，除非怀疑癫痫发作，在这种情况下，将使用更多电极来记录癫痫发作活动的出现。探查电极通常通过糊状物附着在靠近大脑的额叶、中央(顶部)和枕叶(后部)部分的头皮上，该糊状物将传导源自皮质神经元的电信号。这些电极将提供大脑活动的读数，可以在不同的睡眠阶段进行"评分"(n1、n2和n3–其结合起来称为nrem睡眠–和r阶段，其为快速眼动睡眠，或rem和清醒)。根据国际10-20系统放置eeg电极。[0320]眼电图(eog)使用两个电极；一个电极放在右眼外眦上方1cm处，一个电极放在左眼外眦下面1cm处。这些电极通过角膜和视网膜(角膜相对于视网膜带正电)之间的电势差来获取眼睛的活动。这有助于确定rem睡眠何时发生(其中快速眼动是其特征)，并且还有助于确定何时发生睡眠。[0321]肌电图(emg)通常使用四个电极来测量身体的肌肉张力，并监测睡眠期间腿部运动过多(这可能表明周期性肢体运动障碍，plmd)。两根导线放置在下巴上，其中一根导线在下颌线上方，一根导线在下颌线下方。这与eog一样，有助于确定何时发生睡眠以及rem睡眠。睡眠通常包括放松，因此肌肉张力会显著降低。rem睡眠中骨骼肌张力进一步降低。尽管没有患部分瘫痪的人可能患有rem行为障碍，但一个人变成部分瘫痪，则无法实现梦中的行为。最后，在每条腿的胫骨前肌上再放置两根导线以测量腿部运动。[0322]虽然典型的心电图(ecg或ekg)会使用十个电极，但多导睡眠图只使用两个或三个电极。它们可以放在胸部两侧的锁骨下方，或者一个电极放在锁骨下方，另一个电极放在身体任一侧腰部以上六英寸处。这些电极测量心脏收缩和扩张时的电活动性，记录“p”波、“qrs”复合波和“t”波等特征。这些可以分析任何可能表明潜在心脏病理学的异常。[0323]可以使用压力传感器和/或热电偶(安装在鼻孔内或鼻孔附近)来测量鼻腔和口腔气流；该压力传感器被认为更敏感。这允许临床医生/研究人员测量呼吸速率并识别呼吸中断。呼吸努力也通过使用腰带与鼻腔/口腔气流一起测量。这些腰带会随着呼吸的努力而膨胀和收缩。然而，这种呼吸方法也可能产生误报。一些患者在发生阻塞性呼吸暂停时会张开和闭合嘴巴。这迫使空气进出口腔，而没有空气进入气道和肺部。因此，压力传感器和热电偶将检测到这种减少的气流，并且呼吸事件可能被错误地识别为呼吸不足或一段时间的气流减少，而不是阻塞性呼吸暂停。[0324]脉搏血氧测定法可确定睡眠呼吸暂停和其他呼吸问题时经常发生的血氧水平变化。脉搏血氧计适合指尖或耳垂。[0325]打鼾可以通过颈部的声音探头记录下来，但更常见的是，睡眠技术人员只会将打鼾记为“轻度”、“中度”或“响亮”，或者给出1至10的数值估计。此外，打鼾表示气流，并可在呼吸不足期间用于确定该呼吸不足是否可能是阻塞性呼吸暂停。[0326]可以理解，在本发明的上下文中，并非所有psg参数都是相关的。最相关的参数是eeg和emg。[0327]如本文所用，术语“受试者”优选指需要如本文所述的本发明的预防性或治疗性治疗或将受益于如本文所述的本发明的预防性或治疗性治疗的受试者，优选人。[0328]在某些实施方案中，根据本发明进行预防性或治疗性治疗的受试者患认知障碍的风险增加或认知障碍进展或恶化的风险增加。[0329]发生认知障碍的风险因素包括以下(的病史)：重性抑郁症、糖尿病、肾功能损害、高血压、高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病(包括冠状动脉病、心房颤动、心力衰竭或心脏瓣膜病)、脑血管疾病、胃肠道病症、贫血、炎症、氧化性应激、慢性阻塞性肺疾病、肝功能损害(包括肝硬化)、睡眠障碍或任何与发展为认知障碍的发病率增加相关的医学状况，还包括遗传易感性、年龄、性别、教育等。[0330]因此，在某些实施方案中，受试者具有以下一种或多种(的病史)：重性抑郁症、糖尿病、肾功能损害、高血压、高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病(包括冠状动脉病、心房颤动、心力衰竭或心脏瓣膜病)、脑血管疾病、胃肠道病症、贫血、炎症、氧化性应激、慢性阻塞性肺疾病、肝功能损害(包括肝硬化)、睡眠障碍或任何与发展为认知障碍的发病率增加相关的医学状况，还具有遗传易感性，年龄在60岁以上，优选在65岁以上。[0331]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有情感障碍(的病史)，优选(轻度)重性抑郁障碍，优选在成年期间，优选按照dsm-5的标准中规定的和根据dsm-5的标准。[0332]应当理解，“情感障碍的病史”是指在受试者的一生中，优选在受试者的成年期间(例如从16、17或18岁开始)，这种情感障碍(例如重性抑郁障碍)的发生。包括复发性或缓解期情感障碍(remittentaffectivedisorder)。在某些实施方案中，具有情感障碍病史的受试者患有情感障碍，即如本文所述的根据本发明开始治疗时，该受试者患有情感障碍。在某些实施方案中，具有情感障碍病史的受试者没有患有情感障碍，即如本文所述的根据本发明开始治疗时，该受试者未患有情感障碍或处于(全部或部分)缓解中。在某些实施方案中，患有情感障碍的受试者不具有情感障碍的病史，即如本文所述的根据本发明开始治疗时，该受试者不具有情感障碍的病史，即该情感障碍没有复发(在诊断时)。在某些实施方案中，患有情感障碍的受试者具有情感障碍的病史，即如本文所述的根据本发明开始治疗时，该受试者还具有情感障碍的病史。在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者患有缓解期的情感障碍。在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者患有缓解期的重性抑郁障碍。应当理解，根据本发明待治疗的受试者，当具有情感障碍(例如重性抑郁障碍)(的病史)时，可以同时接受情感障碍(例如重性抑郁障碍)的治疗。在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者接受有效量的抗抑郁药和d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂(例如匹泮哌隆)的组合，优选每日剂量为5-20mg或4至20mg。[0333]通过进一步的指导(但不限于)，情感障碍(或心境障碍或情感谱系(障碍))包括注意力缺陷伴多动障碍、双相型障碍、躯体变形障碍、神经性贪食和其他进食障碍、猝倒症、心境恶劣、广泛性焦虑症、性欲亢进、肠易激综合征、冲动控制障碍、盗窃癖、偏头痛、重性抑郁障碍、强迫性障碍、对立违抗性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、经前情绪障碍、社交焦虑障碍、纤维肌痛、慢性疼痛、间歇性暴躁障碍、病理性赌博、人格障碍、放火癖、药物滥用和成瘾(包括酒精中毒)、拔毛癖。[0334]在某些实施方案中，情感障碍选自注意力缺陷伴多动障碍、双相型障碍、躯体变形障碍、神经性贪食和其他进食障碍、猝倒症、心境恶劣、广泛性焦虑症、性欲亢进、肠易激综合征、冲动控制障碍、盗窃癖、偏头痛、重性抑郁障碍、强迫性障碍、对立违抗性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、经前情绪障碍、社交焦虑障碍、纤维肌痛、慢性疼痛、间歇性暴躁障碍、病理性赌博、人格障碍、放火癖、药物滥用和成瘾(包括酒精中毒)、拔毛癖。[0335]在某些实施方案中，情感障碍选自注意力缺陷伴多动障碍、双相型障碍、躯体变形障碍、神经性贪食和其他进食障碍、猝倒症、心境恶劣、广泛性焦虑症、性欲亢进、肠易激综合征、冲动控制障碍、盗窃癖、偏头痛、重性抑郁障碍、强迫性障碍、对立违抗性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、经前情绪障碍、社交焦虑障碍、纤维肌痛。[0336]在某些实施方案中，情感障碍选自(重性)抑郁障碍、双相型障碍和焦虑性障碍。在优选的实施方案中，情感障碍为重性抑郁障碍。[0337]重性抑郁障碍(mdd)可根据dsm-5(精神疾病诊断与统计手册)中的mdd标准进行诊断。完全缓解的mdd定义为在最近一次抑郁发作后至少2个月内没有显著的mdd症状直接出现在最近一次抑郁发作后。这可以根据临床评估进行评价，并由简明国际神经精神访谈(mini)和主治精神病医生确认。部分缓解可以是残留症状(不符合mdd诊断标准)的持续存在，或可以是在最近一次抑郁发作后不到两个月的时间内没有明显的mdd症状。缓解也可以通过ids-c30总分低于34来确定(30项抑郁症状问卷；rush等人(1986),psychiatryresearch,18：65-87；rush等人(1996),psychologicalmedicine,26：477-486)。优选地，mdd根据蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(madrs)进行评估。蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(madrs)是由临床医师专用的10项测量指标，用于指示受试者抑郁症状的严重程度，最高总分为60。madrs包含以下项目和相关分数：[0338]1.观察到的悲伤[0339]代表沮丧、忧郁和绝望，(不仅仅是普通的短暂的情绪低落)，反映在言语、面部表情和姿势中。评估无法使其高兴的程度。[0340]ο(0)无悲伤。[0341]ο(1)[0342]ο(2)看起来是沮丧的，但是使其高兴毫无困难。[0343]ο(3)[0344]ο(4)大多数时候表现悲伤和不开心。[0345]ο(5)[0346]ο(6)看起来总是很痛苦。非常沮丧。[0347]2.主诉悲伤[0348]代表情绪低落的报告，无论它是否反映在外表上。包括情绪低落、沮丧、或感到无助或没有希望。根据强度、持续时间和情绪受事件影响的程度进行评分。[0349]ο(0)偶有悲伤与环境相适应。[0350]ο(1)[0351]ο(2)悲伤或情绪低落，但能毫无困难地开心起来。[0352]ο(3)[0353]ο(4)沉湎于悲伤或沮丧的情绪。情绪仍受到外界环境的影响。[0354]ο(5)[0355]ο(6)持续或不变的悲伤、痛苦或沮丧。[0356]3.内心紧张[0357]代表一种难以言明的不适、急躁、内心混乱的感觉，心理紧张加剧到恐慌、恐惧或痛苦。根据强度、频率、持续时间和需要安慰的程度进行评分。[0358]ο(0)平静。偶有瞬间的紧张。[0359]ο(1)[0360]ο(2)偶尔感到急躁和难以言明的不适。[0361]ο(3)[0362]ο(4)持久的内心紧张感，或间歇性恐慌，患者要花费相当努力才能克制。[0363]ο(5)[0364]ο(6)持续的恐惧或苦恼。极度恐慌。[0365]4.睡眠减少[0366]表示与受试者自己的正常睡眠模式相比，睡眠时间或深度减少的体验。[0367]ο(0)睡眠如常。[0368]ο(1)[0369]ο(2)轻度入睡困难，或睡眠时间轻微减少、睡眠较浅或时睡时醒。[0370]ο(3)[0371]ο(4)睡眠时间减少或睡眠中断至少2小时。[0372]ο(5)[0373]ο(6)睡眠时间少于2小时或3小时。[0374]5.食欲减退[0375]表示与身体健康时相比，食欲不振的感觉。评估没有食欲或需要强迫自己进食。[0376]ο(0)食欲正常或增进。[0377]ο(1)[0378]ο(2)轻度食欲减退。[0379]ο(3)[0380]ο(4)没有食欲。食而无味。[0381]ο(5)[0382]ο(6)需要说服才能进食。[0383]6.专注困难[0384]表示难以集中思想，导致无法集中注意力。根据强度、频率和不能工作的程度进行评分。[0385]ο(0)集中注意力没有困难。[0386]ο(1)[0387]ο(2)偶尔思想集中困难。[0388]ο(3)[0389]ο(4)难以集中和维持思想，从而降低阅读或交谈的能力。[0390]ο(5)[0391]ο(6)无法毫无困难地阅读或交谈。[0392]7.懒散[0393]表示难以开始或缓慢地开始和执行日常活动。[0394]ο(0)活动开始并无困难。没有迟缓。[0395]ο(1)[0396]ο(2)难以开始活动。[0397]ο(3)[0398]ο(4)难以开始简单的日常活动，需花很大努力。[0399]ο(5)[0400]ο(6)完全呈懒散状态。无人帮助什么也干不了。[0401]8.感受不能[0402]表示对那些通常能带来快乐的周围事物或活动的兴趣降低的主观体验。对环境或人做出适当的情绪反应的能力降低。[0403]ο(0)对周围事物和其他人的正常兴趣。[0404]ο(1)[0405]ο(2)享受日常趣事的能力减退。[0406]ο(3)[0407]ο(4)对周围事物失去兴趣。对朋友和熟人缺乏感情。[0408]ο(5)[0409]ο(6)呈情感麻木状态，无法感受愤怒、悲痛或愉快，以及完全或甚至是痛苦地对近亲和朋友失去感情。[0410]9.悲观的想法[0411]代表内疚、自卑、自责、罪恶、悔恨和毁灭的想法。[0412]ο(0)没有悲观的想法。[0413]ο(1)[0414]ο(2)时有时无的失败、自责或自卑感。[0415]ο(3)[0416]ο(4)持久的自责，或肯定的但尚近情理的内疚或罪恶。对前途越来越悲观。[0417]ο(5)[0418]ο(6)毁灭、悔恨和不可挽回的罪恶的错觉。荒谬和难以动摇的自我谴责。[0419]10.自杀念头[0420]代表生命不值得活下去的感觉，自然死亡固然很好，自杀念头和自杀的准备。自杀企图本身不应影响评分。[0421]ο(0)享受生活或顺其自然。[0422]ο(1)[0423]ο(2)对生活厌倦。只有转瞬即逝的自杀念头。[0424]ο(3)[0425]ο(4)感觉死了可能更好。常有自杀念头，认为自杀是一种可能的解决方案，但没有具体的计划或意图。[0426]ο(5)[0427]ο(6)当有机会时明确的自杀计划。积极准备自杀。[0428]如果总madrs评分≤10，则认为受试者处于缓解状态(或认为受试者不再患有mdd)。如蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(madrs)总分18分或以下所示，受试者被认为患有轻度抑郁症状(或患有轻度(重性)抑郁障碍)。因此，在某些实施方案中，患有轻度抑郁症状的受试者或患有轻度mdd或患有轻度(抑郁)症状的mdd的受试者在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(madrs)上的总分在11至18之间。在某些实施方案中，不(再)患有mdd或患有缓解期的mdd的受试者在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(madrs)上的总分≤10。在某些实施方案中，患有mdd的受试者在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(madrs)上的总分》10。[0429]自杀念头(或自杀倾向)可以根据madrs的第10项进行评估。自杀念头的减少可以评估为madrs的第10项评分的减少。[0430]认知功能可以根据madrs第6项进行评估。认知功能的改善或增强可以评估为madrs的第6项评分的减少。[0431]用于治疗情感障碍的药物以及合适的有效剂量方案在本领域中是众所周知的。例如但不限于用于治疗情感障碍特别是重性抑郁障碍的药物，包括选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)(例如西酞普兰(例如celexa)、艾司西酞普兰(例如lexapro)、氟西汀(例如prozac)、氟伏沙明(例如luvox)、帕罗西汀(例如paxil)、舍曲林(例如zoloft)、达泊西汀(例如prilligy)、吲达品(例如upstène)、齐美定(例如zelmid)、阿拉丙酯(gea-654)、桑普罗帕嗪、西立氯胺(jo-1017)、非莫西汀(malexil；fg-4963)、伊福西汀(cgp-15210)、奥米西汀、帕奴拉明(wy-26002)、吡喃达明(ay-23713)、塞罗西汀((s)-norfluoxetine))、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)(例如托莫西汀(例如strattera)、地文拉法辛(例如pristiq、khedezla)、度洛西汀(例如cymbalta、irenka)、左米那普仑(例如fetzima)、米那普仑(例如ixel、savella、impulsor)、西布曲明(例如meridia)、曲马多(例如ultram)、文拉法辛(例如effexor))、血清素调节剂和刺激剂(sms)(例如沃替西汀、维拉佐酮)、血清素拮抗剂和再摄取抑制剂(sari)(例如依托哌酮(例如axiomin、etonin)、洛吡哌唑(例如normarex)、美吡哌唑(例如psigodal)、奈法唑酮(例如serzone、nefadar)、曲唑酮(例如desyrel)、维拉佐酮(例如viibryd)、沃替西汀(例如trintellix)、尼普拉嗪(例如nopron)、美地沙明(例如clédial、gerdaxyl)、芦巴佐咚)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(nri或neri)(例如氨甲达林(uk-3540-1)、托莫西汀(例如strattera)、cp-39,332、达来达林(uk-3557-15)、依地西汀(ly-2216684)、埃巴西汀、氯他拉明(lm-1404)、尼索西汀(ly-94,939)、瑞波西汀(例如edronax、vestra)、他洛普兰(例如tasulopram)(lu3-010)、他舒普兰(lu5-005)、坦达明(ay-23,946)、维洛沙秦(vivalan)，包括在其他位点具有活性的nri，例如安非他酮(例如wellbutrin、zyban)、西拉吲哚(wy-23,409)、度洛西汀、马尼法辛(gw-320,659)、马普替林(例如deprilept、ludiomil、psymion)、雷达法辛(gw-353,162)、他喷他多(例如nucynta)、替尼沙秦(例如lucelan、metatone)、普罗替林(例如vivactil)、去甲替林(例如pamelor)、地昔帕明(例如norpramin))、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(ndri)(例如安非他酮)、三环抗抑郁剂(tca)(例如布替林(例如evadyne)、氯米帕明(例如anafranil)、丙米嗪(例如tofranil、janimine、praminil)、曲米帕明(例如surmontil)、地昔帕明(例如norpramin、pertofrane)、二苯西平(例如noveril、victoril)、洛非帕明(例如lomont、gamanil)、马普替林(例如ludiomil)、去甲替林(例如pamelor、aventyl、norpress)、普罗替林(例如vivactil)、阿米替林(例如elavil、endep)、氧阿米替林(例如amioxid、ambivalon、equilibrin)、阿莫沙平(例如asendin)、地美替林(例如deparon、tinoran)、二甲他林(例如istonil、istonyl、miroistonil)、度硫平(例如prothiaden)、多塞平(例如adapin、sinequan)、氟西嗪(例如phtorazisin)、氧米帕明(例如imiprex、elepsin)、美利曲辛(例如deanxit、dixeran、melixeran、trausabun)、美他帕明(例如timaxel)、硝沙西平(例如sintamil)、诺昔替林(例如agedal、elronon、nogedal)、哌泊非嗪(例如azafen/azaphen)、丙吡西平(例如depressin、vagran)、奎纽帕明(例如kevopril、kinupril、adeprim、quinuprine)、氨奈普汀(例如survector、maneon、directim)、伊普吲哚(例如prondol、galatur、tetran)、奥匹哌醇(例如insidon、pramolan、ensidon、oprimol)、噻奈普汀)、四环类抗抑郁药(teca)(例如马普替林(例如ludiomil)、米安色林(例如tolvon)、米氮平(例如remeron)、司普替林(例如tecipul)、阿莫沙平(例如asendin)、苯佐他明(例如tacitin)、洛沙平(例如adasuve、loxitane)、马吲哚(例如mazanor、sanorex、阿普氮平(cgs-7525a)、艾司米氮平(org-50,081)、羟丙替林(c49-802bda)、西拉吲哚(wy-23,409))、单胺氧化酶抑制药(maoi)(例如异卡波肼(例如marplan)、尼亚拉胺(例如niamid)、苯乙肼(例如nardil、nardelzine)、肼卡巴嗪、反苯环丙胺(例如parnate、jatrosom)、二苯美伦(例如alnert、celeport)、吗氯贝胺(例如aurorix、manerix)、吡吲哚(例如pirazidol、托洛沙酮(例如humoryl)、雷沙吉兰(例如azilect)、司来吉兰(例如deprenyl、eldepryl、emsam、zelapar)、沙非胺(例如xadago)、利奈唑胺、苯莫辛(例如nerusil、neuralex)、异丙氯肼(例如sursum)、异丙烟肼(例如marsilid、iprozid、ipronid、rivivol、propilniazida)、美巴那肼(例如actomol)、奥他莫辛(例如ximaol、nimaol)、苯异丙肼(例如catron)、苯氧丙肼(例如drazine)、新戊酰苯酰吖嗪(例如tersavid)、沙夫肼(例如safra)、卡罗沙酮(例如surodil、timostenil)、米那普令(例如cantor)、溴法罗明(例如consonar)、卡罗沙酮(例如surodil、timostenil)、依普贝胺(例如befol)、亚甲蓝、美曲吲哚(例如inkazan)、米那普令(例如cantor)、吗氯贝胺(例如aurorix、manerix)、吡吲哚(例如pirazidol)、托洛沙酮(例如humoryl)、姜黄素、哈马灵、哈尔明、阿米夫胺(fla-336)、贝氟沙通(md-370,503)、西莫沙酮(md-780,515)、乙磺普隆、sercloremine(cgp-4718-a)、tetrindole、cx157(tririma))和nmda受体拮抗剂(例如氯胺酮、艾司氯胺酮)。[0432]精神病的特征是与现实失去联系。精神病的症状包括妄想，或错误的信念和错误的感觉，幻觉，或看到和听到不存在的东西，并且其可以由mini(简明国际神经精神访谈)评估。[0433]在某些实施方案中，本发明涉及本文别处所述的d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与本文别处所述的抗抑郁药组合用于预防、延迟或延缓认知障碍或情感障碍(优选重性抑郁障碍)的发作，或延迟或延缓认知障碍或情感障碍(优选重性抑郁障碍)的进展，和/或治疗认知障碍或情感障碍(优选重性抑郁障碍)，和/或用于在具有情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)(的病史)的受试者中预防自杀或预防或减少自杀念头，和/或用于维持或改善认知功能，和/或用于在具有情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)(的病史)的受试者中预防自杀或预防或减少自杀念头，和/或用于维持或增加γ功率，优选相对γ功率，优选在皮质，优选在额叶皮质，例如(背外侧)前额叶皮质，优选在睡眠期间，优选在rem睡眠期间。[0434]在某些实施方案中，本发明涉及本文别处所述的d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于预防、延迟或延缓认知障碍或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的发作，或延迟或延缓认知障碍或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的进展，和/或治疗认知障碍或情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)，和/或用于在具有情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)(的病史)且用本文别处所述的抗抑郁药治疗的受试者中预防自杀或预防或减少自杀念头，和/或用于维持或改善认知功能，和/或用于在具有情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)(的病史)且用本文别处所述的抗抑郁药治疗的受试者中预防自杀或预防或减少自杀念头，和/或用于维持或增加γ功率，优选相对γ功率，优选在皮质，优选在额叶皮质，例如(背外侧)前额叶皮质，优选在睡眠期间，优选在rem睡眠期间。[0435]应当理解，d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂与抗抑郁药的组合可以是单一组合物或可以是分开的组合物和/或可以同时或随后给药。本领域技术人员将理解，在本文中术语“组合”是指随着时间的推移至少部分重叠的治疗方案，或者待治疗特定时期的受试者将在该时期的至少一部分期间同时使用d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和抗抑郁药进行治疗。本领域技术人员将理解d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和抗抑郁药可以同时施用或可以不同时施用。本领域技术人员将理解d4(和优选5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂和抗抑郁药可以相同频率或可以不以相同频率(例如一种药物可以每天给药，而另一种药物也可以每天给药，或者可以例如每天两次给药，或者在最初几周每周两次，并在规定的时间段后每两周一次)施用。[0436]在某些实施方案中，有发生认知障碍风险的(根据本发明待治疗的)受试者患有主观认知下降、轻度认知障碍(前期)、前驱(前)期神经退行性疾病(优选前驱(前)期阿尔茨海默病)，和/或临床前期或无症状神经退行性疾病(优选临床前期或无症状阿尔茨海默病)，如本说明书其他地方所定义。在某些实施方案中，有发生认知障碍风险的(根据本发明待治疗的)受试者尚未被诊断出患有阿尔茨海默病。在某些实施方案中，有发生认知障碍风险的(根据本发明待治疗的)受试者已被诊断出患有阿尔茨海默病。在某些实施方案中，有发生认知障碍风险的(根据本发明待治疗的)受试者具有阳性ad生物标志物，例如淀粉样变性(神经病理学β-淀粉样蛋白斑块和tau积累)和神经变性。在某些实施方案中，有发生认知障碍风险的(根据本发明待治疗的)受试者具有阴性ad生物标志物或不具有阳性ad生物标志物。[0437]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者至少18岁，优选至少60岁，更优选至少65岁，最优选至少70岁。[0438]在某些实施方案中，该认知障碍与低于27、优选低于26、更优选低于25的mmse评分相关，或以低于27、优选低于26、更优选低于25的mmse评分为特征。在某些实施方案中，患有认知障碍的受试者的mmse评分小于27、优选小于26、更优选小于25。[0439]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为27至30，优选范围为27至29，例如28至29的mmse评分。[0440]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为26至30，优选范围为26至29的mmse评分。[0441]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为25至30，优选范围为25至29的mmse评分。[0442]在某些实施方案中，mmse评分在25至29、26至29或27至29之间被认为是发生认知障碍的风险因素。[0443]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者的特征在于具有至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)。[0444]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有至少1种，优选至少2种，更优选至少3种临床相关的不安事件(在睡眠期间或晚上)和/或睡眠障碍例如失眠。[0445]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为25、26或27至30，优选范围为25、26或27至29的mmse评分；并且具有至少1种，优选至少2种，更优选至少3种临床相关的不安事件(在睡眠期间或晚上)和/或睡眠障碍例如失眠。[0446]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为25、26或27至30，优选范围为25、26或27至29的mmse评分；并且具有至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)。[0447]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为25、26或27至30，优选范围为25、26或27至29的mmse评分；并且具有情感障碍优选(轻度)重性抑郁障碍(的病史)。[0448]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有至少1种，优选至少2种，更优选至少3种临床相关的不安事件(在睡眠期间或晚上)和/或睡眠障碍例如失眠；并且具有至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)。[0449]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有至少1种，优选至少2种，更优选至少3种临床相关的不安事件(在睡眠期间或晚上)和/或睡眠障碍例如失眠；并且具有情感障碍优选(轻度)重性抑郁障碍(的病史)。[0450]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者的特征在于具有至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)；并且具有情感障碍优选(轻度)重性抑郁障碍(的病史)。[0451]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为25、26或27至30，优选范围为25、26或27至29的mmse评分；并且具有至少1种，优选至少2种，更优选至少3种临床相关的不安事件(在睡眠期间或晚上)和/或睡眠障碍例如失眠；并且具有至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)。[0452]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为25、26或27至30，优选范围为25、26或27至29的mmse评分；并且具有至少1种，优选至少2种，更优选至少3种临床相关的不安事件(在睡眠期间或晚上)和/或睡眠障碍例如失眠；并且具有情感障碍优选(轻度)重性抑郁障碍(的病史)。[0453]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为25、26或27至30，优选范围为25、26或27至29的mmse评分；并且具有至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)；并且具有情感障碍优选(轻度)重性抑郁障碍(的病史)。[0454]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)；并且具有情感障碍优选(轻度)重性抑郁障碍(的病史)；并且具有至少1种，优选至少2种，更优选至少3种临床相关的不安事件(在睡眠期间或晚上)和/或睡眠障碍例如失眠。[0455]在某些实施方案中，根据本发明待治疗的受试者具有范围为25、26或27至30，优选范围为25、26或27至29的mmse评分；并且具有至少1种，优选至少2种，更优选至少3种临床相关的不安事件(在睡眠期间或晚上)和/或睡眠障碍例如失眠；并且具有情感障碍优选(轻度)重性抑郁障碍(的病史)；并且具有至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟的入睡后觉醒时间(waso)。[0456]如本文所用，术语“睡眠障碍”具有本领域已知的普通含义。通过进一步的指导(但不限于)，睡眠障碍可以选自以下疾病、可能由以下疾病引起或可能与以下疾病相关：[0457]睡眠异常–以嗜睡或失眠为特征的一大类睡眠障碍。三个主要子类别包括内在(即由体内产生)、外在(继发于环境条件或各种病理条件)和昼夜节律紊乱。[0458]失眠：失眠可能是原发性的，或者它可能与另一种障碍例如心境障碍(即情绪应激、焦虑、抑郁)或潜在的健康状况(即哮喘、糖尿病、心脏病、怀孕或神经系统疾病)合并或继发。[0459]原发性嗜睡症.中枢或脑源性嗜睡症。[0460]发作性睡病：慢性神经系统疾病(或失眠)，其由大脑无法控制睡眠和清醒引起。[0461]特发性睡眠增多症：类似于发作性睡病的慢性神经系统疾病，其中白天疲劳和睡眠增加。患有特发性睡眠增多症的患者无法在一天的正常活动中获得健康的睡眠量。这阻碍了患者良好表现的能力，并且患者必须在他们的余生中处理这个问题。[0462]周期性多眠症–包括克-列二氏综合征[0463]创伤后多眠症[0464]月经相关的嗜睡症[0465]睡眠呼吸障碍(sdb)，包括(非详尽)：[0466]几种类型的睡眠呼吸暂停[0467]打鼾[0468]上气道阻力综合征[0469]下肢不宁综合征[0470]周期性肢体运动障碍[0471]昼夜节律睡眠障碍[0472]睡眠相位延迟障碍[0473]睡眠相位前移障碍[0474]非24小时睡眠周期综合征[0475]深眠状态–涉及与睡眠相关的异常和不自然的运动、行为、情绪、感知和梦境的一类睡眠障碍。[0476]尿床或睡眠遗尿[0477]磨牙症(磨牙)[0478]睡眠呻吟–夜间呻吟[0479]爆炸头综合征(explodingheadsyndrome)–半夜醒来听到嘈杂的声音。[0480]睡惊(或梦惊)-其特征在于突然从深度睡眠中醒来，伴随着尖叫或哭泣，并伴有一些强烈恐惧的行为表现。[0481]rem睡眠行为障碍[0482]梦游(或梦游症)[0483]梦话(或呓语)[0484]睡眠性交症(或性睡眠障碍)[0485]可能导致睡眠障碍的医疗或精神疾病[0486]22q11.2缺失综合征[0487]酒精中毒[0488]心境障碍[0489]抑郁症[0490]焦虑性障碍[0491]惊恐障碍[0492]精神病(例如精神分裂症)[0493]优选地，如本文所用的睡眠障碍如根据dsm-5(精神疾病诊断与统计手册)所定义。[0494]在某些实施方案中，有发生认知障碍风险的受试者患有睡眠障碍。优选地，该睡眠障碍为失眠。在某些实施方案中，该失眠为急性失眠。在某些实施方案中，该失眠为慢性失眠。在某些实施方案中，该失眠为原发性失眠。在某些实施方案中，该失眠为继发性失眠。[0495]失眠是一种睡眠障碍，其特征在于入睡困难和/或睡眠维持困难。患有失眠的人有以下一种或多种症状：入睡困难、夜间经常醒来且难以入睡、早上醒来过早和/或醒来时感到疲倦。存在两种类型的失眠：原发性失眠和继发性失眠。原发性失眠意味着一个人的睡眠问题与任何其他健康状况或问题没有直接关系。继发性失眠意味着一个人由于其他原因而出现睡眠问题，例如健康状况(如哮喘、抑郁症、关节炎、癌症或胃灼热)；疼痛；他们正在服用的药物；或他们正在使用的物质(如酒精)。失眠的持续时间和发生频率也有所不同。它可以是短期的(急性失眠)或可以持续很长时间(慢性失眠)。它也可以来来去去，有一段时间一个人没有睡眠问题。急性失眠可持续一个晚上至几周。当一个人每周至少有三个晚上失眠，持续一个月或更长时间时，失眠被称为慢性失眠。[0496]本发明还包括药物组合物，该药物组合物含有d4(和5-ht2a)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其优选与一种或多种合适的药学上可接受的赋形剂混合。[0497]本发明还包括此类药物组合物在如本文所述的方法中的用途。[0498]本发明还包括用于本文所述方法中的此类药物组合物。[0499]本发明还包括此类药物组合物在制备用于本文所述方法中的药物中的用途。[0500]为了制备药物组合物，将有效量的活性成分(例如酸或碱加成盐形式或碱形式)与药学上可接受的载体混合(根据给药所需的制剂形式，该载体可以采取多种形式)。这些药物组合物理想地是适合于口服、经鼻、直肠、经皮、透皮、通过肠胃外、肌内、血管内注射或鞘内给药的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液的情况下，例如可以使用水、乙二醇、油、醇等；或者在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可以使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，该载体通常包含无菌水(至少大部分是无菌水)，但也可以包含其他成分(例如有助于溶解)。[0501]用于治疗的药物化合物旨在用于肠胃外、局部(topical)、口服或局部(local)给药，并且通常包含药学上可接受的载体和足以逆转或预防心理障碍的不良影响的量的活性成分。该载体可以是任何常规使用的载体，并且仅受化学-物理因素(例如溶解度和缺乏与化合物的反应性)的限制，并且受给药途径的限制。[0502]用于本发明药物组合物的药学上可接受的酸加成盐的实例包括例如那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及有机酸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和芳基磺酸的那些盐。[0503]本文所述的药学上可接受的赋形剂(例如媒介物、佐剂、载体或稀释剂)是本领域技术人员熟知的并且易于公众获得。优选药学上可接受的载体是对活性化合物呈化学惰性并且在使用条件下没有有害的副作用或毒性的载体。[0504]用于口服、气雾剂、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、直肠和阴道给药的以下制剂仅仅是示例性的并且绝不是限制性的。总之，对于肠胃外组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员众所周知的。参见pharmaceuticsandpharmacypractice,j.b.lippincottcompany,philadelphia,pa,banker和chalmers,eds.,第238-250页,(1982),和ashphandbookoninjectabledrugs,toissel,4thed.,第622-630页(1986)。局部制剂(包括那些可用于透皮药物释放的制剂)为本领域技术人员所熟知并且适合在本发明的上下文中施用于皮肤。[0505]适合口服给药的制剂需要额外的考虑，考虑化合物的性质以及如果这些化合物在没有保护它们免受胃肠道消化分泌的情况下口服给药，它们可能会分解。这种制剂可以包括：(a)液体溶液，例如溶解在稀释剂(例如水、盐水或橙汁)中的有效量的化合物；(b)胶囊、香囊、片剂、锭剂和口含片，每一种都含有预定量的活性成分(为固体或颗粒)；(c)粉剂；(d)在适当的液体中悬浮液；和(e)合适的乳液。液体制剂可以包括稀释剂，例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，其包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包含一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学相容的赋形剂。锭剂形式可以包括在调味剂中的活性成分(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、以及包含在惰性基质(例如明胶和甘油)中的活性成分的含片、或蔗糖和阿拉伯胶、乳液、凝胶等，除活性成分外，还含有本领域已知的赋形剂。[0506]本发明的化合物(单独或与其他合适的组分组合)可以制成气雾剂制剂以通过吸入给药。对于气雾剂给药，优选将该化合物与表面活性剂和推进剂一起以细碎形式提供。该化合物的典型百分比为0.01％-20重量％，优选1％-10重量％。当然，该表面活性剂必须是无毒的，并且优选能溶于推进剂中。这种试剂的代表是含有6至22个碳原子的脂肪酸(例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油硬脂酸(olesteric)和油酸)与脂肪族多元醇或其环状酸酐的酯或偏酯。可以使用混合酯，例如混合或天然的甘油酯。该表面活性剂可占化合物重量的0.1％-20％，优选0.25-5％。其余的化合物通常是推进剂。还可以根据需要包含载体，例如用于鼻内递送的卵磷脂。可将这些气雾剂制剂置于可接受的加压推进剂(例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等)中。它们还可以配制成用于非加压制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。此类喷雾制剂可用于喷雾粘膜。[0507]应当理解，除了每日剂量之外，化合物可以通过其他时间表给药。例如，本发明还考虑长效注射，其中将长效形式的活性化合物注射到身体例如肌肉中。活性化合物从那里慢慢进入身体的其他部位，因此一次注射可以持续1至4周甚至数月。其他形式的剂量给药涉及“每周一次”丸剂，其中成分在一周内缓慢释放，以及缓释贴剂，例如cds(连续给药系统)或一天一次的透皮贴剂。[0508]本发明的方面和实施方案进一步得到以下非限制性实施例的支持。实施例[0509]实施例1：[0510]人类女性受试者(pt1)以20mg/天的每日剂量(早上6mg，晚上14mg)用匹泮哌隆治疗31天。在此期间的最后三周内，除周六和周日外，每周每天早上对受试者进行每日30分钟经颅阳极直流电刺激(tdcs)治疗。tdcs剂量为2ma。将阳极放置在左侧背外侧前额叶皮质上，并将阴极放置在右侧背外侧前额叶皮质上。[0511]受试者54岁，具有高中学历，并且自从23岁具有复发性重度抑郁发作病史，并且自从15岁以来一直接受持续服用有效剂量的抗抑郁药治疗。尽管受试者已患有复发性严重抑郁发作超过25年，但在持续服用有效剂量的抗抑郁药文拉法辛(150mg/d)的情况下，她已在3年多的时间里完全缓解。受试者出现了严重的失眠，并伴有严重的认知缺陷，例如回忆记忆和找词困难的问题。在保持正常情绪水平的情况下，这在临床上不能被定性为重性抑郁症急性复发的一部分。虽然睡眠障碍的程度越来越严重，但受试者在夜间也出现了一种相对焦虑的行为，在入睡后醒来时在床上积极运动，并试图解决几个小时的填字游戏。[0512]进一步的临床检查显示受试者的认知能力显著下降，简短精神状态检查(原版)的临界总分为27分(参见图1，左栏)。在我们的临床研究中心过夜期间，应用现有的完整的psg电池连续测量eeg和emg并结合连续红外视频和声音监测，进行更深入的睡眠分析，揭示了4种临床相关的不安事件(参见图1，左栏)。[0513]虽然在睡眠期间受试者没有自己制造噪音的行为，在房间内观察到稳定的背景噪音水平为+/-40db，但在这些事件期间，受试者在房间内产生了明显的噪音增强(其锐度值超过50db)，并伴有可观察到的肌肉活动(由emg模式观察到)、清醒状态(由eeg观察到)和激动的行为(由临床检查红外视频图像观察到)。令人惊讶的是，这些事件的时间非常有限，只有几分钟。[0514]为了解决这些临床现象，受试者开始服用20mg/天的匹泮哌隆并结合15次2ma的tdcs治疗，每次治疗30分钟。这种联合治疗持续了接下来的3周。[0515]在这种急性治疗之后，我们惊奇地观察到失眠的改善以及受试者认知能力的完全恢复，如mmse的最高分30所示(参见图1，右栏)。正如所解释的，重新评估特定的“不安psg装置”，显示临床不安事件显著减少，先前检测到75％，即从4减至1(参见图1，右栏)。[0516]在接下来的2个月期间，tdcs治疗减少至每周2次，之后终止tdcs治疗，同时继续服用20mg/天的匹泮哌隆。[0517]令人惊讶的是，再过2个月后，受试者的认知功能保持完全恢复，mmse的总分为30/30，表明持续摄入低剂量的匹泮哌隆(一种高选择性多巴胺d4/血清素5-ht2a受体拮抗剂)对受试者(例如有患认知障碍风险的受试者，例如由于他们具有重性抑郁症和/或失眠的(急性)发展的合并病史，并伴有一种或多种临床相关的不安事件(由移动伪像所定义)，例如入睡后醒来时)认知退化的发展具有保护作用。[0518]实施例2：[0519]有患阿尔茨海默病风险的人类受试者，其特征在于[0520](i)mmse评分为27；[0521](ii)失眠和睡眠期间至少一种临床相关的不安事件；[0522](iii)重性抑郁障碍的病史；和[0523](iv)入睡后觉醒时间(waso)评分超过50分钟[0524]其每天用20mg匹泮哌隆治疗。[0525]一个月后，通过mmse评估认知功能的增加。[0526]实施例3：[0527]为了进一步检查令人惊讶的发现，受试者的认知功能保持完全恢复，mmse的总分为30/30(还参见图2b和2c)，这表明持续摄入低剂量的匹泮哌隆(一种高选择性多巴胺d4/血清素5-ht2a受体拮抗剂)对受试者认知退化的发展具有保护作用，通过评估所有大脑振荡的幅度与其频率，对该受试者(实施例1的pt1)在急性治疗前后的多导睡眠图数据进行了更深入的分析，即所谓的“eeg谱分析”。[0528]记录的信号被分解成功能不同的频带，例如δ(0.5-4hz)、θ(4-8hz)、α(8-12hz)、β(12-30hz)和γ(30-100hz)，这是最广泛使用的方法之一。[0529]因此令人惊讶地发现，在rem睡眠阶段(这是一个独特的睡眠阶段，可通过眼睛的快速运动来区分)，随着认知能力(由黄金标准评定量表mmse评估)的提高，伴随着全身肌肉张力低下——在额叶皮质处(位置f3、a2、f4、a1；参见图3)，γ波的功率相对于总功率(表示为‘额叶皮质的相对γ功率’)显著且独特地增加，因为没有发现脑电波产生的其他变化(图2a和2c)。[0530]因此，目前的发现表明，通过作用于额叶γ振荡，持续摄入高选择性多巴胺4/选择性5-ht2a受体拮抗剂(例如低剂量的匹泮哌隆)通过持续影响rem睡眠相关的认知过程来诱导持续的认知增强效果(正如在该受试者中惊讶地发现的那样)。[0531]实施例4：[0532]为了证实这些发现，我们对另外两名具有重性抑郁障碍病史和当前失眠的受试者应用了与实施例1和3(pt1)中所述类似的干预，其中在一名受试者(pt2)中观察到严重的认知退化(如开始匹泮哌隆治疗前的最后3个月mmse总分降低9分即从27/30降至18/30所示)，而在另一名受试者(pt3)中观察到认知困难(由28/30的mmse表示)受到限制。[0533]与pt1相比，在pt2中没能发现认知改善(治疗6周后mmse为17/30，图2b和2c)。此外，观察到在额叶皮质处的相对γ功率显著降低(图2a和2c)(这与记忆力下降和阿尔茨海默病的发展有关)，这也发生在该受试者中，进一步的临床随访证实了这一点。[0534]相比之下，在pt3中观察到与pt1相同的认知能力改善/恢复(如30/30的mmse所示；图2b和2c)与在额叶皮质处的相对γ功率显著增加之间的关联(图2a和2c)。同样在该患者中，在持续(6个月)摄入低剂量匹泮哌隆的情况下恢复的认知能力得以维持。[0535]因此，令人惊讶的是，我们可以证明持续摄入低剂量的匹泮哌隆(一种高选择性多巴胺d4/血清素5-ht2a受体拮抗剂)对受试者(例如有患认知障碍风险的受试者，例如由于他们具有重性抑郁症和/或失眠的(急性)发展的合并病史(pt1和pt3))发生认知退化过程的风险具有独特持续的保护作用，然而在已经存在临床相关的认知退化过程的受试者(pt2)中，没有检测到持续摄入低剂量匹泮哌隆的认知改善效果。[0536]实施例5：[0537]有患神经认知障碍风险的人类受试者，其特征在于[0538](i)主观认知下降；和[0539](ii)重性抑郁障碍或缓解期的重性抑郁障碍[0540]每天用15mg匹泮哌隆与有效量的抗抑郁药联合治疗。[0541]三个月后，将该受试者的认知功能与下列受试者的认知功能进行比较：[0542](i)用15mg匹泮哌隆治疗但没有发生神经认知障碍风险的受试者；和[0543](ii)有患上述神经认知障碍风险但未用匹泮哌隆治疗的受试者。[0544]实施例6：[0545]建立了一项随机、开放标签、对评价者单盲、剂量控制的研究，其中评价了14至20mg灵活剂量的低剂量匹泮哌隆滴剂或4mg低剂量匹泮哌隆滴剂，用于缓解期的重性抑郁障碍的老年参与者，这些参与者在持续的适当抗抑郁治疗方案下出现主观认知下降(scd)。结果与未用匹泮哌隆治疗的类似受试者进行比较。[0546]评价在第8周访视时通过简短精神状态检查总分(mmsets)评估的认知能力有临床意义改善的参与者比例。[0547]主要终点是在第8周访视时认知能力的临床意义改善，其定义为简短精神状态检查(mmse)总分提高≥2至最高30/30。[0548]评价在第8周访视至第32周访视时通过简短精神状态检查总分(mmsets)评估的他们认知能力获得临床意义改善的参与者比例。[0549]次要终点是在第8周访视时至连续24周直至第32周访视时预期观察期结束时，简短精神状态检查(mmse)总分提高≥2至最高30/30。[0550]整体设计[0551]这是一项随机、开放标签、对评价者单盲、剂量对照研究，旨在评价灵活剂量的低剂量匹泮哌隆(剂量范围为每天14至20mg)或低剂量匹泮哌隆(剂量范围为每天4mg)，两者均在持续的适当抗抑郁治疗方案下给药，参与者为60至84岁(含)，mdd缓解且正在经历主观认知下降(scd)。结果与未用匹泮哌隆治疗的类似受试者进行比较。[0552]患者参与该研究的决定应由精神科医生确定。[0553]该研究具有4个阶段：长达14天的筛选期、8周的急性期、24周的维持期和2周的安全随访期。在急性期，参与者从第1周到第4周每周访视一次，从第5周到第8周每周访视两次；在第9周到第32周的维持期，每月访视一次。[0554]所有参与者在最后一剂研究干预后2周进行一次安全性随访。根据活动时间表，早期终止研究干预(即终止随机联合治疗的任一部分)的参与者将留在该研究中，并继续返回进行所有后续研究访视至第32周。所有参与者的研究总持续时间约为36周。研究结束被认为是该研究中最后一位参与者的最后一次访视。[0555]共有40名参与者在第1天(基线)以1:1的比例随机分配到2个开放标签研究干预中的1个。随机化通过使用随机排列的区组来平衡，并将按抗抑郁治疗的总数(1个；2个或更多[包括用于确定资格的筛选时的当前抗抑郁治疗])进行分组。[0556]14-20mg/天低剂量匹泮哌隆组：参与者持续服用他们当前的抗抑郁药和每天14mg的低剂量匹泮哌隆。在第1天，参与者在夜晚进行他们的第一次摄入。在直至第32周的后续访视期间，剂量可在任何访视时增加、可保持不变、或可减少，由研究者基于疗效和耐受性确定。最低和最高剂量分别为每天14和20mg。[0557]如果参与者在第2周结束时(或在研究期间的任何后续时间)不能耐受至少14mg/天的低剂量匹泮哌隆，他们必须停用低剂量匹泮哌隆。[0558]4mg/天低剂量匹泮哌隆组：参与者持续服用他们当前的抗抑郁药和每天4mg的低剂量匹泮哌隆。在第1天，参与者在夜晚进行他们的第一次摄入。在直至第32周的后续访视期间，剂量必须保持不变。[0559]如果参与者在第2周结束时(或在研究期间的任何后续时间)不能耐受4mg/天的低剂量匹泮哌隆，他们必须停用低剂量匹泮哌隆。[0560]持续抗抑郁药：研究者可以根据各自的smpc(或局部等效物，如果适用)优化持续抗抑郁药的剂量，直至最大耐受剂量。一旦优化，就可以维持稳定的剂量；然而，如有必要，可以根据研究者的判断进行剂量修改。参与者持续服用的抗抑郁药必须贴上治疗抑郁症/mdd的标签，并且服用的剂量应根据各自的smpc(或局部等效物，如果适用)。[0561]如果停止使用一种或多种持续的抗抑郁药，则不认为该研究干预已停止。[0562]持续低剂量匹泮哌隆：[0563]在第4周访视时，研究干预的治疗益处由研究者进行临床评价。在评价中，评价临床改善的全部范围，包括主观认知下降、一般功能、社会功能和自我保健的改善。[0564]研究干预的治疗持续评估：从第8周访视开始，所有参与者都会定期评估从基线开始的症状变化(即治疗持续评估)。这是每4周使用cgi-c临床医生评定量表(参考研究基线[第1天])实施的。[0565]研究背景和患者人群：[0566]纳入标准：[0567]每个潜在参与者必须满足以下所有标准才能参加该研究：[0568]1.签署icf时60至84岁(含)的男性或女性。[0569]2.参与者必须符合dsm-5完全缓解的重性抑郁障碍(mdd)诊断标准，基于临床评估并由简明国际神经精神访谈(mini)和主治精神病学家确认。完全缓解定义为在最近一次抑郁发作后至少2个月内没有明显的mdd症状直接出现在最近一次抑郁发作后。[0570]3.在筛选和基线时，每个参与者的ids-c30总分必须《34。[0571]4.在筛选过程中，必须记录参与者在最后一次中度至重度抑郁发作期间对至少1次服用足够剂量(基于smpc[或局部等效物，如果适用]的抗抑郁药剂量)的抗抑郁药至少6周的足够持续时间的治疗有反应。[0572]5.参与者对ad治疗的临床改善将在由经验丰富的临床医生进行的合格精神病学访谈中进行回顾性评估。[0573]在随机分组前的基线(第1天)，研究者将评价自筛查评估以来参与者抑郁体征/症状的任何变化，并确认仍符合纳入标准(即持续的完全缓解)。[0574]6.在筛查时，根据体检、病史、生命体征(包括血压)，受试者必须是病情稳定的(medicallystable)。如果存在纳入和排除标准中未指定的任何异常，则它们的临床意义必须由研究者确定并记录在参与者的原始文件中。[0575]7.受试者必须签署icf，表明他或她了解该研究的目的和所需的程序并愿意参与该研究。[0576]8.受试者愿意并且能够遵守本协议中规定的生活方式限制。[0577]排除标准：[0578]任何符合以下任何标准的潜在参与者均被排除在参与该研究之外：[0579]1.在任何抑郁症发作中接受ect、迷走神经刺激或深部脑刺激。[0580]2.当前或先前的dsm-5诊断为精神病性障碍或具有精神病特征的mdd、双相或相关障碍(由mini确认)、智力残疾、自闭症谱系障碍、边缘性人格障碍或反社会人格障碍。[0581]3.根据研究者的临床判断，具有杀人念头或意图；或根据研究者的临床判断，在筛选前1个月内具有自杀念头并有某种意图采取行动；或基于c-ssrs，对应于对第4项(主动自杀意念，有某种行动意图，没有具体计划)或第5项(具有特定计划和意图的主动自杀意念)的自杀意念的回答“是”，或在筛选前的过去一年内有自杀行为史。还应排除在急性期开始之前报告有自杀意念并有意采取行动或自杀行为的参与者。[0582]4.根据dsm-5标准，具有中度或重度物质使用障碍或重度酒精使用障碍的病史(终生)，尼古丁或咖啡因除外[0583]5.诊断为神经退行性疾病，伴有认知缺损的临床证据(例如阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森氏病，伴有认知缺损的临床证据)，或伴有轻度认知障碍的任何证据。[0584]6.当前患有癫痫发作，具有癫痫、神经阻滞剂恶性综合征或迟发性运动障碍的病史。[0585]7.患有以下心血管相关疾病之一：[0586]·有中风病史的脑血管病[0587]·脑出血的病史[0588]·导致血流动力学不稳定的不受控制的缓慢或快速心律失常[0589]8.有临床上显著或不稳定的呼吸系统疾病，其包括但不限于：[0590]·不受控制的肺动脉瓣关闭不全，包括慢性阻塞性肺疾病[0591]·不受控制的睡眠呼吸暂停[0592]9.尽管在第1天进行了饮食、运动或抗高血压治疗，但高血压仍未得到控制，或者具有任何高血压危象病史，或者具有持续存在的高血压不受控制的证据(其定义为仰卧位收缩压》140mmhg或舒张压》90mmhg)。[0593]注意：在第1天(开始研究干预之前)仰卧位收缩压》140mmhg或舒张压》90mmhg除外。[0594]参与者可能会在筛选阶段调整他们当前的抗高血压药物，并在随机分组之前重新评价以评估他们的血压控制情况。[0595]10.尖端扭转型室速的其他危险因素的病史(例如心力衰竭、低钾血症、或长qt综合征的家族史)。[0596]11.肝硬化病史或提示肝硬化的症状和体征(例如食管静脉曲张、腹水和凝血酶原时间增加)，或丙氨酸氨基转移酶(alt)或天冬氨酸氨基转移酶(ast)值为3×常规实验室检查或病历或筛查时的正常上限。[0597]12.筛选时空腹甘油三酯浓度≥500mg/dl。[0598]13.随机分组前第1天对滥用药物(包括巴比妥酸盐、美沙酮、阿片制剂、可卡因、pcp和苯丙胺/甲基苯丙胺)的尿检结果呈阳性。[0599]14.只要参与者不符合物质使用障碍的标准，在筛选阶段开始之前间歇性使用大麻素就不是排除的。然而，随机分组前第1天(基线)的大麻素尿检阳性结果是排除的。[0600]15.具有糖尿病病史(终生)，如基线前3个月内的病历、常规实验室检查或病史中的hba1c》9％即可证明；或糖尿病酮症酸中毒、高血糖昏迷或从病史评估的严重低血糖伴意识丧失。[0601]16.患有未经治疗的青光眼、当前的穿透性或穿孔性眼损伤、脑损伤、高血压性脑病、使用心室分流术的鞘内治疗、或与颅内压升高或眼内压升高相关的任何其他病症，或根据病史评估的计划眼科手术。[0602]17.根据研究人员基于评估的临床判断，具有任何可能阻碍匹泮哌隆滴剂摄入或吸收的解剖学或医学病症。[0603]18.具有恶性肿瘤病史，研究者不认为该恶性肿瘤已治愈且复发风险极低。[0604]19.已知对匹泮哌隆和/或任何赋形剂有过敏、超敏反应、不耐受或禁忌症。[0605]20.正在服用任何苯二氮杂卓类药物或已采取任何不允许在第1天给药的违禁疗法，如方案中所定义。[0606]实施例7：随机、双盲、安慰剂对照的2/3向交叉研究，以评价重复口服给药低剂量匹泮哌隆14mg(一种高选择性多巴胺4和血清素2a拮抗剂，作为抗抑郁药的附加药物)对患有重性抑郁障碍的参与者认知能力下降的影响。[0607]i.治疗方案[0608]抑郁症是发病率和死亡率的主要原因，全球估计有3亿人接受过治疗和未接受过治疗。具有典型症状(例如情绪低落(抑郁/悲伤)、对活动的兴趣显著降低、体重明显减轻/增加、失眠或嗜睡、精神运动性激越/迟缓、过度疲劳、不适当的内疚、注意力不集中和反复出现死亡念头)的抑郁状态持续超过2周被归类为重性抑郁障碍(mdd)。[0609]在用本领域已知的抗抑郁药(例如ssri和snri)成功治疗后，许多被诊断患有mdd的患者经历了失能的(incapacitating)残留症状，例如与在生命晚期痴呆症发展的较高风险相关的专注困难。[0610]匹泮哌隆作为5-ht2a、5-ht2b、5-ht2c、d2、d3、d4、α1-肾上腺素受体和α2-肾上腺素受体的拮抗剂。它对5-ht2a和d4受体的亲和力(在d4受体的情况下是15倍，在5-ht2a受体的情况下甚至更高)比对d2受体高得多，被认为对前两个位点具有“高度选择性”(在低剂量至每天15mg下)。‘低剂量匹泮哌隆’对h1和mach受体以及其他血清素和多巴胺受体具有低且可能不显著的亲和力，但由于该分子在化学上被定义为苯丁酮，因此在本领域中被称为典型的抗精神病药，其与对主观认知表现的负面影响有关。[0611]这项安慰剂对照临床研究旨在在短期(即14天)内测试低剂量14mg匹泮哌隆对被诊断患有mdd并持续服用抗抑郁药的患者的主观认知表现的影响。[0612]目的和终点[0613][0614][0615]整体设计[0616]一项随机、双盲、安慰剂对照的2/3向交叉研究，旨在评价在18至74岁(含)的参与者中，与安慰剂相比，重复给药每日低剂量匹泮哌隆14mg(作为附加药物)对患有重性抑郁障碍的参与者的影响，两者均与持续的ssri/snri组合使用。[0617]符合条件的参与者在第1阶段的第1天进入研究中心进行首次给药。他们被随机分配到3个治疗程序中的1个(3个阶段中的每个阶段都有1个治疗方案，如研究试验开始时的表1所示)。选择治疗程序，因此总是有连续两周的低剂量匹泮哌隆14mg给药。[0618]表1：治疗程序[0619]程序阶段1阶段2阶段3阶段41治疗a治疗a治疗b治疗b2治疗b治疗a治疗a治疗b3治疗b治疗b治疗a治疗a[0620]所有随机接受治疗a的参与者在睡前(即夜间)服用14mg匹泮哌隆。随机接受治疗b的参与者服用含有黑醋栗味饮用水的安慰剂。每个研究周，参与者都会收到在带有滴管的琥珀色玻璃瓶中的10ml研究药物，内含200个液滴。考虑到1滴含有2mg匹泮哌隆，参与者服用在一杯桃汁中的7滴研究药物或安慰剂瓶，以掩盖当前匹泮哌隆制剂的典型苦味。[0621]为确保参与者遵守交叉研究设计，在第2、3和4阶段的第一天，参与者返回研究中心收到一个带有滴管的新玻璃瓶，由他们的随机化分组，以及他们在一周内完成的新问卷档案确定。参与者在所示的一天中的每个时间点完成了这些问卷。如果参与者在睡前每天服用药物并在4个阶段内完成所有问卷调查，则认为参与者已完成研究的治疗阶段。[0622]研究人群和参与者人数[0623]根据临床评估(dsm-5296.20、296.21、296.25、296.26、296.30、296.31、296.35或296.36)并经mini和主治精神病医生确认，参与者符合dsm-5的重性抑郁障碍(mdd)诊断标准，目前有轻微或更好的抑郁症状，但没有精神病特征。[0624]所有参与者在筛选前至少12周接受用于治疗抑郁症状的任何制剂中的以下任一种ssri或snri，并对其耐受性良：西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛，并预计在研究期间持续服用相同的药物和剂量。[0625]从第一剂研究治疗前1周起，患有任何显著的原发性睡眠障碍或接受导致镇静的药物的参与者被排除在参与本研究之外。[0626]在第1天(基线)，共有6名参与者被随机纳入3个治疗程序之一。使用www.sealedenvelope.com进行随机分组。[0627]效果评价[0628]通过对不同问卷上每周平均得分的定性评价，评估了14mg匹泮哌隆(作为附加药物)对符合dsm-5诊断标准的患有重性抑郁障碍(mdd)且当前有轻微或更好的抑郁症状的参与者的作用。[0629]使用promis认知功能问卷测量认知功能，该问卷在早上、中午和晚上完成。每个时间点的promist评分的每周平均值用于评估与安慰剂相比，给药14mg匹泮哌隆期间的认知功能影响。较高的t评分反映了参与者更好的认知功能。这意味着在给药14mg匹泮哌隆期间出现较高的t评分时，参与者就是应答者。积极应答者被进一步评价为关键次要的目的。[0630]参与者的睡眠质量使用从非常差(1)到极好(5)的量表进行测量。这份问卷只在早上完成。这些结果的每周平均值用于评价参与者的睡眠质量。积极应答者(即在给药14mg匹泮哌隆期间每周平均值较高的参与者)针对以下次要的目的进行了进一步评价。[0631]使用promis睡眠相关的障碍的问卷评估睡眠相关的障碍，该问卷在早上、中午和晚上完成。每个时间点的promist评分的每周平均值用于评估与安慰剂相比，给药14mg匹泮哌隆期间与睡眠相关的障碍。较高的t评分反映了白天更多与睡眠相关的障碍。这意味着在给药14mg匹泮哌隆期间出现较低的t评分时，参与者就是积极应答者。[0632]参与者的嗜睡也使用卡罗林斯卡睡眠量表进行测量，从非常困倦、难以保持清醒、与睡眠作斗争(9)到极度警觉(1)。这份问卷在早上、中午和晚上完成。这些结果的每周平均值用于评价参与者白天的嗜睡情况。积极应答者是指与安慰剂相比在给药14mg匹泮哌隆期间每周平均值较低的参与者。[0633]参与者的情绪也使用问卷进行测量，评价从非常快乐、放松、兴奋、完全不担心和害怕(1)到非常悲伤、完全不放松和兴奋、极度担心和害怕(5)。这份问卷在早上和晚上完成。这些结果的每周平均值用于评估参与者早上和白天的情绪。积极应答者是指与安慰剂相比在给药14mg匹泮哌隆期间每周平均值较高的参与者。[0634]ii.临床研究报告[0635]筛选结果–基线测量[0636]总共包括6名参与者。在该部分中，描述了参与者的社会传记和病史信息(表2)以及与他们的基线抑郁状态(以蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表(madrs)的总分表示)和认知状态(以madrs–第6项的‘专注困难’项目的评分表示)相关的基线测量(表3)。[0637]表2参与者的一般信息[0638][0639]表3基线测量[0640][0641]主要的终点–认知功能[0642]与安慰剂相比，在madrs第6项(专注困难)(xr0和wl4)上获得临床相关高分的两名参与者在服用14mg匹泮哌隆期间认知功能的改善最大。[0643]关键次要的终点–睡眠质量[0644]与安慰剂相比，所有参与者都报告在给药14mg匹泮哌隆期间睡眠质量更好，这与本领域已知的匹泮哌隆改善睡眠的效果一致。[0645]额外的次要终点[0646]1.睡眠相关的障碍：没有检测到两种治疗模式之间的明显差异。[0647]2.卡罗林斯卡睡眠量表：没有检测到两种治疗模式之间的明显差异。[0648]3.情绪：没有检测到两种治疗模式之间的明显差异。[0649]统计测试&结果[0650]由于在该试验中对两种治疗模式(14mg匹泮哌隆与安慰剂)都使用了定性结果测量应答者与无应答者，因此使用fisher精确检验对主要的终点进行统计测试。[0651]令人惊讶的是，考虑到14mg低剂量哌潘哌酮在所有参与者中均显示出本领域已知的并因此预期的睡眠改善效果，但在白天的睡眠相关的障碍、嗜睡和情绪状态方面没有任何改善，与安慰剂相比，检测到主观认知功能的未知临床相关和统计学显著(p《.05)改善。[0652][0653][0654]fisher精确检验统计量值为0.0006。[0655]结果在p《0,05时显著。[0656]由于观察到14mg匹泮哌隆的主观认知改善作用与更好的睡眠对其他与睡眠相关的日常功能(例如嗜睡和情绪)的影响无关，并且由于这种认知增强作用与基线(madrs项目6评分)时主观认知下降最严重状态的这些患者最相关，因此发现了本领域未知的14mg低剂量匹泮哌隆对具有残余重度抑郁状态的患者的直接主观认知增强作用。[0657]实施例8[0658]对美国多达40个地点的400多名患有中度至重度mdd的患者进行了一项国际、双盲、中央随机化(分层)、多中心研究。符合条件的门诊患者每天(qd)接受一次固定剂量的匹泮哌隆15mg/西酞普兰20mg(第1周)–匹泮哌隆15mg/西酞普兰40mg(第2-10周)；西酞普兰20mg(第1周)-西酞普兰40mg(第2-10周)；或单独15mg匹泮哌隆(第1-10周)以1:1:1的比例以双盲方式进行治疗持续10周。在研究治疗开始后第1、2、3、4、6、8和10周进行研究访视。在研究治疗停药后1周评估可能的停药影响。[0659]常规生化抽血时采集血样进行药代动力学分析。提供书面知情同意以参与该研究的患者也被要求提供他们的同意以参与非强制性药物遗传学研究。[0660]在访视研究者之前，通过电话使用交互式语音响应系统(ivrs)，在研究访视中以电子方式(epro)收集患者相关结果。鼓励希望或选择过早停止研究治疗的患者继续通过电话提供他们的评分、安全性数据和服用的药物，直至预定的研究结束。[0661]在2、3、4、6和10周后，对患者进行评价。结果在图4至图7中提供。[0662]图4表明与用西酞普兰治疗的受试者相比，匹泮哌隆治疗的受试者在10周后认知功能统计学显著增强，以及在10周后自杀念头显著减少。[0663]图5表明在治疗10周后，与西酞普兰治疗相比，匹泮哌隆治疗(并联合匹泮哌隆/西酞普兰治疗)具有更高的认知增强率(确定为根据madrs第6项评价的阅读/交流能力降低的缓解)。[0664]图6表明与用西酞普兰治疗相比，使用匹泮哌隆(以及匹泮哌隆与西酞普兰的组合)治疗后，特别是在6周后，尤其是在10周之后，重性抑郁障碍的严重程度显著降低，正如通过madrs总分评价的。[0665]图7表明与用西酞普兰治疗相比，使用匹泮哌隆(以及匹泮哌隆与西酞普兰的组合)治疗后，特别是在6周后，尤其是在10周之后，重性抑郁障碍缓解的患者的比例显著增加，正如通过madrs总分评价的。当前第1页12当前第1页12
技术特征：1.d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于预防、延迟或延缓受试者的认知障碍的发作或进展，和/或治疗受试者的认知障碍，优选地用于延迟或延缓认知障碍的发作，和/或用于维持或改善受试者的认知功能，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。2.d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其用于增加mmse评分和/或减少受试者睡眠期间合格的临床不安事件的数量，和/或用于维持或增加受试者的(相对)γ功率(优选在(额叶)皮质和/或在(rem)睡眠期间)。3.根据权利要求1至2中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其为匹泮哌隆。4.根据权利要求3中使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述匹泮哌隆以5至20mg或4至20mg，优选5至20mg的日剂量给药。5.根据权利要求1至4中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述认知障碍为由阿尔茨海默病引起的(痴呆)、物质相关持续性痴呆、血管性痴呆、由hiv疾病引起的痴呆、路易体痴呆、头部外伤/慢性损伤性脑病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、由亨廷顿病引起的痴呆、由皮克病引起的痴呆(额颞叶痴呆)、由朊病毒引起的痴呆(例如克雅氏病)、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、后部皮质萎缩、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、混合型痴呆、药物副作用、慢性酒精中毒、脑部肿瘤或感染、毒素(例如铅)、wernicke-korsakoff、甲状腺功能减退症、维生素b12缺乏病、莱姆病和神经梅毒、白塞氏病、多发性硬化、结节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、乳糜泻和非乳糜泻麸质敏感性、维生素b12缺乏病、叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、和感染性原因包括隐球菌性脑膜炎、aids、莱姆病、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、梅毒和惠普尔病、亚历山大病、canavan病、脑腱黄瘤病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、癫痫、家族致命性失眠症、脆性x相关震颤/共济失调综合征、戊二酸尿症1型、克拉伯病、枫糖尿病、c型尼曼-匹克病、神经元蜡样脂褐质沉积症、神经棘红细胞增多症、有机酸血症、佩梅病、sanfilippo综合征类型b、脊髓小脑运动失调2型、尿素循环障碍、由一般医疗状况引起的遗忘症、物质诱发的持续性遗忘症、轻度认知障碍症，优选由阿尔茨海默病引起的(痴呆)。6.根据权利要求1至5中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患所述认知障碍的风险增加。7.根据权利要求1至6中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有主观认知下降(scd)。8.根据权利要求1至7中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有轻度认知障碍前期(pre-mci)或轻度认知障碍(mci)。9.根据权利要求1至8中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有前驱前期神经退行性疾病或前驱期神经退行性疾病，优选其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。10.根据权利要求1至8中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有临床前期或无症状神经退行性疾病，优选其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。11.根据权利要求1至10中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部
分激动剂，其中所述受试者具有范围为25至29，优选26至29，更优选27至29或25至30，优选26至30，更优选27至30的mmse评分。12.根据权利要求1至11中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者患有睡眠障碍，优选(急性)失眠。13.根据权利要求1至12中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者在睡眠期间表现出至少一种临床相关的不安事件。14.根据权利要求13中使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述临床相关的不安事件由多导睡眠描记法(psg)确定。15.根据权利要求13或14中使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述临床相关的不安事件是或包括移动伪像。16.根据权利要求1至15中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中睡眠期间的所述临床不安事件的特征在于以下的一种或多种，优选地全部：(i)制造噪音(>50db)，(ii)emg信号，(iii)eegα信号，该信号在移动伪像期之前或之后、或该信号是移动伪像期的一部分，或(iv)可见运动。17.根据权利要求1至16中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者具有情感障碍(的病史)。18.根据权利要求17中使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述情感障碍为(轻度)重性抑郁障碍、双相型障碍或焦虑性障碍，优选(轻度)重性抑郁障碍。19.根据权利要求1至18中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者具有入睡后觉醒时间(waso)评分至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟。20.根据权利要求1至19中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者具有：(i)范围为25至29，优选26至29，更优选27至29或者范围为25至30，优选26至30，更优选27至30的mmse评分；(ii)睡眠障碍，优选(急性)失眠，和/或在睡眠期间表现出至少一种临床相关的不安事件；(iii)情感障碍(优选(轻度)重性抑郁障碍)的病史；和(iv)入睡后觉醒时间(waso)评分至少30分钟，优选至少40分钟，更优选至少50分钟。21.根据权利要求1至20中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂，其中所述受试者：(i)患有情感障碍，优选(轻度)重性抑郁障碍或缓解期的重性抑郁障碍；和(ii)进一步患有(a)主观认知下降；(b)轻度认知障碍(前期)；(c)前驱(前期)神经退行性疾病，优选其中所述疾病为阿尔茨海默病；和/或(d)临床前期或无症状神经退行性疾病，优选其中所述疾病为阿尔茨海默病。22.根据权利要求1至20中任一项使用的d4和优选5-ht2a受体拮抗剂、反向激动剂或部
分激动剂，其中所述受试者患有：(i)(轻度)重性抑郁障碍或缓解期的重性抑郁障碍；和(ii)主观认知下降。
技术总结本发明涉及认知障碍的预防或治疗，其中受试者(特别是有发生认知障碍风险的受试者)用多巴胺D4(和血清素5-HT2A)受体拮抗剂、反向激动剂或部分激动剂治疗。动剂或部分激动剂治疗。
技术研发人员：E.邦廷克斯
受保护的技术使用者：安尤罗泰克IP私人有限公司
技术研发日：2021.01.05
技术公布日：2022/11/1
