杂芳基化合物的制作方法

杂芳基化合物
交叉引用
1.本技术要求2019年11月20日提交的美国临时专利申请第62/938,097号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文中。


背景技术：

2.yap和taz是hippo途径网络的转录共激活因子，并调节细胞增殖、迁移和凋亡。对hippo途径的抑制促进yap/taz易位至细胞核，其中yap/taz与转录增强子相关结构域(tead)转录因子相互作用并共激活靶基因的表达并促进细胞增殖。yap和taz的过度激活和/或hippo途径网络的一个或多个成员的突变已经涉及许多癌症。本文描述了与hippo途径网络的一个或多个成员相关的抑制剂，例如yap/taz的抑制剂或调节yap/taz和tead之间的相互作用的抑制剂。


技术实现要素：

3.本文提供了杂芳基化合物和包含所述化合物的药物组合物。在一些实施方案中，主题化合物可用于治疗癌症。
4.在一个方面，本公开提供了式(a)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中环a是5元杂芳基；a1、a2、a3和a4各自独立地为n或cr1；a5、a6、a7和a8各自独立地为n或cr2；其中a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7和a8中的至少一个是n；r是卤素、硝基、-cn、-o(c
1-c6氟烷基)、-s(c
1-c6氟烷基)、-s(卤素)5，或取代或未取代的c
1-c6氟烷基；r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；r2各自独立地为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取
代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；y是o、s或nr3；x是h、-cn、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-l
2-y2、-l
2-l
3-y2或-l
2-l
3-l
4-y2；l2和l4各自独立地为不存在、取代或未取代的c
1-c6亚烷基、取代或未取代的c
3-c
10
亚环烷基，或取代或未取代的c
2-c
10
亚杂环烷基；l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-o-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr3、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)2nr
3-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-nr
3-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-os(＝o)
2-或-s(＝o)2o-；y2是h、-cn、-n3、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；r3各自独立地为h、-cn、-s(＝o)2(c
1-c4烷基)，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r3和y2与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r4、r
4a
和r
4b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
4a
和r
4b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r5、r
5a
和r
5b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
5a
和r
5b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r
6a
和r
6b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；rz各自独立地为h、卤素，或取代或未取代的c
1-c6烷基；并且p为1、2或3。
5.在另一方面，本公开提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中a1、a2、a3和a4各自独立地为n或cr1；a5、a6、a7和a8各自独立地为n或cr2；其中a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7和a8中的至少一个是n；r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或-l
7-y3；r2各自独立地为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或x是h、-cn、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-l
1-y1、-l
2-l
3-y2、-l
2-l
3-l
4-y2、-l
5-l
6-l
3-y2或-l
6-l
5-l
3-y2；l1是取代或未取代的c
1-c6亚烷基；l2为不存在、取代或未取代的c
1-c6亚烷基、取代或未取代的c
3-c
10
亚环烷基，或取代或未取代的c
2-c
10
亚杂环烷基；l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-o-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)2nr
3-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-nr
3-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-os(＝o)
2-或-s(＝o)2o-；l4是取代或未取代的c
1-c6亚烷基；l5是取代或未取代的c
1-c6亚烷基；l6是取代或未取代的c
3-c
10
亚环烷基；l7是取代或未取代的c
1-c6亚烷基；
y1是-n3、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；y2是h、-cn、-n3、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；y3是-si(r7)3；r3各自独立地为h、-cn、-s(＝o)2(c
1-c4烷基)，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r3和y2与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r4、r
4a
和r
4b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
4a
和r
4b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r5、r
5a
和r
5b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
5a
和r
5b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r
6a
和r
6b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r7各自独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基。
6.上文针对各种变量描述的基团的任何组合在本文中都被考虑。在整个说明书中，基团和其取代基由相关领域的技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
1.在另一方面，本公开提供了化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物是来自表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.在另一方面，本公开提供了一种在对象中抑制hippo途径所包含的或相关的一种或多种蛋白质的方法，包括向对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.在另一方面，本公开提供了一种在对象中抑制具有pdz结合基序的转录共激活因子/yes相关蛋白转录共激活因子(taz/yap)的方法，包括向对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，对象患有癌症、多囊肾病或肝纤维化。在一些实施方案中，癌症选自间皮瘤、肝细胞癌、脑膜瘤、恶性外周神经鞘瘤、施万细胞瘤(schwannoma)、肺癌、膀胱癌、皮肤神经纤维瘤、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜腺鳞癌、甲状腺未分化癌、胃腺癌、食管腺癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、黑色素瘤和乳腺癌。
5.在另一方面，本公开提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，癌症选自间皮瘤、肝细胞癌、脑膜瘤、恶性外周神经鞘瘤、施万细胞瘤、肺癌、膀胱癌、皮肤神经纤维瘤、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜腺鳞癌、甲状腺未分化癌、胃腺癌、食管腺癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、黑色素瘤和乳腺癌。
6.在另一方面，本公开提供了一种在有需要的对象中治疗多囊肾病或肝纤维化的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
具体实施方式
某些术语
7.除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述仅是示例性和解释性的，而不是对要求保护的任何主题的限制。在本技术中，除非另有明确说明，否则单数的使用包括复数。必须注意，如在说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指物。在本技术中，除非另有说明，否则“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式诸如“包含”和“含有”的使用不是限制性的。
8.如本文所用，在一些实施方案中，范围和量表示为“约”特定值或范围。“约”还包括确切的量。因此，“约5μl”意味着“约5μl”和“5μl”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量。
9.本文使用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。
10.如本文所用，术语“个体”、“对象”和“患者”是指任何哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，哺乳动物是非人类。这些术语均不要求或不限于以医疗保健工作者(例如医生、注册护士、执业护士、医师助理、护理人员或临终关怀工作者)的监督(例如持续或间歇性)为特征的情况。
11.如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反地说明，否则以下术语具有以下指示的含义。
[0012]“氨基”是指-nh2基团。
[0013]“氰基”是指-cn基团。
[0014]“硝基”是指-no2基团。
[0015]“氧杂”是指-o-基团。
[0016]“氧代”是指＝o基团。
[0017]“硫代”是指＝s基团。
[0018]“亚氨基”是指＝n-h基团。
[0019]“肟基”是指＝n-oh基团。
[0020]“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不含不饱和度，具有一到十五个碳原子(例如c
1-c
15
烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一到十三个碳原子(例如c
1-c
13
烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一到八个碳原子(例如c
1-c8烷基)。在其他
实施方案中，烷基包含一到五个碳原子(例如c
1-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一到四个碳原子(例如c
1-c4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一到三个碳原子(例如c
1-c3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一到两个碳原子(例如c
1-c2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如c1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五到十五个碳原子(例如c
5-c
15
烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五到八个碳原子(例如c
5-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含二到五个碳原子(例如c
2-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三到五个碳原子(例如c
3-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键而连接到分子的其余部分。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)orf、-oc(o)-nrarf、-n(ra)c(o)rf、-n(ra)s(o)
t
rf(其中t为1或2)、-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-s(o)
t
rf(其中t为1或2)和-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中ra各自独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且rf各自独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
[0021]“烷氧基”是指通过式-o-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上定义的烷基链。
[0022]“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，包含至少一个碳-碳双键，并具有二到十二个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含二到八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含二到四个碳原子。烯基通过单键而连接到分子的其余部分，例如乙烯基(即乙烯基)、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有具体说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)orf、-oc(o)-nrarf、-n(ra)c(o)rf、-n(ra)s(o)
t
rf(其中t为1或2)、-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-s(o)
t
rf(其中t为1或2)和-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中ra各自独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且rf各自独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
[0023]“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个碳-碳三键，具有二到十二个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含二到八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有二到四个碳原子。炔基通过单键而连接到分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)orf、-oc(o)-nrarf、-n(ra)c(o)rf、-n(ra)s(o)
t
rf(其中t为1或2)、-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-s(o)
t
rf(其中t为1或2)和-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中ra各自独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且rf各自独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳
基烷基。
[0024]“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度并具有一到十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键而连接到分子的其余部分，并通过单键而连接到基团。在一些实施方案中，亚烷基链与分子的其余部分的连接点以及与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一到八个碳原子(例如c
1-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一到五个碳原子(例如c
1-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一到四个碳原子(例如c
1-c4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一到三个碳原子(例如c
1-c3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一到两个碳原子(例如c
1-c2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如c1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五到八个碳原子(例如c
5-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含二到五个碳原子(例如c
2-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三到五个碳原子(例如c
3-c5亚烷基)。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)orf、-oc(o)-nrarf、-n(ra)c(o)rf、-n(ra)s(o)
t
rf(其中t为1或2)、-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-s(o)
t
rf(其中t为1或2)和-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中ra各自独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且rf各自独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
[0025]“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环系统的基团。芳族单环或多环烃环系统仅包含氢和碳(五到十八个碳原子)，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即它包含环状的、符合h
ü
ckel理论的离域的(4n+2)π-电子系统。芳基所衍生自的环系统包括但不限于苯、芴、茚满、茚、四氢萘和萘等基团。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(例如在“芳烷基”中)是指包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r
b-cn、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中ra各自独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，rb各自独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述每个取代基都是未取代的。
[0026]“芳氧基”是指通过式-o-芳基的氧原子键合的基团，其中芳基如上所定义。
[0027]“芳烷基”是指式-r
c-芳基的基团，其中rc是如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分任选地被取代，如上文针对亚烷基链所述。芳烷基的芳基部
分任选地被取代，如上文针对芳基所述。
[0028]“芳烯基”是指式
–rd-芳基的基团，其中rd是如上定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分任选地被取代，如上文针对芳基所述。芳烯基的亚烯基链部分任选地被取代，如上文对亚烯基定义的。
[0029]“芳炔基”是指式-r
e-芳基的基团，其中re是如上定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分任选地被取代，如上文针对芳基所述。芳炔基的亚炔基链部分任选地被取代，如上文对亚炔基链定义的。
[0030]“碳环基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，并且在一些实施方案中，包括稠环或桥环系统，具有三到十五个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含三到十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五到七个碳原子。碳环基通过单键而连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，碳环基是饱和的(即包含仅c-c单键)或不饱和的(即包含一个或多个双键或三键)。碳环基也称为“环烷基”。在一些实施方案中，环烷基与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。单环环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。在某些实施方案中，环烷基包含三到八个碳原子(例如c
3-c8环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含三到七个碳原子(例如c
3-c7环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含三到六个碳原子(例如c
3-c6环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含三到五个碳原子(例如c
3-c5环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含三到四个碳原子(例如c
3-c4环烷基)。多环碳环基包括例如金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的碳环基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-cn、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中ra各自独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，rb各自独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述每个取代基都是未取代的。
[0031]“碳环基烷基”是指式-r
c-碳环基的基团，其中rc是如上定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基任选地如上定义地被取代。
[0032]“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
[0033]“氟烷基”是指如上定义的烷基，其被一个或多个如上定义的氟基团取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分任选地被取代，如上文对烷基定义的。
[0034]“杂环基”或”杂环”是指稳定的3到18元非芳族环基团，其包含二到十五个碳原子和各自独立地选自氮、氧和硫中的一到六个杂原子。在一些实施方案中，杂环基包含二到十二个碳原子。除非说明书中另有说明，否则杂环基是单环、双环、三环或四环环系统，在一些
实施方案中包括稠环、桥环或螺环系统。在一些实施方案中，当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环基通过非芳族环原子键合。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂环基包含2-12个c原子、0-6个n原子、0-4个o原子和0-4个s原子。在一些实施方案中，杂环基包含2-10个c原子、0-4个n原子、0-2个o原子和0-2个s原子。在一些实施方案中，杂环基包含2-8个c原子、0-3个n原子、0-1个o原子和0-1个s原子。在一些实施方案中，杂环基是具有各自独立地选自n、o和s中的1、2、3或4个杂原子环成员的饱和或部分不饱和的3-7元单环、6-10元双环或13-16元多环(例如三环或四环)环系统。在一些实施方案中，杂环基包含1或2个杂原子环成员，所述杂原子环成员各自独立地选自n、o和s。在一些实施方案中，杂环基通过环的任何原子而连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，杂环基是饱和的(即仅含有单键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。杂环基也称为“杂环烷基”。此类杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“杂环基”意在包括如上定义的杂环基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-cn、-r
b-cn、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中ra各自独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，rb各自独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述每个取代基都是未取代的。
[0035]“杂烷基”是指一种烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子，例如氧、氮(例如-nh-、-n(烷基)-、硫或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接到分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是c
1-c6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基的烷基部分任选地被取代，如对烷基定义的。
[0036]“杂环基烷基”是指式-r
c-杂环基的基团，其中rc是如上定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接到烷基。杂环基烷基的亚烷基链任选地被取代，如上文对亚烷基链定义的。杂环基烷基的杂环基部分任选地被取代，如上文对杂环基定义的。
[0037]“杂芳基”是指衍生自3到18元芳族环基团的基团，其包含二到十七个碳原子和选自氮、氧和硫中的一到六个杂原子。如本文所用，在一些实施方案中，杂芳基是单环、双环、三环或四环环系统，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即它包含环状的、符合h
ü
ckel理论的离域的(4n+2)π-电子系统。杂芳基包括稠环或桥环系统。杂芳基中的杂原子任
选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子而连接到分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基)。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”意在包括如上定义的杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-o-r
c-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t为1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t为1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t为1或2)，其中ra各自独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，rb各自独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有说明，否则上述每个取代基都是未取代的。
[0038]“n-杂芳基”是指如上定义的杂芳基，其含有至少一个氮，并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。n-杂芳基任选地被取代，如上文对杂芳基的描述。
[0039]“c-杂芳基”是指如上定义的杂芳基，其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。c-杂芳基任选地被取代，如上文对杂芳基的描述。
[0040]“杂芳基烷基”是指式-r
c-杂芳基的基团，其中rc是如上定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接到烷基。杂芳基烷基的亚烷基链任选地
被取代，如上文对亚烷基链定义的。杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被取代，如上文对杂芳基定义的。
[0041]
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其在绝对立体化学方面定义为(r)-或(s)-。除非另有说明，否则本文公开的化合物的所有立体异构形式旨在均被本公开内容考虑到。当本文所述的化合物包含烯式双键时，除非另有说明，否则本公开旨在包括e和z几何异构体(例如顺式或反式)。同样，所有可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式，以及所有互变异构形式也旨在被包括在内。术语“几何异构体”是指烯式双键的e或z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
[0042]“互变异构体”是指一种分子，其中质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子是可能的。在某些实施方案中，本文呈现的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和ph值。互变异构平衡的一些实例包括：
[0043]“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生时的实例和事件或情况不发生时的实例。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基。
[0044]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文所述的任何一种化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述的化合物的药学上可接受的盐任选地是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
[0045]“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学或其他方面不是不良的，并且由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成。还包括与有机酸形成的盐，该有机酸是例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸
盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如berge s.m.等人，“pharmaceutical saltsa，journal of pharmaceutical science,66:1-19(1997)，其全文通过引用并入本文中)。在一些实施方案中，根据技术人员熟悉的方法和技术，通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。
[0046]“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学或其他方面不是不良的。这些盐是通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见berge等人，同上。
[0047]
如本文所用，“治疗”或“缓解”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处。“治疗性益处”是指根除或改善正在治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现治疗性益处，从而尽管在一些实施方案中患者受潜在病症折磨，但在患者中观察到改善。为了预防性益处，在一些实施方案中，将组合物施用于有特定疾病发病风险的患者，或施用于报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未做出该疾病的诊断。
[0048]“前药”是指在生理条件下或通过溶剂分解而转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指生物活性化合物的药学上可接受的前体。在一些实施方案中，前药在施用于对象时是无活性的，但在体内例如通过水解而转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如bundgard,h.,design of prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(elsevier,amsterdam)。
[0049]
在higuchi,t.等人“prodrug as novel delivery systemsy,a.c.s.symposium series,vol.14以及bioreversible carriers in drug design,edward b.roche著,american pharmaceutical associationand pergamon press,1987中，提供了对前药的讨论，两者均通过引用全部并入本文中。
[0050]
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这种前药施用于哺乳动物对象时，其在体内释放活性化合物。在一些实施方案中，如本文所述的活性化合物的前药通过修饰存在于活性化合物中的官能团来制备，使得该修饰在常规操作中或体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的化合物，当活性化合物的前药施用于哺乳动物对象时，该基团裂解而分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物等。
化合物
[0051]
在一些实施方案中，本文公开的化合物是杂芳基化合物。
[0052]
在一个方面，本公开提供了式(a)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中环a为5元杂芳基；a1、a2、a3和a4各自独立地为n或cr1；a5、a6、a7和a8各自独立地为n或cr2；其中a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7和a8中的至少一个为n；r是卤素、硝基、-cn、-o(c
1-c6氟烷基)、-s(c
1-c6氟烷基)、-s(卤素)5或取代或未取代的c
1-c6氟烷基；r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；r2各自独立地为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；y为o、s或nr3；x为h、-cn、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-l
2-y2、-l
2-l
3-y2或-l
2-l
3-l
4-y2；l2和l4各自独立地为不存在、取代或未取代的c
1-c6亚烷基、取代或未取代的c
3-c
10
亚环烷基，或取代或未取代的c
2-c
10
亚杂环烷基；l3为-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-o-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)2nr
3-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-nr
3-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-os
(＝o)
2-或-s(＝o)2o-；y2为h、-cn、-n3、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；r3各自独立地为h、-cn、-s(＝o)2(c
1-c4烷基)，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r3和y2与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r4、r
4a
和r
4b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
4a
和r
4b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r5、r
5a
和r
5b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
5a
和r
5b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r
6a
和r
6b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；rz各自独立地为h、卤素，或取代或未取代的c
1-c6烷基；并且p为1、2或3。
[0053]
在另一方面，本公开提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中a1、a2、a3和a4各自独立地为n或cr1；a5、a6、a7和a8各自独立地为n或cr2；其中a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7和a8中的至少一个为n；r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或-l
7-y3；
r2各自独立地为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或x为h、-cn、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-l
1-y1、-l
2-l
3-y2、-l
2-l
3-l
4-y2、-l
5-l
6-l
3-y2或-l
6-l
5-l
3-y2；l1为取代或未取代的c
1-c6亚烷基；l2为不存在、取代或未取代的c
1-c6亚烷基、取代或未取代的c
3-c
10
亚环烷基，或取代或未取代的c
2-c
10
亚杂环烷基；l3为-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-o-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)2nr
3-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-nr
3-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-os(＝o)
2-或-s(＝o)2o-；l4为取代或未取代的c
1-c6亚烷基；l5为取代或未取代的c
1-c6亚烷基；l6为取代或未取代的c
3-c
10
亚环烷基；l7为取代或未取代的c
1-c6亚烷基；y1为-n3、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；y2为h、-cn、-n3、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；y3为-si(r7)3；r3各自独立地为h、-cn、-s(＝o)2(c
1-c4烷基)，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r3和y2与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r4、r
4a
和r
4b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
4a
和r
4b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r5、r
5a
和r
5b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂
环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
5a
和r
5b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r
6a
和r
6b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r7各自独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基。
[0054]
在一些实施方案中，a5为n。在一些实施方案中，a5为cr2。在一些实施方案中，a6为n。在一些实施方案中，a6为cr2。在一些实施方案中，a6为n。在一些实施方案中，a7为cr2。在一些实施方案中，a8为n。在一些实施方案中，a8为cr2。
[0055]
在一些实施方案中，a5为cr2；a6为cr2；a7为cr2；并且a8为cr2。在一些实施方案中，a5为n；a6为cr2；a7为cr2；并且a8为cr2。在一些实施方案中，a5为cr2；a6为n；a7为cr2；并且a8为cr2。在一些实施方案中，a5为cr2；a6为cr2；a7为n；并且a8为cr2。在一些实施方案中，a5为cr2；a6为cr2；a7为cr2；并且a8为n。
[0056]
在一些实施方案中，式(a)的化合物具有式(a-1)的结构：其中，y为o、s或nh；并且n为1、2、3或4。
[0057]
在一些实施方案中，y为o。在一些实施方案中，y为s。在一些实施方案中，y为nh。
[0058]
在一些实施方案中，式(a)的化合物具有式(ia)的结构：其中，n为1、2、3或4。
[0059]
在一些实施方案中，式(a)的化合物具有式(ia-1)的结构：
其中，n为1、2、3或4。
[0060]
在一些实施方案中，式(a)的化合物具有式(ib)的结构：其中，n为1、2、3或4。
[0061]
在一些实施方案中，式(a)的化合物具有式(ib-1)的结构：其中，n为1、2、3或4。
[0062]
在一些实施方案中，a
l
为n。在一些实施方案中，a
l
为cr2。在一些实施方案中，a2为n。在一些实施方案中，a2为cr2。在一些实施方案中，a3为n。在一些实施方案中，a3为cr2。在一些实施方案中，a4为n。在一些实施方案中，a4为cr2。
[0063]
在一些实施方案中，包含a
l
、a2、a3和a4变量的环是6元杂芳基环。在一些实施方案中，包含a
l
、a2、a3和a4变量的环是包含1-4个n环原子的6元杂芳基环。在一些实施方案中，包含a
l
、a2、a3和a4变量的环是包含1-2个n环原子的6元杂芳基环。在一些实施方案中，包含a
l
、a2、a3和a4变量的环是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪或三嗪。在一些实施方案中，包含a
l
、a2、a3和a4变量的环是吡啶。在一些实施方案中，包含a
l
、a2、a3和a4变量的环是吡嗪。在一些实施方案
中，是是是并且r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，是并且r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，是是并且r1各自独立地为h、卤素、-cn、-och3或-ch3。
[0064]
在一些实施方案中，式(a)或式(a-1)的化合物具有式(a-2)的结构：其中，n为1、2、3或4。
[0065]
在一些实施方案中，式(a)或式(a-1)的化合物具有式(a-3)的结构：
其中，n为1、2、3或4。
[0066]
在一些实施方案中，式(a)或式(a-1)的化合物具有式(a-4)的结构：其中，n为1、2、3或4。
[0067]
在一些实施方案中，式(a)或式(i)的化合物具有式(ic)的结构：其中，n为1、2、3或4。
[0068]
在一些实施方案中，式(a)或式(i)的化合物具有式(id)的结构：其中，n为1、2、3或4。
[0069]
在一些实施方案中，r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的c
3-c6环烷基、取代或未取代的c
2-c6杂环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，r1各自独立地为h、卤素、取代或未取代的c
1-c4烷基，或取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。在一些实施方案中，r1各自独立地为h、f、cl、br、i、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-c(ch3)3、-ch2f、-chf2、-cf3或-ch2cf3。在一些实施方案中，r1各自都为h。
[0070]
在一些实施方案中，环a是包含1-4个n、0-1个o和0-1个s环原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环a是包含2-4个n环原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环a是包含2个n环原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环a是包含3个n环原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环a是包含4个n环原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环a是包含1个n和1个o环原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环a是包含1个n和1个s环原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环a是包含2个n和1个o环原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，环a是包含2个n和1个s环原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，是是是在一些实施方案中，是是在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是
[0071]
在一些实施方案中，r2是h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，r2是h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代
的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；并且r5、r
5a
和r
5b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c4烷基。在一些实施方案中，r2是h、卤素、-n3、-or5、-s(＝o)2r5、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c4烷基，或取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。在一些实施方案中，r2各自独立地为h、卤素、-n3、-or5、-s(＝o)2r5、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c4烷基，或取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。在一些实施方案中，r2各自独立地为h、卤素、-or5、取代或未取代的c
1-c4烷基，或取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。在一些实施方案中，r2各自独立地为h、f、cl、-ocf3或-cf3。在一些实施方案中，r2各自独立地为h、f或cl。在一些实施方案中，r2各自都是h。
[0072]
在一些实施方案中，式(a)的化合物具有式(a-4)的结构：其中，y是o、s或nh。
[0073]
在一些实施方案中，式(a)或式(i)的化合物具有式(ie)的结构：
[0074]
在一些实施方案中，式(a)的化合物具有式(if)的结构：
[0075]
在一些实施方案中，x是取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷
基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基，或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基，或取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，x是-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2或-c(ch3)3。在一些实施方案中，x是取代的c
1-c6烷基。
[0076]
在一些实施方案中，x是被1、2或3个取代基取代的c
1-c6烷基，所述取代基各自独立地选自-or
11
、-(c＝o)r
11
、nr
11
(c＝o)r
11
、-(c＝o)or
11
、-nr
11
(c＝o)or
11
、-o(c＝o)or
11
、-nr
11ar11b
、-(c＝o)nr
11ar11b
或-o(c＝o)nr
11ar11b
；其中r
11
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；r
11a
和r
11b
各自独立地为h、-cn、-or
12
、-sr
12
、取代或未取代的c
1-c6烷基，或取代或未取代的c
1-c6卤代烷基；或r
11a
和r
11b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r
12
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基。
[0077]
在一些实施方案中，x是被1、2或3个取代基取代的c
1-c6烷基，所述取代基各自独立地选自-or
11
、nr
11
(c＝o)r
11
、-nr
11
(c＝o)or
11
、-o(c＝o)or
11
、-nr
11ar11b
或-(c＝o)nr
11ar11b
；其中r
11
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；r
11a
和r
11b
各自独立地为h、-cn、-or
12
、-sr
12
、取代或未取代的c
1-c6烷基，或取代或未取代的c
1-c6卤代烷基；或r
11a
和r
11b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r
12
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基。
[0078]
在一些实施方案中，x是被-nr
11ar11b
取代的c
1-c6烷基；其中r
11a
和r
11b
各自独立地为h、-cn，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或r
11a
和r
11b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环。
[0079]
在一些实施方案中，x是被-nh2、-n(h)ch3、-n(h)ch2ch3、-n(h)ch2ch2ch3、-n(h)ch(ch3)2、-n(h)环丙基、-n(cn)ch3、-n(cn)ch2ch3、-n(cn)ch2ch2ch3、-n(cn)ch(ch3)2或-n(cn)环丙基取代的c
1-c6烷基。
[0080]
在一些实施方案中，x是取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。在一些实施方案中，x是-ch2f、-chf2、-cf3、-cf2ch3或-ch2cf3。
[0081]
在一些实施方案中，x是取代或未取代的c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基，或取代或未取代的环己基。
[0082]
在一些实施方案中，x是取代或未取代的c
2-c6杂环烷基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的包含0-2个n、0-2个o和0-2个s环原子的c
2-c6杂环烷基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的包含1-2个n环原子的c
2-c6杂环烷基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的包含1个n环原子的c
2-c6杂环烷基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的包含2个n环原子的c
2-c6杂环烷基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的氮丙啶基、取代或未取代的吖丁啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃
基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的1,3-二氧戊环-2-酮基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的咪唑烷-2-酮基，或取代或未取代的噁二唑酮基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的1,3-二氧戊环-2-酮基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的噁二唑烷酮基、取代或未取代的异噁唑烷酮基、取代或未取代的咪唑烷-2-酮基，或取代或未取代的噁二唑酮基。在一些实施方案中，x是各自被1、2、3或4个取代基取代的吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基或咪唑烷-2-酮基，所述取代基各自独立地选自f、-oh、-cn、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6羟基烷基、取代或未取代的c
1-c6烷基氨基和取代或未取代的c
1-c6氨基烷基。在一些实施方案中，x是各自被1、2、3或4个取代基取代的吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基或咪唑烷-2-酮基，所述取代基各自独立地选自f、-oh、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6烷基氨基和c
1-c6氨基烷基。在一些实施方案中，x是各自被1或2个取代基取代的吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基或咪唑烷-2-酮基，所述取代基各自独立地选自f、-oh、-cn、-ch3、-ch2ch3、-och3和-och2ch3。在一些实施方案中，x包含立体中心。在一些实施方案中，立体中心是r-构型。在一些实施方案中，立体中心是s-构型。在一些实施方案中，x的r-异构体以比s-异构体过量至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％提供。在一些实施方案中，x的s-异构体以比r-异构体过量至少20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％提供。在一些实施方案中，x是其中r
x
是c
1-c3烷基。在一些实施方案中，碳原子附接的x是在一些实施方案中，x是在一些实施方案中，x是x是其中r
x
是c
1-c3烷基。在一些实施方案中，x是在一些实施方案中，x是在一些实施方案中，r
x
是-ch3、-ch2ch3或-ch2ch2ch3。在一些实施方案中，r
x
是-ch3。在一些实施方案中，r
x
是-ch2ch3。在一些实施方案中，x是
在一些实施方案中，x是
[0083]
在一些实施方案中，x是取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，x是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基，或取代或未取代的呋咱基。
[0084]
在一些实施方案中，x是-l
1-y1。
[0085]
在一些实施方案中，l1是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；并且y1是取代或未取代的c
3-c6环烷基。
[0086]
在一些实施方案中，y1是取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基。
[0087]
在一些实施方案中，l1是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；并且y1是取代或未取代的c
2-c6杂环烷基。
[0088]
在一些实施方案中，y1是取代或未取代的氮丙啶基、取代或未取代的吖丁啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的1,3-二氧戊环-2-酮基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的咪唑烷-2-酮基，或取代或未取代的噁二唑酮基。
[0089]
在一些实施方案中，l1是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；并且y1是取代或未取代的苯基。
[0090]
在一些实施方案中，l1是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；并且y1是取代或未取代的杂芳基。
[0091]
在一些实施方案中，y1是取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，y1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未
取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基，或取代或未取代的呋咱基。
[0092]
在一些实施方案中，x是-l
2-l
3-y2。
[0093]
在一些实施方案中，l2是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-或-o-s(＝o)
2-；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
。
[0094]
在一些实施方案中，l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-或-os(＝o)
2-；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的c
3-c6环烷基、取代或未取代的c
2-c6杂环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c4烷基。
[0095]
在一些实施方案中，l2不存在；l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-或-os(＝o)
2-；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
。
[0096]
在一些实施方案中，l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-或-os(＝o)
2-；
y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的c
3-c6环烷基、取代或未取代的c
2-c6杂环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c4烷基。
[0097]
在一些实施方案中，x是-l
2-l
3-l
4-y2。
[0098]
在一些实施方案中，l2是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-或-os(＝o)
2-；l4是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
。
[0099]
在一些实施方案中，l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-或-os(＝o)
2-；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的c
3-c6环烷基、取代或未取代的c
2-c6杂环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c4烷基。
[0100]
在一些实施方案中，r是f、cl、-sf5、-cn、-ocf3、-chf2或-cf3。在一些实施方案中，r是f、cl、-ocf3、-chf2或-cf3。在一些实施方案中，r是-cf3或-sf5。在一些实施方案中，r是-cf3。在一些实施方案中，r是-sf5。
[0101]
在另一方面，本公开提供了化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物是来自表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。表1
化合物的制备
[0102]
本文所述的反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商业获得的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始制备的。“可商业获得的化学品”从标准商业来源获得，包括acros organics(pittsburgh,pa)、aldrich chemical(milwaukee,wi，包括sigma chemical和fluka)、apin chemicals ltd.(milton park,uk)、avocado research(lancashire,u.k.)、bdh inc.(toronto,canada)、bionet(cornwall,u.k.)、chemservice inc.(west chester,pa)、crescent chemical co.(hauppauge,ny)、eastman organic chemicals,eastman kodak company(rochester,ny)、fisher scientific co.(pittsburgh,pa)、fisons chemicals(leicestershire,uk)、frontier scientific(logan,ut)、icn biomedicals,inc.(costa mesa,ca)、key organics
(cornwall,u.k.)、lancaster synthesis(windham,nh)、maybridge chemical co.ltd.(cornwall,u.k.)、parish chemical co.(orem,ut)、pfaltz&bauer,inc.(waterbury,cn)、polyorganix(houston,tx)、pierce chemical co.(rockford,il)、riedel de haen ag(hanover,germany)、spectrum quality product,inc.(new brunswick,nj)、tci america(portland,or)、trans world chemicals,inc.(rockville,md)和wako chemicals usa,inc.(richmond,va)。
[0103]
本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来识别。详细说明了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供了描述该制备的文章的参考的适当参考书和论文包括例如"synthetic organic chemistry",john wiley&sons,inc.,new york；s.r.sandler等人,"organic functional group preparations,"第2版,academic press,new york,1983；h.o.house,"modern synthetic reactions",第2版,w.a.benjamin,inc.menlo park,calif.1972；t.l.gilchrist,"heterocyclic chemistry",第2版,john wiley&sons,new york,1992；j.march,"advanced organic chemistry:reactions,mechanisms and structure",第4版,wiley-interscience,new york,1992。详细说明了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供了描述该制备的文章的参考的其他适当参考书和论文包括例如fuhrhop,j.和penzlin g."organic synthesis:concepts,methods,starting materials",第二修订和扩大版(1994)john wiley&sons isbn:3-527-29074-5；hoffman,r.v."organic chemistry,an intermediate text"(1996)oxford university press,isbn 0-19-509618-5；larock,r.c."comprehensive organic transformations:a guide to functional group preparations"第二版(1999)wiley-vch,isbn:0-471-19031-4；march,j."advanced organic chemistry:reactions,mechanisms,and structure"第四版(1992)john wiley&sons,isbn:0-471-60180-2；otera,j.(编辑)"modern carbonyl chemistry"(2000)wiley-vch,isbn:3-527-29871-1；patai,s."patai's 1992guide to the chemistry of functional groups"(1992)interscience isbn:0-471-93022-9；solomons,t.w.g."organic chemistry"第七版(2000)john wiley&sons,isbn:0-471-19095-0；stowell,j.c.,"intermediate organic chemistry"第二版(1993)wiley-interscience,isbn:0-471-57456-2；"industrial organic chemicals:starting materials and intermediates:an ullmann's encyclopedia"(1999)john wiley&sons,isbn:3-527-29645-x,8卷；"organic reactions"(1942-2000)john wiley&sons,超过55卷；和"chemistry of functional groups"john wiley&sons,73卷。
[0104]
在一些情况下，特定的和类似的反应物是通过美国化学学会化学文摘社编制的已知化学物质的索引来识别的，这些索引可在大多数公共和大学图书馆中获得，也可以通过在线数据库(欲了解更多详情，请联系华盛顿特区美国化学学会)获得。目录中已知但尚不可商业获得的的化学品由定制化学合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是p.h.stahl&c.g.wermuth"handbook of pharmaceutical salts",verlag helvetica chimica acta,zurich,2002。
[0105]
在一些实施方案中，本文公开的化合物如实施例部分所述进行制备。
本文公开的化合物的其他形式异构体
[0106]
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文呈现的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、反式(entgegen)(e)和顺式(zusammen)(z)异构体以及它们的相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体的形式存在。本文所述的化合物包括本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心并且每个中心以r构型或s构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单一制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体和回收光学纯对映异构体来制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，本文公开了可解离的复合物(例如，结晶非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且通过利用这些不同来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱进行分离，或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术进行分离。在一些实施方案中，然后通过不导致外消旋化的任何实际方法回收光学纯对映异构体以及拆分剂。标记化合物
[0107]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文所述的化合物相同，除了一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换之外。在一些实施方案中，掺入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2h、3h、
13
c、
14
c、
l5
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。本文所述的化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的衍生物在本公开的范围内。某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素例如3h和
14
c的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化，即3h和碳-14，即
14
c，同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用重同位素(例如氘，即2h)取代会产生某些治疗性优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
[0108]
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。药学上可接受的盐
[0109]
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为它们的药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐作为药物组合物来治疗疾病的方法。
[0110]
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐是在本公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备的，或者通过单独地使纯化的化合物以其游离形式与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。溶剂化物
[0111]
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本公开提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本公开进一步提供了通过施用此类溶剂化物作为药物组合物来治疗疾病的方法。
[0112]
溶剂化物包含化学计量或非化学计量的溶剂量，并且在一些实施方案中，在与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。在一些实施方案中，本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例来说，本文所述化合物的水合物可方便地通过从水性/有机溶剂混合物中重结晶，使用包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂来制备。在一些实施方案中，本文提供的化合物以非溶剂化的以及溶剂化的形式存在。一般而言，就本文提供的化合物和方法而言，溶剂化的形式被认为等同于非溶剂化的形式。前药
[0113]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药形式存在。本公开提供了通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本公开进一步提供了通过施用此类前药作为药物组合物来治疗疾病的方法。
[0114]
在一些实施方案中，前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键而共价连接到本公开化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括其中核酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸与本公开的化合物共价连接的化合物。
[0115]
本文所述化合物的药学上可接受的前药还包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、n-酰基衍生物、n-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、n-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、金属盐和磺酸酯。在一些实施方案中，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物被转化为前药。例如，游离羧基衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分都包含包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
[0116]
羟基前药包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫化物的酯、醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基酯，如advanced drug delivery reviews 1996,19,115中所述。
[0117]
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团组合：
以及磺胺类和膦酰胺类。
[0118]
在某些情况下，任何芳族环部分上的位点易受各种代谢反应的影响，因此在芳族环结构上掺入适当的取代基会减少、最小化或消除该代谢途径。代谢物
[0119]
在一些实施方案中，本文所述的化合物易受各种代谢反应的影响。因此，在一些实施方案中，将适当的取代基掺入结构中将会减少、最小化或消除代谢途径。在具体实施方案中，仅举例来说，降低或消除芳族环对代谢反应的敏感性的适当取代基是卤素或烷基。
[0120]
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物体时被代谢而产生代谢物，然后该代谢物用于产生所需的效果，包括所需的治疗性效果。药物组合物
[0121]
在某些实施方案中，如本文所述的化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，例如在remington:the science and practice of pharmacy(gennaro,第21版,mack pub.co.,easton,pa(2005))(通过引用将其全部公开内容并入本文中)中描述的，本文所述的化合物与基于所选择的施用途径和标准药学实践而选择的药学上合适或可接受的载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
[0122]
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或n-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即对象)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
[0123]
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(a)、式(a-1)、式(a-2)、式(a-3)、式(a-4)、式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)、式(ie)或式(if)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0124]
另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(a)、式(a-1)、式(a-2)、式(a-3)、式(a-4)、式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)、式(ie)或式(if)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。
[0125]
在某些实施方案中，如本文所述的化合物基本上是纯的，因为它包含小于约5％或小于约1％或小于约0.1％的其他有机小分子，例如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。
[0126]
这些制剂包括适用于口服、直肠、局部、含服、肠胃外(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、直肠、阴道或气溶胶施用的那些，但在任何给定情况下最合适的施用形式将取决于
所治疗病症的程度和严重性以及取决于所使用的特定化合物的性质。例如，所公开的组合物被配制成单位剂量，和/或被配制用于口服或皮下施用。
[0127]
在一些情况下，示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式，其包含一种或多种作为活性成分的本公开化合物，与适用于外用、肠内或肠外应用的有机或无机载体或赋形剂混合。在一些实施方案中，活性成分例如与用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和任何其他适合使用的形式的常用无毒的、药学上可接受的载体混合。药物组合物中包含的活性目标化合物的量足以对疾病的过程或状况产生所需的效果。
[0128]
在某些情况下，为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物载体(例如常规的片剂成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有所公开化合物或其无毒药学上可接受的盐或无毒药学上可接受的溶剂化物的均质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而组合物容易细分成同样有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。
[0129]
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，组合物还包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也被用作使用此类赋形剂(例如乳糖或乳品糖)以及高分子量聚乙二醇和类似物的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
[0130]
在一些情况下，片剂通过压缩或模压制备，任选地具有一种或多种辅助成分。使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。通过在合适的机器中模压经惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物来制备模压片剂。片剂和其他固体剂型，例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，任选地被刻痕或制备有包衣和壳，例如肠溶包衣和药物制剂领域公知的其他包衣。
[0131]
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液，或它们的混合物，以及粉剂。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型任选地含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
[0132]
除了主题组合物之外，混悬剂任选地包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及其混合物。
[0133]
在一些实施方案中，用于直肠或阴道施用的制剂以栓剂的形式呈现，其通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且在室温下为固体，但在体温下为液体，因此会在体腔中熔化并释放活性剂。
[0134]
用于经皮施用主题组合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性成分任选地在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与一些实施方案中所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
[0135]
在一些实施方案中，除了主题组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还含有赋形剂，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
[0136]
在一些实施方案中，除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还含有常用的推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
[0137]
本文公开的组合物和化合物可替代地通过气溶胶施用。这是通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。可以使用非水性(例如，碳氟化合物推进剂)混悬剂。使用声波喷雾器是因为它们使药剂暴露于剪切最小化，而暴露于剪切在一些实施方案中导致包含在主题组合物中的化合物的降解。通常，通过将主题组合物的水溶液或混悬液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气溶胶。载体和稳定剂随特定主题组合物的要求而变化，但通常包括非离子型表面活性剂(tweens、pluronics或聚乙二醇)、无害蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸例如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。
[0138]
适用于肠胃外施用的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂，或在使用前可复原为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂组合的主题组合物，其任选含有抗氧化剂、缓冲剂、抑细菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
[0139]
用于药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯和环糊精。在一些实施方案中，例如通过使用包衣材料如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
[0140]
还考虑了包括所公开的化合物和肠溶材料的肠内药物制剂；及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶并且在特定ph下主要可溶于肠液中的聚合物。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠道)部分，并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的ph值为约5.5，空肠的ph为约6.5，并且回肠末端的ph为约7.5。因此，肠溶材料是不可溶的，例如，直到ph为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性肠溶材料包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(cap)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸马来酸纤维
素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(gantrez es系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵乙基丙烯酸酯共聚物、天然树脂如玉米醇溶蛋白、虫胶和柯巴胶脂，以及几种市售的肠溶分散系统(例如，eudragit l30d55、eudragit fs30d、eudragit l100、eudragit s100、kollicoat emm30d、estacryl 30d、coateric和aquateric)。上述每种材料的溶解度要么是已知的，要么在体外容易确定。前述是可能的材料的列表，但是受益于本公开的本领域技术人员将认识到它并不全面，并且存在满足本公开的目标的其他肠溶材料。
[0141]
在一些实施方案中，包含至少一种如本文所述的化合物的组合物的剂量不同，取决于患者(例如，人)的状况，即疾病的阶段、一般健康状况、年龄和医学领域的技术人员将用来确定剂量的其他因素。
[0142]
在一些情况下，如医学领域的技术人员所确定的，药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和频率将由因素诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和施用方法来确定。一般而言，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性益处(例如改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长时间无病和/或总生存期，或症状严重程度的减轻)的量来提供组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的体质量、体重或血容量。
[0143]
在一些实施方案中，口服剂量通常为每天约1.0mg至约1000mg，一至四次或更多次。hippo信号传导网络
[0144]
hippo信号传导网络(也称为salvador/warts/hippo(swh)途径)是细胞增殖、死亡和分化的主要调节剂。在一些实施方案中，hippo信号传导途径的主要功能是负调节转录共激活因子yes相关蛋白(yap)及其旁系同源物，即具有pdz结合基序的转录共激活因子(taz；也称为wwtr1)。hippo激酶级联通过促进其细胞质保留和降解而对yap/taz机芯磷酸化和抑制，从而抑制在yap/taz控制下调节的生长促进功能。在非磷酸化/去磷酸化的状态下，yap(也称为yap1或yap65)与taz一起被转运到细胞核中，在那里它们与tead转录因子家族相互作用而上调促进增殖和迁移的基因，并抑制细胞凋亡。在一些情况下，与增殖、迁移和抗凋亡有关的这些基因的不受调控的上调导致癌症的发病。在一些情况下，yap/taz的过度表达与癌症有关。
[0145]
hippo信号传导途径的其他核心成员分别包括丝氨酸/苏氨酸激酶mstl/2(果蝇中hippo/hpo的同源物)、latsl/2(warts/wts的同源物)和它们的衔接蛋白savl(salvador/sav的同源物)和mob(mobkl1a和mobkl1b；mats的同源物)。通常，mst1/2激酶与支架蛋白sav1复合，其继而磷酸化并激活lats1/2激酶。lats1/2也被支架蛋白mob激活。激活的lats1/2然后磷酸化并灭活yap或其旁系同源taz。yap/taz的磷酸化导致它们的核输出、保留在细胞质内并被泛素蛋白酶体系统降解。
[0146]
在一些情况下，lats1/2在[hxrxxs]共有基序处磷酸化yap。yap包含五个[hxrxxs]共有基序，其中x表示任何氨基酸残基。在一些情况下，lats1/2在一个或多个共有基序处磷酸化yap。在一些情况下，lats1/2在所有五个共有基序处磷酸化yap。在一些情况下，lats1/
2在s127氨基酸位置磷酸化。yap s127的磷酸化促进14-3-3蛋白结合并导致yap的细胞质隔离。因此，yap在s127位置的突变破坏了其与14-3-3的相互作用并随后促进了核转位。
[0147]
其他的磷酸化发生在yap中的s381氨基酸位置。yap在s381位置和taz中相应位点的磷酸化通过降解基序中的ck1δ/ε启动两种蛋白质的进一步磷酸化事件，然后发出与β-trcp e3泛素连接酶相互作用的信号，导致yap的多泛素化和降解。
[0148]
在一些情况下，lats1/2在[hxrxxs]共有基序处磷酸化taz。taz包含四个[hxrxxs]共有基序，其中x表示任何氨基酸残基。在一些情况下，lats1/2在一个或多个共有基序处磷酸化taz。在一些情况下，lats1/2在所有四个共有基序处磷酸化taz。在一些情况下，lats1/2在s89氨基酸位置磷酸化。taz s89的磷酸化促进14-3-3蛋白结合并导致taz的细胞质隔离。因此，taz在s89位置的突变破坏了其与14-3-3的相互作用并随后促进了核转位。
[0149]
在一些实施方案中，磷酸化的yap/taz在细胞质中积累，并经历scf
β-trcp
介导的泛素化和随后的蛋白酶体降解。在一些情况下，含有skp、滞蛋白、f-box的复合物(scf复合物)是多蛋白e3泛素连接酶复合物，其包含f-box家族成员蛋白(例如cdc4)、skp1、桥接蛋白和rbx1，它包含与e2泛素缀合酶相互作用的小ring指结构域。在一些情况下，f-框家族包含超过40个成员，其中示例性成员包括含有f-框/wd重复的蛋白1a(fbxw1a、βtrcp1、fbxw1、hsslimb、plkappabalpha-e3受体亚基)和s期激酶相关蛋白2(skp2)。在一些实施方案中，scf复合物(例如scf
βtrcp1
)与e1泛素激活酶和e2泛素缀合酶相互作用以催化泛素转移至yap/taz底物。示例性e1泛素激活酶包括由以下基因编码的那些：uba1、uba2、uba3、uba5、uba5、uba7、atg7、nae1和sae1。示例性e2泛素缀合酶包括由以下基因编码的那些：ube2a、ube2b、ube2c、ube2d1、ube2d2、ube2d3、ube2e1、ube2e2、ube2e3、ube2f、ube2g1、ube2g2、ube2h、ube2i、ube2j1、ube2j2、ube2k、ube2l3、ube2l6、ube2m、ube2n、ube2o、ube2q1、ube2q2、ube2r1、ube2r2、ube2s、ube2t、ube2u、ube2v1、ube2v2、ube2z、atg2、birc5和ufc1。在一些实施方案中，泛素化的yap/taz进一步经历通过26s蛋白酶体的降解过程。
[0150]
在一些实施方案中，hippo途径由几个不同的调节剂家族在上游进行调节。在一些情况下，hippo途径受g蛋白及其偶联受体、crumbs复合物、mst激酶上游的调节剂和粘附连接的调节。yap/taz与tead相互作用
[0151]
在一些实施方案中，未磷酸化和/或去磷酸化的yap/taz在细胞核中积累。在细胞核内，yap/taz与tead转录因子家族(例如tead1、tead2、tead3或tead4)相互作用以激活参与抗细胞凋亡和增殖的基因，例如ctfg、cyr61和fgf1。
[0152]
在一些实施方案中，本文公开的化合物调节yap/taz和tead之间的相互作用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与tead、yap或taz结合并阻止yap/taz和tead之间的相互作用。g蛋白/gpcr介导的yap/taz调节
[0153]
在一些实施方案中，hippo途径受g蛋白偶联受体(gpcr)和g蛋白(也称为鸟嘌呤核苷酸结合蛋白)蛋白家族的调节。g蛋白是分子开关，其通过gpcr将细胞外刺激传递到细胞中。在一些情况下，有两类g蛋白：单体小gtp酶和异三聚体g蛋白复合物。在一些情况下，后一类复合物由α(g
α
)、β(g
β
)和γ(g
γ
)亚基组成。在一些情况下，有几类g
α
亚基：g
q/11
α、g
12/13
α、g
i/o
α(g抑制性、g其他)和gsα(g刺激性)。
[0154]
在一些情况下，giα(g抑制性)、goα(g其他)、g
q/11
α和g
12/13
α偶联的gpcr激活yap/taz并促进核转位。在其他情况下，gsα(g刺激性)偶联的gpcr阻遏yap/taz活性，导致yap/taz降解。
[0155]
在一些情况下，giα(g抑制性)、goα(g其他)、g
q/11
α和g
12/13
α偶联gpcr通过抑制latsl/2活性来激活yap/taz。相反，在一些实施方案中，gsα诱导lats1/2活性，从而促进yap/taz降解。gq家族
[0156]gq
α(也称为g
q/11
蛋白)通过激活磷脂酶c(plc)而参与三磷酸肌醇(ip3)信号转导途径和从细胞内储存中释放钙(ca
2+
)。激活的plc将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(pip2)水解为二酰基甘油(dag)和ip3。在一些情况下，ip3然后通过细胞质扩散到er或肌肉细胞的肌质网(sr)中，然后与三磷酸肌醇受体(insp3r)结合，该受体是一种ca
2+
通道。在一些情况下，这种结合触发ca
2+
通道的打开，从而增加ca
2+
向细胞质中的释放。
[0157]
在一些实施方案中，与gqα相互作用的gpcr包括但不限于5-羟色胺受体(5-ht受体)类型5-ht2和5-ht3；α-1肾上腺素能受体；加压素1型受体1a和1b；血管紧张素ii受体1型；降钙素受体；组胺h1受体；代谢型谷氨酸受体，i组；毒蕈碱性受体m1、m3和m5；和微量胺相关受体1。
[0158]
在一些情况下，存在几种类型的gqα：gq、g
q/11
、g
q/14
和g
q/15
。gq蛋白由gnaq编码。g
q/11
由gna11编码。g
q/14
由gna14编码。g
q/15
由gna15编码。
[0159]
在一些情况下，gqα基因的突变或修饰已经与癌症相关。事实上，研究已表明gqα的突变促进葡萄膜黑色素瘤(um)肿瘤发生。在一些情况下，已检测到约80％的um病例含有gnaq和/或gna11突变。
[0160]
在一些情况下，gqα基因的突变或修饰已经与先天性疾病相关。在一些情况下，已在先天性疾病中观察到gqα突变，例如葡萄酒色斑和/或sturge-weber综合征。在一些情况下，约92％的葡萄酒色斑病例存在gnaq突变。在一些情况下，约88％的sturge-weber综合征存在gnaq突变。g
12/13
家族
[0161]g12/13
α调节细胞中的肌动蛋白细胞骨架重塑并通过鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)来调节细胞过程。gef参与小gtp酶的激活，这些小gtp酶在各种细胞内信号传导途径中充当分子开关。小gtp酶的实例包括ras相关的gtp酶超家族(例如rho家族，例如cdc42)，它参与细胞分化、增殖、细胞骨架组织、囊泡运输和核转运。
[0162]
在一些实施方案中，与g
12/13
α相互作用的gpcr包括但不限于嘌呤能受体(例如p2y1、p2y2、p2y4、p2y6)；毒蕈碱性乙酰胆碱受体m1和m3；凝血酶受体[蛋白酶激活受体(par)-1、par-2]；血栓烷(txa2)；1-磷酸鞘氨醇(例如s1p2、s1p3、s1p4和s1p5)；溶血磷脂酸(例如lpa1、lpa2、lpa3)；血管紧张素ii(at1)；血清素(5-ht
2c
和5-ht4)；生长抑素(sst5)；内皮素(eta和etb)；胆囊收缩素(cck1)；v
1a
加压素受体；d5多巴胺受体；fmlp甲酰肽受体；gal2甘丙肽受体；ep3前列腺素受体；a1腺苷受体；α1肾上腺素能受体；bb2铃蟾肽受体；b2缓激肽受体；钙敏感受体；kshv-orf74趋化因子受体；nk1速激肽受体；和促甲状腺激素(tsh)受体。
[0163]
在一些情况下，g
12/13
α进一步细分为分别由gna12和gna13编码的g
12
和g
13
类型。g
i/o
家族
[0164]gi/o
α(g抑制性，g其他)(也称为gi/g0或gi蛋白)通过抑制腺苷酸环化酶(其将atp转化为camp)活性来阻遏从三磷酸腺苷(atp)产生3’,5
’‑
环amp(camp)。
[0165]
在一些实施方案中，与giα相互作用的gpcr包括但不限于5-羟色胺受体(5-ht受体)类型5-ht1和5-ht5；毒蕈碱性乙酰胆碱受体，例如m2和m4；腺苷受体，例如a1和a3；肾上腺素能受体，例如α
2a
、α
2b
和α
2c
；爱帕琳肽(apelin)受体；钙敏感受体；大麻素受体cb1和cb2；趋化因子cxcr4受体；多巴胺d2、d3和d4；gabab受体；谷氨酸受体，例如代谢型谷氨酸受体2(mglur2)、代谢型谷氨酸受体3(mglur3)、代谢型谷氨酸受体4(mglur4)、代谢型谷氨酸受体6(mglur6)、代谢型谷氨酸受体7(mglur7)和代谢型谷氨酸受体8(mglur8)；组胺受体，例如h3和h4受体；褪黑激素受体，例如褪黑激素受体1型(mt1)、褪黑激素受体2型(mt2)和褪黑激素受体3型(mt3)；烟酸受体，例如niacr1和niacr2；阿片受体，例如δ、κ、μ和伤害感受肽受体；前列腺素受体，例如前列腺素e受体1(ep1)、前列腺素e受体3(ep3)、前列腺素f受体(fp)和血栓烷受体(tp)；生长抑素受体sst1、sst2、sst3、sst4和sst5；和微量胺相关受体8。
[0166]
在一些情况下，存在几种类型的giα：giα1、giα2、giα3、giα4、goα、g
t
、g
gust
和gz。giα1由gnai1编码。giα2由gnai2编码。giα3由gnai3编码。ao亚基goα由gnao1编码。g
t
由gnat1和gnat2编码。g
gust
由gnat3编码。gz由gnaz编码。gs家族
[0167]gs
α(也称为g刺激性、gsα亚基或gs蛋白)通过激活腺苷酸环化酶来激活camp依赖性途径，腺苷酸环化酶将三磷酸腺苷(atp)转化为3’,5
’‑
环amp(camp)和焦磷酸盐。在一些实施方案中，与gsα相互作用的gpcr包括但不限于5-羟色胺受体(5-ht受体)类型5-ht4、5-ht6和5-ht7；促肾上腺皮质激素受体(acth受体)(也称为黑皮质素受体2或mc2r)；a
2a
和a
2b
型腺苷受体；精氨酸加压素受体2(avpr2)；β-肾上腺素能受体β1、β2和β3；降钙素受体；降钙素基因相关肽受体；促肾上腺皮质激素释放激素受体；多巴胺受体d1样家族受体，例如d1和d5；促卵泡激素受体(fsh受体)；胃抑制多肽受体；胰高血糖素受体；组胺h2受体；促黄体激素/绒毛膜促性腺激素受体；黑皮质素受体，例如mc1r、mc2r、mc3r、mc4r和mc5r；甲状旁腺激素受体1；前列腺素受体d2和i2型；分泌素受体；促甲状腺激素受体；微量胺相关受体1；和盒水母视蛋白。
[0168]
在一些情况下，存在两种类型的gsα：gs和g
olf
。gs由gnas编码。g
olf
由gnal编码。hippo信号传导网络的附加调节剂
[0169]
在一些实施方案中，hippo信号传导途径的附加调节剂是crumbs(crb)复合物。crumbs复合物是细胞极性和细胞形状的关键调节剂。在一些情况下，crumbs复合物包含跨膜crb蛋白，它们组装在细胞极性中起作用的多蛋白复合物。在一些情况下，crb复合物会招募与hippo途径成分相互作用的衔接蛋白血管动蛋白(amot)家族的成员。在一些情况下，研究表明amot直接与yap结合，促进yap磷酸化并抑制其核定位。
[0170]
在一些情况下，hippo信号传导途径的附加调节剂包括mst激酶家族的调节剂。mst激酶监测肌动蛋白细胞骨架的完整性。在一些情况下，调节剂包括tao激酶和细胞极性激酶par-1。
[0171]
在一些情况下，hippo信号传导途径的附加调节剂包括粘附连接的分子。在一些情况下，e-钙黏着蛋白(e-cad)通过调节mst活性来抑制yap核定位和活性。在一些实施方案中，e-cad相关蛋白α-连环蛋白通过隔离细胞质中的yap/14-3-3复合物来调节yap。在其他
情况下，ajuba蛋白家族成员与lats1/2激酶活性相互作用，从而防止yap/taz失活。
[0172]
在一些实施方案中，与yap/taz直接或间接相互作用的其他蛋白质包括但不限于膜突样蛋白、原钙黏着蛋白fat 1、mask1/2、hipk2、ptpn14、rassf、pp2a、盐诱导激酶(sik)、scribble(scrib)、scribble相关蛋白discs large(dlg)、kibra、ptpn14、nphp3、lkb1、ajuba和zo1/2。
[0173]
在一些实施方案中，本文所述的化合物是具有pdz结合基序的转录共激活因子/yes相关蛋白转录共激活因子(taz/yap)的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物增加具有pdz结合基序的转录共激活因子/yes相关蛋白转录共激活因子(taz/yap)的磷酸化或降低具有pdz结合基序的转录共激活因子/yes相关蛋白转录共激活因子(taz/yap)的去磷酸化。在一些实施方案中，化合物增加具有pdz结合基序的转录共激活因子/yes相关蛋白转录共激活因子(taz/yap)的泛素化或减少具有pdz结合基序的转录共激活因子/yes相关蛋白转录共激活因子(taz/yap)的去泛素化。
[0174]
在一些实施方案中，本文公开的化合物是一种或多种被hippo途径涵盖或相关的蛋白质的抑制剂。在一些情况下，一种或多种蛋白质包括本文所述的蛋白质。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是g蛋白和/或其偶联的gpcr的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是g蛋白的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是以下项的的抑制剂：gqα家族蛋白，例如gq、g
q/11
、g
q/14
和g
q/15
；g
12/13
α蛋白家族，例如g
12
和g
13
；或giα蛋白家族，例如giα1、giα2、giα3、giα4、goα、g
t
、g
gust
和gz。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是gq的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是g
q/11
的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是g
q/14
的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是g
q/15
的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是g
12
的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是g
13
的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是giα1的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是giα2的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是giα3的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是giα4的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是goα的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是g
t
的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是g
gust
的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是gz的抑制剂。
[0175]
在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是hippo途径的核心蛋白的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是sav1的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是mob的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是yap的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是taz的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是tead的抑制剂。
[0176]
在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是与泛素化和蛋白酶体降解途径相关的蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是蛋白酶体降解途径蛋白(例如26s蛋白酶体)的抑制剂。
[0177]
在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是ras蛋白质超家族的蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是rho蛋白质家族的蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是cdc42的抑制剂。
[0178]
cdc42是小gtp酶的ras超家族的成员。具体来说，cdc42属于gtp酶的rho家族，其中
家族成员参与多种关键的细胞过程，例如基因转录、细胞间粘附和细胞周期进程。cdc42参与细胞生长和极性，并且在一些情况下，cdc42被鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)激活。在一些情况下，cdc42的抑制剂是本文公开的化合物。
[0179]
在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是去泛素化酶的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是半胱氨酸蛋白酶或金属蛋白酶的抑制剂。在一些实施方案中，hippo途径的抑制剂是泛素特异性蛋白酶的抑制剂。usp47是泛素特异性蛋白酶(usp/ubp)半胱氨酸蛋白酶超家族的成员。在一些实施方案中，本文公开的化合物是usp47的抑制剂。
[0180]
本文提供的进一步实施方案包括上述特定实施方案中的一个或多个的组合。疾病癌症
[0181]
在一些实施方案中，本文公开的杂芳基化合物可用于治疗癌症。在一些实施方案中，癌症由具有pdz结合基序的转录共激活因子/yes相关蛋白转录共激活因子(taz/yap)的激活介导。在一些实施方案中，癌症是通过调节yap/taz与tead的相互作用来介导的。在一些实施方案中，癌症的特征在于突变gα-蛋白。在一些实施方案中，突变gα-蛋白选自g12、g13、gq、g11、gi、go和gs。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是g12。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是g13。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是gq。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是g11。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是gi。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是go。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是gs。
[0182]
在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些情况下，癌症是血液恶性肿瘤。在一些情况下，实体瘤是肉瘤或癌。在一些情况下，实体瘤是肉瘤。在一些情况下，实体瘤是癌。
[0183]
示例性肉瘤包括但不限于肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软部分肉瘤、成釉细胞瘤、血管肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、软组织透明细胞肉瘤、去分化脂肪肉瘤、硬纤维瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、上皮样纤维肉瘤、上皮样血管内皮瘤、上皮样肉瘤、嗅神经母细胞瘤、尤因肉瘤、肾外横纹肌样瘤、骨骼外黏液样软骨肉瘤、骨骼外骨肉瘤、纤维肉瘤、巨细胞瘤、血管外皮细胞瘤、婴儿纤维肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、卡波西肉瘤、骨平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(mfh)、骨恶性纤维组织细胞瘤(mfh)、恶性间叶瘤、恶性周边神经腱鞘瘤、间叶软骨肉瘤、黏液纤维肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、黏液炎性纤维母细胞肉瘤、具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤、骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、具有血管周上皮样细胞分化的肿瘤、骨膜骨肉瘤、多形性脂肪肉瘤、多形性横纹肌肉瘤、pnet/骨外尤因瘤、横纹肌肉瘤、圆细胞脂肪肉瘤、小细胞骨肉瘤、孤立性纤维瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性骨肉瘤。
[0184]
示例性癌包括但不限于腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变性癌、大细胞癌、小细胞癌、肛门癌、阑尾癌、胆道癌(即胆管癌)、膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、原发不明癌症(cup)、食道癌、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺疾病、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。在一些情况下，肝癌是原发性肝癌。
[0185]
在一些情况下，癌症选自葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌和脑膜瘤。在一些情况下，癌症是葡萄膜黑色素瘤、间皮
瘤、食道癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食道鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌或脑膜瘤。在一些情况下，癌症是葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、食道癌或肝癌。在一些情况下，癌症是葡萄膜黑色素瘤。在一些情况下，癌症是间皮瘤。在一些情况下，癌症是食道癌。在一些情况下，癌症是肝癌。在一些情况下，癌症是原发性肝癌。
[0186]
在一些情况下，癌症是血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、t细胞恶性肿瘤或b细胞恶性肿瘤。在一些情况下，血液恶性肿瘤是t细胞恶性肿瘤。示例性t细胞恶性肿瘤包括但不限于非特指型外周t细胞淋巴瘤(ptcl-nos)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤(atll)、原始nk细胞淋巴瘤、肠病型t细胞淋巴瘤、肝脾γ-δt细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、鼻nk/t细胞淋巴瘤和治疗相关t细胞淋巴瘤。
[0187]
在一些情况下，血液恶性肿瘤是b细胞恶性肿瘤。示例性b细胞恶性肿瘤包括但不限于慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险cll和非cll/sll淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是滤泡性淋巴瘤(fl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿。
[0188]
在一些情况下，癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，复发性或难治性癌症是复发性或难治性实体瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性实体瘤是复发性或难治性肉瘤或复发性或难治性癌。在一些实施方案中，复发性或难治性癌包括腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变性癌、大细胞癌、小细胞癌、肛门癌、阑尾癌、胆道癌(即胆管癌)、膀胱癌、脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、原发不明癌症(cup)、食道癌、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺疾病、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
[0189]
在一些情况下，复发性或难治性癌症选自复发性或难治性葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、食道癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌和脑膜瘤。在一些情况下，复发性或难治性癌症是复发性或难治性葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、食道癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食道鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌或脑膜瘤。在一些情况下，复发性或难治性癌症是复发性或难治性葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、食道癌或肝癌。在一些情况下，复发性或难治性癌症是复发性或难治性葡萄膜黑色素瘤。在一些情况下，复发性或难治性癌症是复发性或难治性间皮瘤。在一些情况下，复发性或难治性癌症是复发性或难治性食管癌。在一些情况下，复发性或难治性癌症是复发性或难治性肝癌。在一些情况下，复发性或难治性癌症是复发性或难治性原发性肝癌。
[0190]
在一些情况下，复发性或难治性癌症是复发性或难治性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液恶性肿瘤是复发性或难治性白血病、复发性或难治性淋巴
瘤、复发性或难治性骨髓瘤、复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤、复发性或难治性霍奇金淋巴瘤、复发性或难治性t细胞恶性肿瘤，或复发性或难治性b细胞恶性肿瘤。在一些情况下，复发性或难治性血液恶性肿瘤是复发性或难治性t细胞恶性肿瘤。在一些情况下，复发性或难治性血液恶性肿瘤是复发性或难治性b细胞恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险cll或非cll/sll淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是滤泡性淋巴瘤(fl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿。
[0191]
在一些情况下，癌症是转移性癌症。在一些情况下，转移性癌症是转移性实体瘤。在一些情况下，转移性实体瘤是转移性肉瘤或转移性癌。在一些实施方案中，转移性癌包括腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变性癌、大细胞癌、小细胞癌、肛门癌、阑尾癌、胆道癌(即胆管癌)、膀胱癌、脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、原发不明癌症(cup)、食道癌、眼癌、输卵管癌、肠胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺疾病、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
[0192]
在一些情况下，转移性癌症选自转移性葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、食道癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌和脑膜瘤。在一些情况下，转移性癌症是转移性葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、食道癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食道鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌或脑膜瘤。在一些情况下，转移性癌症是转移性葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、食道癌或肝癌。在一些情况下，转移性癌症是转移性葡萄膜黑色素瘤。在一些情况下，转移性癌症是转移性间皮瘤。在一些情况下，转移性癌症是转移性食管癌。在一些情况下，转移性癌症是转移性肝癌。在一些情况下，转移性癌症是转移性原发性肝癌。
[0193]
在一些情况下，转移性癌症是转移性血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，转移性血液恶性肿瘤是转移性白血病、转移性淋巴瘤、转移性骨髓瘤、转移性非霍奇金淋巴瘤、转移性霍奇金淋巴瘤、转移性t细胞恶性肿瘤或转移性b细胞恶性肿瘤。在一些情况下，转移性血液恶性肿瘤是转移性t细胞恶性肿瘤。在一些情况下，转移性血液恶性肿瘤是转移性b细胞恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、高风险cll或非cll/sll淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是滤泡性淋巴瘤(fl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别b细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤(pmbl)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿。
[0194]
在一些实施方案中，癌症选自恶性外周神经鞘瘤(mpnst)、施万细胞瘤和皮肤神经
纤维瘤。先天性疾病
[0195]
在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗先天性疾病。在一些实施方案中，先天性疾病由具有pdz结合基序的转录共激活因子/yes相关蛋白转录共激活因子(taz/yap)的激活介导。在一些实施方案中，先天性疾病的特征在于突变gα-蛋白。在一些实施方案中，突变gα-蛋白选自g12、g13、gq、g11、gi、go和gs。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是g12。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是g13。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是gq。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是g11。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是gi。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是go。在一些实施方案中，突变gα-蛋白是gs。
[0196]
在一些实施方案中，先天性疾病是遗传异常、宫内环境、与形态发生相关的错误、感染、亲本种系上的表观遗传修饰或染色体异常的结果。示例性先天性疾病包括但不限于sturge-weber综合征、葡萄酒色斑、holt-oram综合征、腹壁缺陷、becker肌营养不良症(bmd)、生物素酶缺乏症、腓骨肌萎缩症(cmt)、唇裂、腭裂、先天性肾上腺增生、先天性心脏缺陷、先天性甲状腺机能减退、先天性肌营养不良、囊性纤维化、唐氏综合征、杜氏肌营养不良、脆性x综合征、弗里德里希共济失调、半乳糖血症、血红蛋白病、克拉贝病、肢带型肌营养不良、中链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症、重症肌无力、神经管缺陷、苯丙酮尿症、庞贝病、严重联合免疫缺陷(scid)、stickler综合征(或遗传性进行性关节眼病)、脊髓性肌萎缩症和18三体。在一些实施方案中，先天性疾病是sturge-weber综合征或葡萄酒色斑。在一些实施方案中，先天性疾病是sturge-weber综合征。在一些实施方案中，先天性疾病是葡萄酒色斑。实施例
[0197]
提供这些实施例仅用于说明目的，而不是限制本文提供的权利要求的范围。缩略语列表
[0198]
如上文以及在整个本公开中所用，除非另有说明，否则以下缩略语应理解为具有以下含义：acn或mecn
ꢀꢀꢀꢀ
乙腈ac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酰基bn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苄基boc或boc
ꢀꢀꢀꢀꢀ
氨基甲酸叔丁酯℃
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
摄氏度dba或dba
ꢀꢀꢀꢀꢀ
二亚苄基丙酮dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷(ch2cl2)dipea或diea
ꢀꢀ
二异丙基乙胺dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基甲酰胺dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜dppf或dppf
ꢀꢀꢀ
1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁ea或etoac
ꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯eq或equiv.
ꢀꢀꢀ
当量et
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙基et2o
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二乙醚
etoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醇g
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
克h或hr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱hz
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
赫兹lcms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱质谱m/z
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质荷比m
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
摩尔me
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基mei
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基碘meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇mg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
毫克mhz
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
兆赫兹umol
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
微摩尔ul
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
微升ml
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
毫升mmol
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
毫摩尔ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共振pe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
石油醚ph
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苯基prep-hplc
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制备型高压液相色谱prep-tlc
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制备型薄层色谱rt
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保留时间tea
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三乙胺tfa
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三氟乙酸thf
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四氢呋喃tlc
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薄层色谱xantphos
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4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨1.化学合成
[0199]
除非另有说明，否则试剂和溶剂均按从商业供应商处收到的形式使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率没有优化。反应时间是近似的并且没有优化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱色谱和薄层色谱(tlc)。相同的起始材料和中间体化合物可能有不同的注释。实施例1：甲基-[2-[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨腈(化合物1)
n-甲基-n-[3-氧代-3-[2-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-羰基]肼基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0200]
向1-4(350mg，1.18mmol，1eq)和1-4b(359.0mg，1.77mmol，1.5eq)在dmf(4ml)中的溶液中加入edci(338.6mg，1.77mmol，1.5eq)、hobt(238.7mg，1.77mmol，1.5eq)和tea(238.3mg，2.36mmol，0.33ml，2eq)。将混合物在25℃搅拌16h。tlc(pe/ea＝0/1，uv)显示起始材料已完全消耗并形成新的斑点。将混合物用h2o(10ml)稀释，用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色油状物的1-8(260mg，0.41mmol，35.2％产率)。lcms(esi)：rt＝0.959分钟，c
21h25
f3n6o4的质量计算为482.19，实测为483.3[m+h]
+
。n-甲基-n-[2-[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0201]
向1-8(260mg，0.41mmol，1eq)在dcm(3ml)中的溶液中加入toscl(118.7mg，0.62mmol，1.5eq)和tea(105.0mg，1.04mmol，0.14ml，2.5eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物用h2o(10ml)稀释，用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的1-9(150mg，0.32mmol，77.1％产率)。lcms(esi)：rt＝0.965分钟，c
21h23
f3n6o3的质量计算为464.18，m/z实测为465.1[m+h]
+
。3-[5-[2-(甲基氨基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-胺
[0202]
向1-9(150mg，0.32mmol，1eq)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(1.10g，9.69mmol，0.72ml，30eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物减压浓缩而得到呈黄色油状物的1-10(160mg，粗品，tfa)。lcms(esi)：rt＝0.719分钟，c
16h15
f3n6o的质量计算为364.13，实测为365.0[m+]
+
。甲基-[2-[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨腈(化合物1)
[0203]
向1-10(150mg，0.41mmol，1eq，tfa)和diea(159.6mg，1.24mmol，0.22ml，3eq)在thf(1ml)中的溶液中加入brcn(65.4mg，0.62mmol，45ul，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌0.5h。将混合物用h2o(10ml)淬灭，用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将残余物通过制备型hplc纯化而得到呈黄色固体的标题化合物(88.4mg，0.23mmol，55.2％产率)。lcms(esi)：rt＝0.849分钟，c
17h14
f3n7o的质量计算为389.12，实测为390.0[m+]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.37(s,1h),
8.39(d,j＝2.3hz,1h),8.23(d,j＝2.3hz,1h),7.92(d,j＝8.5hz,2h),7.64(d,j＝8.5hz,2h),3.68-3.58(m,2h),3.45-3.35(m,2h),3.00(s,3h)。实施例2：乙基-[2-[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨腈(化合物2)3-氯-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-胺
[0204]
向2-1(5g，31.03mmol，3.85ml，1eq)和2-1a(6.93g，46.55mmol，1.5eq)在dmso(30ml)中的混合物中加入cs2co3(15.17g，46.55mmol，1.5eq)。将混合物在110℃搅拌16h。将混合物用h2o(50ml)稀释，用ea(100ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的2-2(2.7g，7.60mmol，24.5％产率)。lcms(esi)：rt＝0.948分钟，c
11
h7clf3n3的质量计算为273.03，m/z实测为274.1[m+h]
+
。3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-甲酸甲酯
[0205]
在n2下向2-2(1g，3.65mmol，1eq)在meoh(10ml)中的溶液中加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(298.4mg，0.37mmol，0.1eq)和tea(739.6mg，7.31mmol，1.02ml，2eq)。将悬浮液在真空下脱气并用co吹扫3次。将混合物在co(50psi)下在80℃搅拌16h。将混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的2-3(700mg，2.36mmol，64.4％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.43(br s,1h),8.40(d,j＝2.3hz,1h),8.17(d,j＝2.3hz,1h),7.84(d,j＝8.5hz,2h),7.62(d,j＝8.5hz,2h),4.07(s,3h)。3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-碳酰肼
[0206]
向2-3(700mg，2.36mmol，1eq)在meoh(7ml)中的溶液中加入水合肼(1.39g，23.55mmol，1.35ml，10eq)。将混合物在80℃搅拌16h。将混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(10ml)稀释，用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈黄色固体的2-4(700mg，粗品)。lcms(esi)：rt＝0.781分钟，c
12h10
f3n5o的质量计算为297.08，m/z实测为297.9[m+h]
+
。n-乙基-n-[3-氧代-3-[2-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-羰基]肼基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0207]
向2-4(300mg，1.01mmol，1eq)和2-4b(438.6mg，2.02mmol，2eq)在dmf(3ml)中的溶
液中加入edci(290.2mg，1.51mmol，1.5eq)、hobt(204.6mg，1.51mmol，1.5eq)和tea(204.3mg，2.02mmol，0.28ml，2eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将混合物用h2o(10ml)稀释，用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的2-8(320mg，0.41mmol，40.2％产率)。lcms(esi)：rt＝0.927分钟，c
22h27
f3n6o4的质量计算为496.20，实测为397.1[m-boc+h]
+
。n-乙基-n-[2-[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0208]
向2-8(320mg，0.41mmol，1eq)在dcm(3ml)中的溶液中加入toscl(116.1mg，0.61mmol，1.5eq)和tea(102.7mg，1.02mmol，0.14ml，2.5eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物用h2o(10ml)稀释，用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色油状物的2-9(130mg，0.25mmol，62.2％产率)。lcms(esi)：rt＝1.010分钟，c
22h25
f3n6o3的质量计算为478.19，m/z实测为479.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.46(s,1h),8.37(d,j＝1.8hz,1h),8.22(d,j＝2.4hz,1h),7.92(d,j＝8.5hz,2h),7.64(d,j＝8.6hz,2h),3.73(t,j＝6.9hz,2h),3.36-3.22(m,4h),1.43(s,9h),1.18-1.11(m,3h)。3-[5-[2-(乙基氨基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-胺
[0209]
向2-9(130mg，0.27mmol，1eq)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(929.4mg，8.15mmol，0.60ml，30eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物减压浓缩而得到呈黄色油状物的2-10(150mg，粗品，tfa)。lcms(esi)：rt＝0.795分钟，c
17h17
f3n6o的质量计算为378.14，实测为379.3[m+h]
+
。乙基-[2-[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨腈(化合物2)
[0210]
向2-10(130mg，0.26mmol，1eq，tfa)和diea(102.4mg，0.79mmol，0.14ml，3eq)在thf(1ml)中的溶液中加入brcn(42.0mg，0.40mmol，29ul，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌0.5h。将混合物用h2o(10ml)淬灭，用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。通过hplc检查残余物。将残余物通过制备型hplc纯化(柱：waters xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％nh3h2o+10mm nh4hco3)-acn]；b％：50％-80％，7.8分钟)，从而得到呈黄色固体的标题化合物(19.1mg，47.4umol，17.9％产率)。lcms(esi)：rt＝0.875分钟，c
18h16
f3n7o的质量计算为403.14，实测为404.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.34(s,1h),8.36(d,j＝2.3hz,1h),8.20(d,j＝2.3hz,1h),7.89(d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.5hz,2h),3.66-3.58(m,2h),3.42-3.34(m,2h),3.17(q,j＝7.3hz,2h),1.31(t,j＝7.2hz,3h)。实施例3：n-(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨腈(化合物3)
3-(5-(2-氨基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-n-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺
[0211]
在30℃向3-1(250.0mg，0.56mmol，1eq)在dcm(3ml)中的溶液中加入tfa(1.5g，13.51mmol，1.0ml，24eq)。将混合物在30℃搅拌2h。减压浓缩残余物，将其通过制备型hplc纯化：(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：20％-50％，8.5分钟)，从而得到呈黄色固体的化合物3-2(120.0mg，0.3mmol，61.1％产率)。lcms(esi)：rt＝0.828分钟，c
16h14
f3n5o的质量计算为349.12，m/z实测为350.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.29(s,1h),8.50(dd,j＝1.9,4.9hz,1h),8.32(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),7.71(d,j＝8.5hz,2h),7.15(dd,j＝5.0,7.8hz,1h),3.40-3.31(m,4h)。n-(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨腈(化合物3)
[0212]
在30℃向3-2(70.0mg，0.20mmol，1eq)和diea(103.6mg，0.80mmol，0.14ml，4.0eq)在dmf(1ml)中的溶液中加入cnbr(31.8mg，0.30mmol，22ul，1.5eq)，并将所得混合物在30℃搅拌1h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物，将其通过制备型hplc纯化：(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：45％-75％，8.5分钟)，从而得到呈黄色油状物的标题化合物(4.6mg，11umol，5.7％产率)。lcms(esi)：rt＝2.014分钟，c
17h13
f3n6o的质量计算为374.11，m/z实测为375.1[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.23(s,1h),8.45(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.15(dd,j＝1.9,7.8hz,1h),7.94(d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),6.94(dd,j＝4.8,7.8hz,1h),4.48(brs,1h),3.71(q,j＝6.1hz,2h),3.30(t,j＝6.0hz,2h)。实施例4：(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4)(2-氧代-4-(2-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰基)肼基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0213]
在30℃向4-1a(300.0mg，1.59mmol，1.0eq)、hatu(904.3mg，2.38mmol，1.5eq)在dmf(2ml)中的溶液中加入4-1(516.7mg，1.74mmol，1.1eq)和tea(481.3mg，4.76mmol，0.67ml，3eq)。将混合物在30℃搅拌16h。将残余物用水(20ml)、na2co3(20ml)稀释并用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈黄色固体的化合物4-2(1.04g，1.33mmol，84.1％产率)。lcms(esi)：rt＝0.773分钟，c
19h18
f3n5o3的质量计算为421.14，m/z实测为422.0[m+h]
+
。
(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4)
[0214]
在30℃向4-2(1.0g，1.28mmol，1.0eq)在dcm(10ml)中的溶液中加入tea(389.7mg，3.85mmol，0.54ml，3.0eq)和toscl(367.1mg，1.93mmol，1.5eq)。将混合物在30℃搅拌1h。将反应混合物用水(20ml)稀释并用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱纯化(20g硅胶快速柱，0～35％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@30ml/min)，从而得到呈黄色油状物的标题化合物(270.0mg，0.60mmol，46.8％产率)。lcms(esi)：rt＝1.042分钟，c
21h22
f3n5o3的质量计算为449.17，m/z实测为450.3[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.33(s,1h),8.44(dd,j＝1.9,4.9hz,1h),8.15(dd,j＝1.9,7.7hz,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.5hz,2h),6.93(dd,j＝4.9,7.7hz,1h),5.12(brs,1h),3.70(q,j＝6.1hz,2h),3.18(t,j＝6.3hz,2h),1.44(s,9h)。实施例5：乙基-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨腈(化合物5)、3-[5-(乙基氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(化合物7)和n-乙基-n-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物8)2-[叔丁氧羰基(乙基)氨基]乙酸
[0215]
在0℃向nah(913.6mg，22.84mmol，60％，4.0eq)在thf(30ml)中的溶液中加入5-1b(1g，5.71mmol，1eq)在thf(10ml)中的溶液。将eti(2.67g，17.13mmol，1.4ml，3.0eq)加入到上述溶液中。将所得混合物在0℃搅拌1h。将所得混合物在25℃搅拌15h。将溶液在0℃通过h2o淬灭，并用ea(30ml)萃取。将混合物在0℃用2nhcl酸化至ph＝2-3并用ea(40ml*3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈黑棕色油状物的化合物5-1a(1g，4.92mmol，86.1％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.41-7.80(m,1h),4.06-3.82(m,2h),3.43-3.20(m,2h),1.45(br d,j＝16.9hz,9h),1.31-1.22(m,1h),1.12(t,j＝7.1hz,3h)。n-乙基-n-[2-氧代-2-[2-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]肼基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0216]
向5-1(300mg，1.01mmol，1eq)在dmf(3ml)中的溶液中加入5-1a(246.3mg，1.21mmol，1.2eq)、hobt(204.7mg，1.52mmol，1.5eq)、edci(290.4mg，1.52mmol，1.5eq)和tea(306.6mg，3.03mmol，0.4ml，3.0eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水
(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的化合物5-2(350mg，0.63mmol，62.6％产率)。lcms(esi)：rt＝0.894分钟，c
22h26
f3n5o4的质量计算为481.19，m/z实测为482.1[m+h]
+
。n-乙基-n-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物8)
[0217]
向5-2在dcm(2ml)中的溶液中加入toscl(138.6mg，0.73mmol，1.0eq)和tea(220.7mg，2.18mmol，0.3ml，3.0eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc纯化而得到呈白色固体的化合物8(250mg，0.54mmol，74.2％产率)。lcms(esi)：rt＝1.044分钟，c
22h24
f3n5o3的质量计算为463.18，m/z实测为464.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.32(s,1h),8.44(br d,j＝3.5hz,1h),8.12(br s,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.5hz,2h),6.93(dd,j＝4.9,7.7hz,1h),4.92-4.64(m,2h),3.42(br s,2h),1.51(br s,9h),1.19(br s,3h)。3-[5-(乙基氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(化合物7)
[0218]
向化合物8(240mg，0.52mmol，1eq)在dcm(2ml)中的溶液中加入tfa(1.77g，15.54mmol，1.2ml，30eq)。将混合物在25℃搅拌0.5h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈棕色油状物的所需化合物(170mg，0.47mmol，90.3％产率)。将该残余物(20mg，粗品)通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：20％-50％，8.5分钟)纯化而得到呈白色固体的化合物7(3.4mg，8.7umol，1.6％产率，hcl)。lcms(esi)：rt＝0.750分钟，c
17h16
f3n5o的质量计算为363.13，m/z实测为364.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.47(dd,j＝1.8,5.0hz,1h),8.36(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),7.65(d,j＝8.5hz,2h),7.09(dd,j＝4.9,7.9hz,1h),4.76(s,2h),3.39-3.32(m,2h),1.47-1.36(m,3h)。乙基-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨腈(化合物5)
[0219]
向化合物7(50mg，0.14mmol，1eq)在dmf(1ml)中的溶液中加入diea(53.36mg，0.41mmol，71ul，3.0eq)和brcn(21.9mg，0.21mmol，15ul，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将溶液通过在0℃加入h2o淬灭并用ea(10ml*3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：50％-80％，8.5分钟)纯化而得到呈白色固体的化合物5(40.1mg，98.1umol，71.3％产率)。lcms(esi)：rt＝0.904分钟，c
18h15
f3n6o的质量计算为388.13，m/z实测为389.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.31-10.11(m,1h),8.48(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.22(dd,j＝2.0,7.8hz,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.62(d,j＝8.8hz,2h),6.97(dd,j＝4.8,7.8hz,1h),4.58(s,2h),3.23(q,j＝7.3hz,2h),1.37(t,j＝7.3hz,3h)。实施例6：甲基-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]
甲基]氨腈(化合物6)、3-[5-(甲基氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(化合物9)和n-甲基-n-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物10)2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙酸
[0220]
在0℃向nah(913.6mg，22.84mmol，60％，4.0eq)在thf(30ml)中的溶液中加入6-1b(1g，5.71mmol，1eq)在thf(10ml)中的溶液。将mei(2.43g，17.13mmol，1.1ml，3.0eq)加入上述溶液中。将混合物在0℃搅拌1h。将所得混合物在25℃搅拌15h。将溶液在0℃通过h2o淬灭，并用ea(40ml)萃取。将混合物在0℃用2n hcl酸化至ph＝2-3并用ea(40ml*3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈黑棕色油状物的6-1a(1.0g，5.29mmol，92.5％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(br s,1h),4.05-3.92(m,2h),2.94(d,j＝3.3hz,3h),1.45(br d,j＝15.1hz,9h)。n-甲基-n-[2-氧代-2-[2-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]肼基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0221]
向6-1(300mg，1.01mmol，1eq)在dmf(3ml)中的溶液中加入6-1a(229.9mg，1.22mmol，1.2eq)、hobt(205.2mg，1.52mmol，1.5eq)、edci(291.2mg，1.52mmol，1.5eq)和tea(307.4mg，3.04mmol，0.4ml，3.0eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(20ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱(4g硅胶快速柱，0～40％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@30ml/min)纯化而得到呈黄色固体的化合物6-2(350mg，0.62mmol，61.3％产率)。lcms(esi)：rt＝0.875分钟，c
21h24
f3n5o4的质量计算为467.18，m/z实测为468.0[m+h]
+
。n-甲基-n-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物10)
[0222]
向6-2(350mg，0.75mmol，1eq)在dcm(2ml)中的溶液中加入toscl(142.8mg，0.75mmol，1.0eq)和tea(227.3mg，2.25mmol，0.3ml，3.0eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：60％-90％，8.5分钟)纯化而得到呈白色固体的化合物10(250mg，0.56mmol，74.2％产率)。lcms(esi)：rt＝1.017分钟，c
21h22
f3n5o3的质量计算为449.17，m/z实测为450.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.32(s,1h),8.44(br d,j＝3.5hz,1h),8.13(br s,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.5hz,2h),6.93(dd,j＝5.0,7.3hz,1h),4.82-4.67(m,2h),3.04
(br s,3h),1.59(br s,9h)。3-[5-(甲基氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(化合物9)
[0223]
向化合物10(240mg，0.53mmol，1eq)在dcm(2ml)中的溶液中加入tfa(1.83g，16.02mmol，1.2ml，30eq)。将混合物在25℃搅拌0.5h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈棕色油状物的产物(200mg，粗品)。将残余物(20mg，粗品)通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：15％-45％，8.5分钟)纯化而得到呈白色固体的化合物9(3.0mg，7.9umol，1.4％产率，hcl)。lcms(esi)：rt＝0.745分钟，c
16h14
f3n5o的质量计算为349.12，m/z实测为349.9[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.48(dd,j＝1.8,5.0hz,1h),8.35(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),8.02(d,j＝8.5hz,2h),7.65(d,j＝8.5hz,2h),7.09(dd,j＝4.8,7.8hz,1h),4.75(s,2h),2.96(s,3h)。甲基-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨腈(化合物6)
[0224]
向化合物9(150mg，0.43mmol，1eq)在meoh(1ml)和dmf(1ml)中的溶液中加入acok(126.4mg，1.29mmol，3.0eq)和brcn(68.2mg，0.64mmol，47ul，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将溶液通过在0℃加入h2o进行淬灭并用ea(10ml*3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：45％-75％，8.5分钟)纯化而得到呈白色固体的化合物6(33.0mg，87.4umol，20.3％产率)。lcms(esi)：rt＝0.889分钟，c
17h13
f3n6o的质量计算为374.11，m/z实测为375.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.22(s,1h),8.48(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),8.21(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.62(d,j＝8.5hz,2h),6.97(dd,j＝5.0,7.8hz,1h),4.55(s,2h),3.05(s,3h)。实施例7：3-[5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺(化合物11)
[0225]
向化合物14(130mg，0.30mmol，1eq)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(1.02g，8.96mmol，0.7ml，30eq)。将溶液在25℃搅拌0.5h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈棕色油状物的产物(90mg，粗品)。将残余物(20mg，粗品)通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：18％-48％，8.5分钟)纯化而得到呈白色固体的标题化合物(2.6mg，6.81umol，2.8％产率，hcl)。lcms(esi)：rt＝0.733分钟，c
15h12
f3n5o的质量计算为335.10，m/z实测为335.9[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.47(dd,j＝1.9,4.9hz,1h),8.35(dd,j＝1.9,
基)吡咯烷-2-酮(化合物12)和(s)-3-甲基-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-2-酮(化合物13)
[0228]
将化合物19通过sfc：(柱：daicel chiralpak as(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％nh3h2o etoh]；b％：25％-25％，分钟)分离而得到呈黄色固体的化合物12(229.9mg，0.57mmol，32.8％产率)和呈黄色固体的化合物13(254.7mg，0.62mmol，35.9％产率)。化合物12lcms(esi)：rt＝0.919分钟，c
19h16
f3n5o2的质量计算为403.13，m/z实测为404.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.33(s,1h),8.44(dd,j＝1.9,4.9hz,1h),8.20(dd,j＝1.9,7.7hz,1h),7.94(d,j＝8.5hz,2h),7.60(d,j＝8.5hz,2h),6.93(dd,j＝4.8,7.8hz,1h),5.88(brs,1h),3.72-3.65(m,1h),3.55(dt,j＝5.1,8.5hz,1h),3.06(ddd,j＝4.9,7.9,13.1hz,1h),2.41-2.33(m,1h),1.80(s,3h)。化合物13lcms(esi)：rt＝0.922分钟，c
19h16
f3n5o2的质量计算为403.13，m/z实测为404.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.33(s,1h),8.44(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.20(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),7.94(d,j＝8.6hz,2h),7.60(d,j＝8.6hz,2h),6.93(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),5.88(s,1h),3.72-3.65(m,1h),3.55(dt,j＝5.1,8.8hz,1h),3.06(ddd,j＝4.9,7.9,13.0hz,1h),2.41-2.33(m,1h),1.80(s,3h)。实施例9：n-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物14)
[0229]
向9-1(260.0mg，0.57mmol，1eq)在dcm(2ml)中的溶液中加入toscl(109.3mg，0.57mmol，1.0eq)和tea(174.1mg，1.72mmol，0.2ml，3.0eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的所需化合物(130.0mg，0.28mmol，48.4％产率)。lcms(esi)：rt＝0.968分钟，c
20h20
f3n5o3的质量计算为435.15，m/z实测为436.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h),8.44(dd,j＝2.0,4.8hz,1h),8.15(dd,j＝1.9,7.7hz,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.5hz,2h),6.93(dd,j＝4.8,7.8hz,1h),5.25(s,1h),5.19(br s,1h),4.68(br d,j＝5.8hz,2h),1.50(s,8h)。实施例10：乙基-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨腈(化合物15)和n-乙基-n-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物17)
n-乙基-n-[3-氧代-3-[2-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]肼基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0230]
向10-1a(264.0mg，1.22mmol，1.2eq)在dmf(3ml)中的溶液中加入edci(291.2mg，1.52mmol，1.5eq)、hobt(205.3mg，1.52mmol，1.5eq)、tea(307.4mg，3.04mmol，0.4ml，3.0eq)和10-1(300mg，1.01mmol，1eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱(4g硅胶快速柱，0～80％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@30ml/min)纯化而得到呈白色固体的10-2(400mg，0.60mmol，58.9％产率)。lcms(esi)：rt＝0.912分钟，c
23h28
f3n5o4的质量计算为495.21，m/z实测为518.1[m+na]
+
。n-乙基-n-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物17)
[0231]
在0℃向10-2(100mg，0.20mmol，1eq)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入tea(61.3mg，0.61mmol，84ul，3.0eq)和toscl(38.5mg，0.20mmol，1eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈白色固体的化合物17(65mg，0.13mmol，66.7％产率)。lcms(esi)：rt＝1.052分钟，c
23h26
f3n5o3的质量计算为477.20，m/z实测为478.1[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.34(s,1h),8.43(br d,j＝3.4hz,1h),8.13(br s,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.60(d,j＝8.5hz,2h),6.92(dd,j＝4.8,7.7hz,1h),3.75-3.63(m,2h),3.40-3.17(m,4h),1.43(s,9h),1.14(br t,j＝6.3hz,3h)。3-[5-[2-(乙基氨基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺
[0232]
向化合物17(60mg，0.13mmol，1eq)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入tfa(429.8mg，3.77mmol，0.3ml，30eq)。将溶液在25℃搅拌0.5h。将反应混合物减压浓缩而得到呈白色固体的化合物10-3(40mg，0.11mmol，84.3％产率)，其未经进一步纯化用于下一步。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.46(dd,j＝1.7,4.8hz,1h),8.32(dd,j＝1.8,7.9hz,1h),8.01(d,j＝8.6hz,2h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.06(dd,j＝4.9,7.9hz,1h),3.66-3.56(m,2h),3.51-3.44(m,2h),2.83(s,3h)。乙基-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]
氨腈(化合物15)
[0233]
向10-3(40mg，0.11mmol，1eq)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入diea(41.1mg，0.32mmol，55ul，3.0eq)和brcn(16.8mg，0.16mmol，11ul，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将溶液通过在0℃加入h2o进行淬灭并用ea(10ml*3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：45％-75％，8.5分钟)纯化而得到呈白色固体的化合物15(14.9mg，36.7umol，34.6％产率)。lcms(esi)：rt＝0.927分钟，c
19h17
f3n6o的质量计算为402.14，m/z实测为403.0[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.28(s,1h),8.45(br d,j＝3.8hz,1h),8.17(br d,j＝7.5hz,1h),7.95(br d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.3hz,2h),6.94(dd,j＝4.5,7.5hz,1h),3.61(t,j＝6.8hz,2h),3.35(t,j＝6.8hz,2h),3.19(q,j＝7.1hz,2h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。实施例11：甲基-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨腈(化合物16)和n-甲基-n-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物18)2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲酸酯
[0234]
向11-1a(19.64g，72.21mmol，10.6ml，1.2eq)在甲苯(150ml)中的溶液中加入11-1(10g，60.18mmol，1eq)、cs2co3(39.21g，120.35mmol，2.0eq)、pd(dba)2(1.04g，1.81mmol，0.03eq)和binap(2.25g，3.61mmol，0.06eq)。将溶液在100℃搅拌16h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(30ml)稀释并用ea(35ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(45ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱(120g硅胶快速柱，100％石油醚梯度洗脱@50ml/min)纯化而得到呈白色固体的化合物11-2(7.4g，23.85mmol，39.6％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.63-10.36(m,1h),8.42(dd,j＝1.5,4.6hz,1h),8.30(dd,j＝1.5,7.6hz,1h),7.87(d,j＝8.5hz,2h),7.58(d,j＝8.5hz,2h),6.82(dd,j＝4.8,7.8hz,1h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),1.44(t,j＝7.1hz,3h)。2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼
[0235]
向11-2(6.4g，20.63mmol，1eq)在meoh(60ml)中的溶液中加入nh
2-nh2.h2o(12.15g，206.27mmol，11.8ml，10eq)。将混合物在80℃搅拌5h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(30ml)稀释并用ea(45ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(45ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈黄色固体的化合物11-3(6.7g，粗品)，其直接用于下一步。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.62-10.23(m,1h),8.39(dd,j＝1.6,4.8hz,1h),7.83(d,j＝8.4hz,2h),7.71(dd,j＝1.7,7.7hz,1h),7.57(d,j＝8.5hz,2h),7.49(br s,1h),6.79(dd,j＝4.9,7.6hz,1h),4.38-3.63(m,2h)。3-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸
[0236]
在0℃向11-6(5g，26.43mmol，1eq)在thf(50ml)中的溶液中加入mei(18.75g，132.13mmol，8.2ml，5.0eq)和nah(3.70g，92.49mmol，60％，3.5eq)。将溶液在0℃搅拌1h。将所得混合物在25℃搅拌15h。将溶液在0℃通过h2o进行淬灭并用ea(60ml*3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(45ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈黑棕色油状物的化合物11-3a(7g，粗品)，其未经进一步纯化用于下一步。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.52(br t,j＝6.7hz,2h),2.94-2.83(m,3h),2.60(br s,2h),1.45(s,9h)。n-甲基-n-[3-氧代-3-[2-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]肼基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0237]
向11-3a(246.3mg，1.21mmol，1.2eq)在dmf(3ml)中的溶液中加入edci(290.4mg，1.52mmol，1.5eq)、hobt(204.7mg，1.52mmol，1.5eq)、tea(306.6mg，3.03mmol，0.4ml，3.0eq)和11-3(300mg，1.01mmol，1eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱(4g硅胶快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@30ml/min)纯化而得到呈白色固体的化合物11-4(400mg，0.80mmol，78.9％产率)。lcms(esi)：rt＝0.881分钟，c
22h26
f3n5o4的质量计算为481.19，m/z实测为482.1[m+h]
+
。n-甲基-n-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物18)
[0238]
在0℃向11-4(150mg，0.31mmol，1eq)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入tea(94.6mg，0.93mmol，0.1ml，3.0eq)和toscl(59.4mg，0.31mmol，1eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱(4g硅胶快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@30ml/min)纯化而得到呈白色固体的化合物18(70mg，0.14mmol，47.5％产率)。lcms(esi)：rt＝1.011分钟，c
22h24
f3n5o3的质量计算为463.18，m/z实测为464.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.34(br s,1h),8.43(br d,j＝3.5hz,1h),8.15(br s,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.6hz,2h),6.93(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.76-3.72(m,2h),3.22(br s,2h),2.94(br s,3h),1.40(br s,9h)。3-[5-[2-(甲基氨基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺
[0239]
向化合物18(60.0mg，0.13mmol，1eq)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入tfa(442.8mg，3.88mmol，0.3ml，30eq)。将溶液在25℃搅拌0.5h。将反应混合物减压浓缩而得到呈白色固
体的化合物11-5(40.0mg，0.11mol，85％产率)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.50-8.37(m,1h),8.32(dd,j＝1.8,7.9hz,1h),8.01(d,j＝8.6hz,2h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.06(dd,j＝4.9,7.9hz,1h),3.66-3.57(m,2h),3.54-3.45(m,2h),2.88-2.81(m,3h)。甲基-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨腈(化合物16)
[0240]
向11-5(40.0mg，0.11mmol，1eq)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入diea(42.7mg，0.33mmol，57ul，3.0eq)和brcn(17.5mg，0.17mmol，12ul，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将溶液通过在0℃加入h2o进行淬灭并用ea(10ml*3)萃取。然后将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：45％-75％，8.5分钟)纯化而得到呈白色固体的化合物16(21.4mg，53.5umol，48.6％产率)。lcms(esi)：rt＝0.909分钟，c
18h15
f3n6o的质量计算为388.13，m/z实测为388.9[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.28(br s,1h),8.45(br d,j＝3.3hz,1h),8.17(br d,j＝7.3hz,1h),7.95(br d,j＝8.3hz,2h),7.61(br d,j＝8.3hz,2h),6.94(br dd,j＝4.8,7.3hz,1h),3.60(t,j＝6.8hz,2h),3.35(t,j＝6.8hz,2h),3.00(s,3h)。实施例12：n-乙基-n-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物17)
[0241]
在0℃向12-1(100mg，0.20mmol，1eq)在dcm(0.5ml)中的溶液中加入tea(61.3mg，0.61mmol，84ul，3.0eq)和toscl(38.5mg，0.20mmol，1eq)。将混合物在25℃搅拌2h。lcms显示检测到60％的所需产物。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱(4g硅胶快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱@30ml/min)纯化而得到呈白色固体的所需化合物(65mg，0.13mmol，66.7％产率)。lcms(esi)：rt＝1.052分钟，c
23h26
f3n5o3的质量计算为477.20，m/z实测为478.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.34(s,1h),8.43(br d,j＝3.4hz,1h),8.13(br s,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.60(d,j＝8.5hz,2h),6.92(dd,j＝4.8,7.7hz,1h),3.75-3.63(m,2h),3.40-3.17(m,4h),1.43(s,9h),1.14(br t,j＝6.3hz,3h)。实施例13：3-甲基-3-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-吡咯烷-2-酮(化合物20)
3-(肼羰基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0242]
向3-甲基-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯(根据wo2016138532制备，1equiv.)在etoh(0.25m)中的悬浮液中加入水合肼(5equiv.)。将反应混合物在回流下搅拌3h。冷却至室温后，浓缩混合物，并将残余物进一步干燥过夜而得到产物，100％产率。3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯
[0243]
向甲基3-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(1equiv.)、4-(三氟甲基)苯胺(1.05equiv.)、xantphos(0.05equiv.)、cs2co3(2equiv.)在二噁烷(0.2m)中的彻底n2吹扫的溶液中加入pd(oac)2(0.05equiv.)。将反应混合物加热至100℃保持2h。将混合物冷却并小心地加入到快速搅拌的h2o中。将悬浮液在室温下再搅拌30分钟，然后将固体过滤并用h2o冲洗。将固体溶解在dcm中，通过短硅胶塞，用dcm洗脱，并浓缩而得到3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯，87％产率。lcms[m+h]
+
＝298。3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸
[0244]
将3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸甲酯溶解在meoh/thf(1:1，0.1m)中。滴加2m氢氧化钠溶液(0.05m)，并将反应混合物在室温搅拌1h。完成后(通过lcms监测)，将反应混合物用1m hcl溶液中和，将沉淀物过滤并用少量水洗涤。粗化合物未经进一步纯化用于下一步，61％产率。lcms[m+h]
+
＝284。3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-碳酰氯
[0245]
在氮气保护下将3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-甲酸溶解在dcm(0.05m)中，并将反应混合物冷却至0℃。将草酰氯(2equiv.)滴加到反应混合物中，然后滴加1滴dmf。将反应缓慢升温至室温并搅拌1h。反应完成后(通过lcms监测)，减压除去溶剂。将粗品重新溶解在甲苯中，减压蒸发3次而得到酰氯，将其未经纯化用于下一步，100％产率。3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸n'-[3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-羰基]-酰肼
[0246]
在氮气保护下将3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-碳酰氯溶解在dmf(0.05m)中并冷却至0℃。在0℃向反应混合物中滴加酰肼溶液(1.1equiv.，预溶解在dmf中)和三乙胺(3equiv.)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1h。完成后(通过lcms监测)，将反应混合物用etoac稀释并用2x盐水和水洗涤。将有机层分离并经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱(1-10％meoh/dcm，梯度洗脱)纯化而得到所需化合物，57％产率(在该反
应中未观察到boc保护的产物)。lcms[m+h]
+
＝423。3-甲基-3-{5-[3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基]-吡咯烷-2-酮
[0247]
在0℃向3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸n'-[3-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡嗪-2-羰基]-酰肼在dcm(0.1m)中的溶液中加入三乙胺(3equiv.)和tscl(1equiv.)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。完成后(通过lcms监测)，除去溶剂。然后将粗品重新溶解在etoac中并用盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱(1-10％meoh/dcm，梯度洗脱)纯化而得到所需化合物，14％产率。lcms[m+h]
+
＝405。实施例14：(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物21)和(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物22)2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-甲腈
[0248]
向2-氯吡啶-3-甲腈(1.5g，10.83mmol，1eq)和4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺(4.7g，21.76mmol，2.01eq)在二噁烷(15ml)中的溶液中加入pd(oac)2(48.6mg，0.21mmol，0.02eq)和binap(202.2mg，0.32mmol，0.03eq)以及cs2co3(5.2g，16.24mmol，1.5eq)。将反应在80℃搅拌16h。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。将粗产物通过pe/ea(6:1)重结晶纯化而得到2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(2.6g，6.65mmol，61.4％产率)。2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-甲酸
[0249]
向2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(1g，3.11mmol，1eq)在etoh(20ml)中的溶液中加入naoh(4m，3.89ml，5eq)。将反应在90℃搅拌16h。减压浓缩反应混合物。将反应混合物用hcl调节ph＝3-4，用ea(25ml*3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，减压浓缩至干。得到呈黄色固体的化合物2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-甲酸(840mg，2.47mmol，79.3％产率)，其未经进一步纯化用于下一步。n-[[2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-羰基]氨基]氨基甲酸叔丁酯
[0250]
向2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-甲酸(750mg，2.20mmol，1eq)和n-氨基氨基甲酸叔丁酯(291.3mg，2.20mmol，1eq)在dcm(8ml)中的溶液中加入hatu(1.01g，2.64mmol，1.2eq)、dipea(854.6mg，6.61mmol，1.15ml，3eq)。将反应在25℃搅拌0.5h。将混
合物用水(15ml)稀释，并将所得混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的标题化合物。得到呈黄色固体的化合物n-[[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-羰基]氨基]氨基甲酸叔丁酯(490mg，0.73mmol，33.2％产率)。2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼
[0251]
将n-[[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-羰基]氨基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.10mmol，1eq)在hcl/meoh(10ml)中的溶液在25℃搅拌2h。得到呈白色固体的化合物2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(350mg，粗品)，其未经进一步纯化用于下一步。n'-(3-乙基-2-氧代-哌啶-3-羰基)-2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼
[0252]
向3-乙基-2-氧代-哌啶-3-甲酸(80mg，0.46mmol，1eq)和2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(165.5mg，0.46mmol，1eq)在dmf(2ml)中的溶液中加入tea(141.8mg，1.40mmol，0.19ml，3eq)、hobt(94.7mg，0.70mmol，1.5eq)和edci(134.3mg，0.70mmol，1.5eq)。将反应在25℃搅拌2h。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色油状物的所需化合物n'-(3-乙基-2-氧代-哌啶-3-羰基)-2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(205mg，0.40mmol，86.4％产率)。3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮
[0253]
向n'-(3-乙基-2-氧代-哌啶-3-羰基)-2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(430mg，0.94mmol，1eq)在dcm(6ml)中的溶液中加入tea(257.2mg，2.54mmol，0.35ml，3eq)和toscl(193.8mg，1.02mmol，1.2eq)。将反应在25℃搅拌1h。将混合物用水(15ml)稀释，并将所得混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈无色油状物的标题化合物。得到呈无色油状物的化合物3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(125mg，0.24mmol，28.6％产率)。(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物21)和(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物22)
[0254]
将3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(85mg，0.17mmol，1eq)通过sfc(柱：daicel chiralcel od-h(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％nh3h2o meoh]；b％：50％-50％，分钟)分离而得到呈白色固体的(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物21)(15.9mg，31.7umol，18.2％产率)和呈白色固体的(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物22)(38mg)。将化合物22通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％nh3h2o)-acn]；b％：56％-86％，7.8分钟)进一步纯化而得到呈白色固体的所需化合物(4.2mg，8.6umol，5.0％产率)。化合物21：lcms(esi)：rt＝0.996分钟，c
20h20
f5n5o2s的质量计算为489.46，m/z实测为490.1[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.29(s,1h),8.50
(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.28(dd,j＝1.9,7.8hz,1h),8.03-7.93(m,3h),7.87(d,j＝9.3hz,2h),7.16(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.28-3.23(m,2h),2.37-2.30(m,1h),2.23-2.09(m,2h),2.09-2.00(m,1h),1.96-1.78(m,2h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)。化合物22：lcms(esi)：rt＝1.000分钟，c
20h20
f5n5o2s的质量计算为490.1，m/z实测为489.46[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.30(s,1h),8.50(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.28(dd,j＝1.9,7.8hz,1h),8.04-7.91(m,3h),7.87(d,j＝9.3hz,2h),7.16(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.25(br s,2h),2.35-2.30(m,1h),2.25-2.11(m,2h),2.09-2.02(m,1h),1.96-1.77(m,2h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)。实施例15：(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物23)和(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物24)n'-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-羰基)-2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼
[0255]
向3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(88.7mg，0.56mmol，1eq)和2-((4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯基)氨基)烟酰肼(200mg，0.56mmol，1.0eq)在dmf(6ml)中的溶液中加入hobt(114.4mg，0.84mmol，1.5eq)、tea(199.9mg，1.98mmol，0.27ml，3.5eq)和edci(162.3mg，0.84mol，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌1.5h。将反应混合物过滤并减压浓缩而得到残余物。将残余物通过柱色谱纯化而得到呈白色固体的n'-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-羰基)-2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(250mg，0.50mmol，89％产率)。3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮
[0256]
向n'-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-羰基)-2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(250mg，0.50mmol，1eq)在dcm(1ml)中的溶液中加入toscl(115.9mg，0.60mmol，1.2eq)和tea(153.8mg，1.52mmol，0.21ml，3.0eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过柱色谱纯化而得到呈白色固体的3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(90mg，0.18mmol，36％产率)。(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物23)和(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺
基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物24)
[0257]
将3-乙基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(90mg，0.18mmol，1eq)(90mg)通过prep-sfc(柱：daicel chiralcel od(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％nh3h2o etoh]；b％：50％-50％，分钟)分离而得到化合物23(13.3mg，28.1umol，14％产率)和化合物24(20.7mg，42.8umol，22％产率)。化合物23：lcms(esi)：rt＝0.981分钟，c
19h18
f5n5o2s的质量计算为475.11，m/z实测为476.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.51(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.30(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),8.22(s,1h),8.00(br d,j＝9.0hz,2h),7.88(d,j＝9.3hz,2h),7.17(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.50-3.36(m,2h),2.38-2.31(m,1h),2.25-2.14(m,1h),1.98(qd,j＝7.3,14.1hz,1h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。化合物24：lcms(esi)：rt＝0.985分钟，c
19h18
f5n5o2s质量计算为475.11，m/z实测为476.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.51(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.30(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),8.22(s,1h),8.04-7.95(m,2h),7.88(d,j＝9.3hz,2h),7.17(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.51-3.37(m,2h),2.78(ddd,j＝4.8,8.1,13.1hz,1h),2.40-2.31(m,1h),2.19(qd,j＝7.2,14.0hz,1h),1.98(qd,j＝7.2,14.1hz,1h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。实施例16：3,4-二甲基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌嗪-2-酮(化合物25)
[0258]
向2-甲基-3-氧代-2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(70.0mg，0.13mmol，1.0eq)在meoh(0.5ml)中的溶液中加入hcho(38.0mg，1.27mmol，34ul，10.0eq)和pd/c(10.0mg，0.13mmol，10％，1.0eq)。将混合物脱气并用h2吹扫三次。将混合物在h2(15psi)气氛下在25℃搅拌2h。将溶液过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：40％-70％，6.5分钟)纯化而得到呈白色固体的标题化合物(2.5mg，5.8umol，4.6％产率)。lcms(esi)：rt＝0.848分钟，c
20h19
f3n6o2的质量计算为432.15，m/z实测为433.0[m+1]
+
；1h nmr(400mhz,cd3od)δ2.16(s,3h)2.76(s,3h)3.46-3.55(m,1h)3.56-3.63(m,1h)3.67(brd,j＝4.27hz,2h)7.14(dd,j＝7.65,5.14hz,1h)7.71(d,j＝8.53hz,2h)7.96(d,j＝8.53hz,2h)8.40(dd,j＝5.02,1.76hz,1h)8.50(dd,j＝7.78,2.01hz,1h)。实施例17：3-甲基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌嗪-2-酮(化合物26)
2-甲基-3-氧代-2-[[[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]氨基]氨甲酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
[0259]
向2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰肼(324.3mg，1.09mmol，1.0eq)在dmf(3ml)中的溶液中加入1-((苄氧基)羰基)-2-甲基-3-氧代哌嗪-2-甲酸(320.0mg，1.09mmol，1.0eq)、edci(251.8mg，1.31mmol，1.2eq)、hobt(177.5mg，1.31mmol，1.2eq)和tea(332.3mg，3.28mmol，0.4ml，3.0eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将残余物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色油状物的2-甲基-3-氧代-2-[[[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]氨基]氨甲酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(130.0mg，0.18mmol，16.6％产率)。lcms(esi)：rt＝0.830分钟，c
27h25
f3n6o5的质量计算为570.18，m/z实测为571.1[m+h]
+
。2-甲基-3-氧代-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸苄酯
[0260]
向2-甲基-3-氧代-2-[[[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]氨基]氨甲酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(130.0mg，0.23mmol，1.0eq)在dcm(2ml)中的溶液中加入tea(69.1mg，0.68mmol，95ul，3.0eq)和toscl(108.6mg，0.57mmol，2.5eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化，得到呈黄色油状物的2-甲基-3-氧代-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸苄酯(210.0mg，粗品)。lcms(esi)：rt＝0.906分钟，c
27h23
f3n6o4的质量计算为552.17，m/z实测为553.1[m+h]
+
。3-甲基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌嗪-2-酮(化合物26)
[0261]
向2-甲基-3-氧代-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸苄酯(70.0mg，0.13mmol，1.0eq)在meoh(1ml)中的溶液中加入pd/c(10.0mg，0.13mmol，10％，1.0eq)，并将混合物脱气并用h2吹扫三次。将混合物在h2(15psi)气氛下在25℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：35％-65％，6.5分钟)纯化而得到呈白色固体的标题化合物(10.0mg，24.0umol，19％产率，hcl)。lcms(esi)：rt＝0.788分钟，c
19h17
f3n6o2的质量计算为418.14，m/z实测为419.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cd3od)δ2.24(s,3h)3.71-3.85(m,3h)3.86-3.97(m,1h)7.17(dd,j＝7.78,5.27hz,1h)7.73(d,j＝8.53hz,2h)7.95(d,j＝8.53hz,2h)8.40(dd,j＝5.27,1.76hz,1h)8.56(dd,j＝7.78,1.76hz,1h)。实施例18：(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物27)和(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺
基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物28)3-甲基-2-氧代-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0262]
向3-溴-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130.9mg，0.36mmol，1.0eq)在mecn(2ml)中的溶液中加入k2co3(99.3mg，0.72mmol，2.0eq)，并将混合物在25℃搅拌0.5h。将n-(4-(五氟-16-硫烷基)苯基)-3-(2h-四唑-5-基)吡啶-2-胺(200.0mg，0.72mmol，2.0eq)和ki(119.3mg，0.72mmol，2.0eq)加入到上述溶液中，并将所得混合物在100℃搅拌5h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的3-甲基-2-氧代-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110.0mg，78.3umol，21.7％产率)。lcms(esi)：rt＝1.014分钟，c
22h24
f5n7o3s的质量计算为561.16，m/z实测为562.1[m+h]
+
。3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮
[0263]
将3-甲基-2-氧代-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110.0mg，78.3umol，1.0eq)在hcl/meoh(1ml)中的溶液在25℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：50％-80％，6.5分钟)纯化而得到呈白色固体的化合物3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(12.0mg，26.0umol，33.1％产率)。lcms(esi)：rt＝0.900分钟，c
17h16
f5n7os的质量计算为461.11，m/z实测为462.0[m+h]
+
。(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物27)和(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物28)
[0264]
将3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(12.0mg，26.0umol，1.0eq)通过手性sfc(柱：daicel chiralcel oj-h(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％nh3h2oetoh]；b％：30％-30％，分钟)分离而得到标题化合物。得到呈白色固体的化合物27(1.2mg，2.6umol，10.1％产率)。lcms(esi)：rt＝0.891分钟，c
17h16
f5n7os的质量计算为461.11，m/z实测为462.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cd3od)δ2.12(s,
3h)2.61-2.72(m,1h)3.08(ddd,j＝13.80,8.16,5.90hz,1h)3.54-3.63(m,1h)3.65-3.75(m,1h)7.01-7.15(m,1h)7.75(d,j＝9.29hz,2h)7.98(d,j＝9.03hz,2h)8.41(d,j＝3.01hz,1h)8.55(d,j＝7.78hz,1h)。得到呈黄色固体的化合物28(3.0mg，6.5umol，25.1％产率)。lcms(esi)：rt＝0.892分钟，c
17h16
f5n7os的质量计算为461.11，m/z实测为462.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cd3od)δ2.11(s,3h)2.61-2.72(m,1h)2.98-3.14(m,1h)3.54-3.63(m,1h)3.64-3.73(m,1h)7.05(dd,j＝7.78,4.77hz,1h)7.75(d,j＝9.29hz,2h)7.98(d,j＝9.03hz,2h)8.40(dd,j＝4.89,1.88hz,1h)8.55(dd,j＝7.78,1.76hz,1h)。实施例19：(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物29)和(3s)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物30)2-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基]-2-甲基-丙二酸二乙酯
[0265]
在0℃向2-甲基-丙二酸二乙酯(2.0g，11.48mmol，1.96ml，1eq)在thf(20ml)中的溶液中加入nah(505.1mg，12.63mmol，60％，1.1eq)，然后将反应混合物在0℃搅拌0.5h。将反应冷却至0℃。加入2-(3-溴丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.0g，11.48mmol，1eq)后，使反应混合物升温至70℃并搅拌16h。将混合物用水(30ml)稀释，并将所得混合物用ea(50ml*3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化而得到呈黄色油状物的2-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基]-2-甲基-丙二酸二乙酯(3.05g，6.41mmol，55.8％产率)。3-甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯
[0266]
向2-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基]-2-甲基-丙二酸二乙酯(1g，2.77mmol，1eq)在etoh(25ml)中的溶液中加入nh2nh2.h2o(162.9mg，2.77mmol，0.15ml，85％，1eq)，然后将混合物在80℃搅拌16h。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱纯化而得到呈白色固体的3-甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(150mg，粗品)。3-甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸
[0267]
向3-甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(150mg，0.80mmol，1eq)在meoh(3ml)和h2o
(0.6ml)中的溶液中加入naoh(161.9mg，4.05mmol，5eq)，然后将反应混合物在25℃搅拌3h。用hcl(2m)将反应调节至ph＝5，然后减压浓缩混合物。将残余物用dcm:meoh＝10:1(30ml)洗涤并过滤，减压浓缩滤液而得到呈白色固体的3-甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸(112mg，0.71mmol，87.9％产率)。n'-(3-甲基-2-氧代-哌啶-3-羰基)-2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼
[0268]
向3-甲基-2-氧代-哌啶-3-甲酸(200mg，0.51mmol，1eq，hcl)和2-((4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯基)氨基)烟酰肼(88.4mg，0.56mmol，1.1eq)在dmf(3ml)中的溶液中加入edci(147.1mg，0.76mmol，1.5eq)、tea(155.3mg，1.54mmol，0.21ml，3eq)和hobt(103.7mg，0.76mmol，1.5eq)，将反应混合物在25℃搅拌2h。减压浓缩反应混合物。将混合物用水(10ml)稀释，并将所得混合物用ea(30ml*3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(dcm:meoh＝1:0至10:1)纯化而得到呈白色固体的n'-(3-甲基-2-氧代-哌啶-3-羰基)-2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(192mg，0.35mmol，69.1％产率)。3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮
[0269]
向n'-(3-甲基-2-氧代-哌啶-3-羰基)-2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(190mg，0.38mmol，1eq)和tea(116.8mg，1.16mmol，0.16ml，3eq)在dcm(3ml)中的溶液中加入toscl(88.0mg，0.46mmol，1.2eq)，然后将反应混合物在25℃搅拌1h。减压浓缩反应混合物。将混合物用水(10ml)稀释，并将所得混合物用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)纯化而得到呈淡黄色固体的标题化合物。将粗产物与meoh(5ml)一起研磨并过滤以得到呈白色固体的标题化合物3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(51mg，0.10mmol，27.8％产率)。(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物29)和(3s)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物30)
[0270]
将3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(51mg，0.10mmol，1eq)通过sfc(柱：phenomenex-cellulose-2(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％nh3h2oetoh]；b％：45％-45％，分钟)分离而得到标题化合物。化合物29(16.48mg，34.1umol，31.8％产率)：lcms(esi)：rt＝0.967分钟，c
19h18
f5n5o2s的质量计算为475.11，m/z实测为476.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.31(s,1h),8.51(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.31(dd,j＝1.9,7.8hz,1h),8.04-7.97(m,2h),7.95(br s,1h),7.88(d,j＝9.3hz,2h),7.16(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.29(br d,j＝4.4hz,2h),2.44-2.36(m,1h),2.03-1.94(m,1h),1.93-1.84(m,2h),1.72(s,3h)。呈白色固体的化合物30(14.61mg，30.1umol，28.1％产率)：lcms(esi)：rt＝0.970分钟，c
19h18
f5n5o2s的质量计算为475.11，m/z实测为476.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.30(s,1h),8.50(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.30(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),7.99(br d,j＝9.0hz,2h),7.95(br s,1h),7.88(br d,j＝9.3hz,2h),7.16(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.30(br s,2h),2.44-2.35(m,1h),2.02-1.94(m,1h),1.93-1.85(m,2h),1.72(s,3h)。
实施例20：(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物31)和(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物32)2-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基]-2-乙基-丙二酸二乙酯
[0271]
在0℃向nah(328.2mg，8.21mmol，60％，1.1eq)在thf(30ml)中的溶液中加入2-乙基丙二酸二乙酯(1.40g，7.46mmol，1.40ml，1eq)/thf(10ml)。将反应在25℃搅拌1h。滴加2-(3-溴丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2g，7.46mmol，1eq)/thf(10ml)。将反应在70℃搅拌15h。将反应用h2o(30ml)淬灭并在减压下浓缩。将反应混合物用ea(50ml*3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈无色油状物的标题化合物。得到呈无色油状物的2-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基]-2-乙基-丙二酸二乙酯(1g，2.20mmol，29.4％产率)。3-乙基-2-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯
[0272]
向2-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基]-2-乙基-丙二酸二乙酯(2g，5.33mmol，1eq)在etoh(20ml)中的溶液中加入nh2nh2.h2o(293.3mg，5.86mmol，0.28ml，1.1eq)。将反应在80℃搅拌16h。过滤反应混合物并减压浓缩滤液。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈无色油状物的所需化合物(400mg，2.01mmol，37.6％产率)。3-乙基-2-氧代-哌啶-3-甲酸
[0273]
向3-乙基-2-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(400mg，2.01mmol，1eq)在meoh(5ml)和h2o(0.5ml)中的溶液中加入naoh(401.4mg，10.04mmol，5eq)。将反应在25℃搅拌16h。用2n hcl将反应混合物调节为ph＝3-5。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物溶解在dcm/meoh＝10/1(22ml)中。过滤混合物，并减压浓缩滤液而得到残余物。得到呈黄色固体的化合物3-乙基-2-氧代-哌啶-3-甲酸(340mg，粗品)。n'-(3-乙基-2-氧代-哌啶-3-羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼
[0274]
向3-乙基-2-氧代-哌啶-3-甲酸(340mg，1.99mmol，1eq)和2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(588.3mg，1.99mmol，1eq)在dmf(5ml)中的溶液中加入hobt(402.5mg，
2.98mmol，1.5eq)、tea(602.9mg，5.96mmol，0.82ml，3eq)和edci(571.1mg，2.98mmol，1.5eq)。将反应在25℃搅拌2h。将混合物用水(20ml)稀释，并将所得混合物用ea(25ml*3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色油状物的标题化合物。得到呈黄色油状物的n'-(3-乙基-2-氧代-哌啶-3-羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(810mg，1.53mmol，76.9％产率)。3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮
[0275]
向n'-(3-乙基-2-氧代-哌啶-3-羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(400mg，0.89mmol，1eq)在dcm(4ml)中的溶液中加入tea(270.1mg，2.67mmol，0.37ml，3eq)和toscl(203.6mg，1.07mmol，1.2eq)。将反应在25℃搅拌1h。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的标题化合物。得到呈黄色固体的3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(270mg，0.61mmol，68.9％产率)。(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物31)和(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(化合物32)
[0276]
将3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(95mg，0.22mmol，1eq)通过sfc(柱：phenomenex-cellulose-2(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％nh3h2o etoh]；b％：50％-50％，分钟)分离而得到标题化合物。化合物31：得到呈白色固体的化合物(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(33.3mg，77.2umol，35.1％产率)。lcms(esi)：rt＝0.961分钟，c
21h20
f3n5o2的质量计算为431.41，m/z实测为432.1[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.26(s,1h),8.49(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.27(dd,j＝1.9,7.9hz,1h),8.06-7.92(m,3h),7.71(d,j＝8.6hz,2h),7.13(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.28-3.22(m,2h),2.37-2.32(m,1h),2.25-2.01(m,3h),1.98-1.78(m,2h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)。化合物32：得到呈白色固体的化合物(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-2-酮(33.3mg，77.0umol，34.9％产率)。lcms(esi)：rt＝0.963分钟，c
21h20
f3n5o2的质量计算为431.41，m/z实测为432.1[m+h]
+
，1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.26(s,1h),8.49(dd,j＝1.9,4.8hz,1h),8.27(dd,j＝1.9,7.8hz,1h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),7.94(s,1h),7.71(d,j＝8.6hz,2h),7.13(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.28-3.22(m,2h),2.69-2.64(m,1h),2.38-2.32(m,1h),2.23-2.02(m,3h),1.96-1.77(m,2h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)。实施例21：(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物33)和(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物34)
2-(2-溴乙基)-2-乙基-丙二酸二乙酯
[0277]
在0℃向2-乙基丙二酸二乙酯(5g，26.56mmol，5.0ml，1eq)在thf(50ml)中的溶液中加入nah(1.17g，29.2mmol，60％，1.1eq)。加入1,2-二溴乙烷(9.98g，53.13mmol，4.01ml，2.0eq)，然后将混合物在70℃搅拌14h。将混合物用h2o(25ml)淬灭并用ea(150ml)稀释。将混合物用1m hcl(50ml)、盐水(150ml)洗涤两次，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。粗产物未经进一步纯化用于下一步。得到呈黄色油状物的化合物2-(2-溴乙基)-2-乙基-丙二酸二乙酯(6g，粗品)。2-[2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基]-2-乙基-丙二酸二乙酯
[0278]
向2-(2-溴乙基)-2-乙基-丙二酸二乙酯(3g，10.16mmol，1eq)在dmf(30ml)中的溶液中加入1,3-二氧代异吲哚啉-2-钾(2.26g，12.2mmol，1.2eq)。将混合物在90℃搅拌16h。将混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(200ml)稀释，用ea(100ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过柱色谱纯化而得到呈黄色油状物的2-[2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基]-2-乙基-丙二酸二乙酯(1.5g，3.94mmol，38％产率)。3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯
[0279]
向2-[2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基]-2-乙基-丙二酸二乙酯(1.5g，4.15mmol，1eq)在etoh(20ml)中的溶液中加入nh
2-nh2.h2o(244.4mg，4.15mmol，0.23ml，85％，1eq)。将混合物在80℃搅拌16h。过滤混合物。将滤液减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(30ml)稀释，用ea(30ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过柱色谱纯化而得到呈无色油状物的3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(0.4g，2.16mmol，52％产率)。3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸
[0280]
向3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(0.4g，2.1mmol，1eq)在meoh(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中加入naoh(86.3mg，2.16mmol，1eq)。将混合物在30℃搅拌16h。将混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(10ml)稀释并用2m hcl调节ph＝3-4。将混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物溶解在dcm/meoh＝10/1(30ml)中。过滤混合物。将滤液减压浓缩而得到残余物。将该残余物溶解在etoh(50ml)中，然后减压浓缩而得到残余物。粗产物未
经进一步纯化用于下一步。得到呈白色固体的化合物3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(0.3g，粗品)。n'-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼
[0281]
向3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(250mg，1.5mmol，1eq)和2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰肼(518.3mg，1.75mmol，1.1eq)在dmf(6ml)中的溶液中加入hobt(322.4mg，2.39mmol，1.5eq)、tea(482.8mg，4.77mmol，0.66ml，3.0eq)和edci(457.4mg，2.39mmol，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌1.5h。将反应混合物过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过柱色谱纯化而得到呈白色固体的n'-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(500mg，1.06mmol，66％产率)。3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮
[0282]
向n'-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-羰基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-碳酰肼(0.3g，0.68mmol，1eq)在dcm(5ml)中的溶液中加入toscl(157.6mg，0.82mmol，1.2eq)和tea(278.8mg，2.7mmol，0.38ml，4.0eq)。将混合物在30℃搅拌1h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过柱色谱纯化而得到呈白色固体的3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(250mg，0.59mmol，86％产率)。(3r)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物33)和(3s)-3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物34)
[0283]
将3-乙基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(90mg)通过prep-sfc(柱：daicel chiralpak ad(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％nh3h2o etoh]；b％：55％-55％，分钟)分离而得到化合物33(36.8mg，87umol，40％产率)和化合物34(41.3mg，97.1umol，45％产率)。化合物33：lcms(esi)：rt＝0.949分钟，c
20h18
f3n5o2的质量计算为417.14，m/z实测为418.1[m+h]
+
；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),8.50(dd,j＝1.9,4.9hz,1h),8.28(dd,j＝2.0,7.8hz,1h),8.21(s,1h),8.01(d,j＝8.5hz,2h),7.71(d,j＝8.8hz,2h),7.14(dd,j＝4.8,7.8hz,1h),3.49-3.41(m,1h),3.40-3.34(m,1h),2.78(ddd,j＝4.8,8.2,13.2hz,1h),2.38-2.30(m,1h),2.19(qd,j＝7.3,14.1hz,1h),2.03-1.92(m,1h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。化合物34：lcms(esi)：rt＝0.950分钟，c
20h18
f3n5o2的质量计算为417.14，m/z实测为418.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.23(s,1h),8.49(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.27(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),8.20(s,1h),8.00(d,j＝8.5hz,2h),7.70(d,j＝8.8hz,2h),7.13(dd,j＝4.8,7.8hz,1h),3.49-3.41(m,1h),3.40-3.34(m,1h),2.77(ddd,j＝4.8,8.2,13.2hz,1h),2.39-2.28(m,1h),2.18(sxt,j＝7.2hz,1h),2.03-1.90(m,1h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。实施例22：(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物35)和(3s)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物36)
n-[(2-氟吡啶-3-羰基)氨基]氨基甲酸叔丁酯
[0284]
向2-氟烟酸(500mg，3.54mmol，1eq)和n-氨基氨基甲酸叔丁酯(562.0mg，4.25mmol，1.2eq)在dmf(5ml)中的溶液中加入hobt(574.6mg，4.25mmol，1.2eq)、edci(815.2mg，4.25mmol，1.2eq)和tea(717.1mg，7.09mmol，0.99ml，2eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用ea(30ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈无色油状物的n-[(2-氟吡啶-3-羰基)氨基]氨基甲酸叔丁酯(900mg，3.00mmol，84.8％产率)。2-氟吡啶-3-碳酰肼
[0285]
将n-[(2-氟吡啶-3-羰基)氨基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.96mmol，1eq)在hcl/二噁烷(5ml)中的溶液在25℃搅拌3h。形成黄色固体。过滤混合物。将滤饼用ea(20ml*2)洗涤并减压浓缩而得到呈白色固体的2-氟吡啶-3-碳酰肼(280mg，粗品)。1h nmr(400mhz,cd3od)8.52-8.33(m,2h),7.52(ddd,j＝1.8,5.1,7.2hz,1h)。2-氟-n'-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羰基)吡啶-3-碳酰肼
[0286]
向2-氟吡啶-3-碳酰肼(280mg，1.80mmol，1eq)和3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(310.0mg，2.17mmol，1.2eq)在dmf(5ml)中的溶液中加入hobt(317.1mg，2.35mmol，1.3eq)、edci(449.8mg，2.35mmol，1.3eq)和tea(547.9mg，5.41mmol，0.75ml，3eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将混合物减压浓缩而得到残余物。粗产物2-氟-n'-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羰基)吡啶-3-碳酰肼(505mg，粗品，无色油状物)未经进一步纯化用于下一步。3-[5-(2-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮
[0287]
向2-氟-n'-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羰基)吡啶-3-碳酰肼(305mg，1.09mmol，1eq)在dcm(3ml)中的溶液中加入toscl(311.2mg，1.63mmol，1.5eq)和tea(275.3mg，2.72mmol，0.38ml，2.5eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将混合物用h2o(10ml)稀释，用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈白色固体的3-[5-(2-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮(180mg，0.65mmol，59.3％产率)。lcms(esi)：rt
＝0.621分钟，c
12h11
fn4o2的质量计算为262.09，实测为263.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(ddd,j＝2.0,7.5,9.1hz,1h),8.46-8.36(m,1h),7.39(ddd,j＝1.6,4.9,7.5hz,1h),6.47(br s,1h),3.75-3.61(m,1h),3.59-3.45(m,1h),3.06-2.92(m,1h),2.33(ddd,j＝6.1,7.7,13.4hz,1h),1.79(s,3h)。3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮
[0288]
在0℃向3-[5-(2-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-甲基-吡咯烷-2-酮(120mg，0.46mmol，1eq)和4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺(200.6mg，0.92mmol，2eq)在thf(3ml)中的溶液中加入lihmds(1m，2.29ml，5eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(170mg，0.36mmol，79.71％产率)。lcms(esi)：rt＝0.947分钟，c
18h16
f5n5o2s的质量计算为461.09，实测为462.0[m+h]
+
。(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物35)和(3s)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物36)
[0289]
将3-甲基-3-[5-[2-[4-(五氟-λ
6-硫烷基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-2-酮(90mg，195.06umol，1eq)通过sfc(柱：daicel chiralpak ad(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％nh3h2o ipa]；b％：35％-35％，分钟)分离而得到标题化合物。化合物35(36.7mg，78.5umol，40.2％产率)。lcms(esi)：rt＝0.946分钟，c
18h16
f5n5o2s的质量计算为461.09，实测为462.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.27(s,1h),8.49(br d,j＝3.5hz,1h),8.29(br d,j＝7.3hz,1h),8.22(br s,1h),7.98(br d,j＝8.5hz,2h),7.87(br d,j＝9.0hz,2h),7.23-7.07(m,1h),3.43(br d,j＝5.5hz,2h),2.85-2.71(m,1h),2.32-2.18(m,1h),1.63(s,3h)。化合物36(33.1mg，71.0umol，36.4％产率)。lcms(esi)：rt＝0.946分钟，c
18h16
f5n5o2s的质量计算为461.09，实测为462.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.27(s,1h),8.49(br d,j＝3.3hz,1h),8.30(br d,j＝7.8hz,1h),8.22(s,1h),7.99(br d,j＝8.8hz,2h),7.87(br d,j＝9.3hz,2h),7.15(dd,j＝4.9,7.7hz,1h),3.49-3.40(m,3h),2.86-2.72(m,1h),2.31-2.18(m,1h),1.63(s,3h)。实施例23：2-甲基-2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吗啉-3-酮(化合物37)3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯
[0290]
在20℃向吗啉-3-酮(6.4g，63.30mmol，1.0eq)在dcm(100ml)中的溶液中加入tea(19.22g，189.90mmol，26.4ml，3.0eq)、dmap(1.55g，12.66mmol，0.2eq)，并且然后加入boc2o(27.63g，126.60mmol，29.1ml，2.0eq)，并将所得混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物浓缩以除去溶剂并将残余物用水(200ml)稀释并用ea(100ml*3)萃取。将合并的有机层用水(50ml*3)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色油状物的3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(12.0g，59.64mmol，94.21％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.23(s,2h),3.93-3.87(m,2h),3.79-3.72(m,2h),1.55(s,9h)。3-氧代吗啉-2,4-二甲酸二叔丁酯
[0291]
在-78℃向3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(200.0mg，1.0mmol，1.0eq)在thf(2ml)中的溶液中加入lda(2m，0.60ml，1.2eq)，并将混合物在-78℃搅拌0.5h。然后在-78℃将boc2o(325.4mg，1.49mmol，0.7ml，1.5eq)加入上述混合物中，并将所得混合物在-78℃搅拌3.5h。在-78℃将反应混合物用饱和nh4cl溶液(10ml)淬灭，然后用水(20ml)稀释并用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将反应混合物用水(20ml)稀释并用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈无色油状物的3-氧代吗啉-2,4-二甲酸二叔丁酯(30mg，0.1mmol，10.02％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.66(d,j＝2.5hz,1h),4.30-4.21(m,1h),3.96-3.88(m,1h),3.86-3.74(m,2h),1.54(d,j＝2.3hz,9h),1.51(d,j＝2.3hz,9h)。2-甲基-3-氧代吗啉-2,4-二甲酸二叔丁酯
[0292]
在0℃向3-氧代吗啉-2,4-二甲酸二叔丁酯(550.0mg，1.83mmol，1.0eq)在thf(5ml)中的溶液中加入nah(146.0mg，3.65mmol，60％，2.0eq)，并将混合物在0℃搅拌0.5h。然后在0℃将mei(518.1mg，3.65mmol，0.23ml，2.0eq)加入上述混合物中。将所得混合物在20℃搅拌3h。将反应混合物在0℃用水(20ml)淬灭，然后用水(20ml)稀释并用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈无色油状物的2-甲基-3-氧代吗啉-2,4-二甲酸二叔丁酯(300.0mg，0.95mmol，52.12％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.17(ddd,j＝4.0,8.0,12.0hz,1h),3.95(td,j＝4.4,12.0hz,1h),3.86-3.74(m,2h),1.62(s,3h),1.55(s,9h),1.50(s,9h)。2-甲基-3-氧代吗啉-2-甲酸
[0293]
在20℃向2-甲基-3-氧代吗啉-2,4-二甲酸二叔丁酯(50.0mg，0.16mmol，1.0eq)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(180.8mg，1.59mmol，0.1ml，10.0eq)，并将混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物减压浓缩而得到呈黄色固体的2-甲基-3-氧代吗啉-2-甲酸(25.0mg，0.16mmol，99.08％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.02(brs,1h),8.15(brs,1h),3.94(ddd,j＝3.5,8.7,11.9hz,1h),3.80(td,j＝3.8,11.7hz,1h),3.32-3.27(m,1h),3.23-3.17(m,1h),1.41(s,3h)。2-甲基-3-氧代-n'-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰基)吗啉-2-碳酰肼
[0294]
在20℃向2-甲基-3-氧代吗啉-2-甲酸(50.0mg，0.31mmol，1.0eq)、edci(90.3mg，0.47mmol，1.5eq)和hobt(63.4mg，0.47mmol，1.5eq)在dmf(1ml)中的溶液中加入2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰肼(93.1mg，0.31mmol，1.0eq)和tea(95.4mg，0.94mmol，0.1ml，
3.0eq)。将混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物用水(20ml)稀释并用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈黄色固体的2-甲基-3-氧代-n'-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰基)吗啉-2-碳酰肼(110.0mg，0.25mmol，80.0％产率)。lcms(esi)：rt＝0.809分钟，c
19h18
f3n5o4的质量计算为437.13，m/z实测为438.1[m+h]
+
。2-甲基-2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吗啉-3-酮(化合物37)
[0295]
在20℃向2-甲基-3-氧代-n'-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰基)吗啉-2-碳酰肼(100.0mg，0.23mmol，1.0eq)在dcm(1ml)中的溶液中加入tea(69.4mg，0.69mmol，95ul，3.0eq)和toscl(65.4mg，0.34mmol，1.5eq)。将混合物在20℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩而得到残余物，将该残余物通过制备型hplc(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：36％-66％，8.5分钟)和制备型tlc(pe/ea＝0:1，uv)纯化而得到呈白色固体的标题化合物(10.8mg，26umol，11.2％产率)。lcms(esi)：rt＝0.928分钟，c
19h16
f3n5o3的质量计算为419.12，m/z实测为420.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),8.60(brd,j＝2.5hz,1h),8.51(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.33(dd,j＝1.8,7.8hz,1h),8.00(d,j＝8.5hz,2h),7.71(d,j＝8.8hz,2h),7.14(dd,j＝4.8,7.8hz,1h),4.03-3.92(m,2h),3.51-3.41(m,1h),3.33-3.27(m,1h),1.88(s,3h)。实施例24：2-氨基-4-甲基-4-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3h-吡咯-5-酮(化合物38)2-(氰基甲基)-2-甲基-丙二酸二乙酯
[0296]
向化合物2-甲基丙二酸二乙酯(5g，28.70mmol，4.9ml，1eq)在dmf(50ml)中的溶液中加入化合物2-溴乙腈(4.13g，34.44mmol，2.3ml，1.2eq)和k2co3(7.93g，57.41mmol，2eq)。将混合物在15℃搅拌24h。过滤反应混合物并将滤液真空浓缩。将残余物用ea(150ml)稀释，用h2o(20ml)、盐水(20ml)洗涤并经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物。hnmr表明，得到呈无色油状物的化合物2-(氰基甲基)-2-甲基-丙二酸二乙酯(1.5g，7.03mmol，24.5％产率)。2-(氰基甲基)-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代-丙酸
[0297]
向2-(氰基甲基)-2-甲基-丙二酸二乙酯(1.5g，7.03mmol，1eq)在etoh(15ml)中的溶液中加入在etoh(2ml)中的koh(434.1mg，7.74mmol，1.1eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(3ml)稀释，用ea(10ml)萃取。然后用1m.hcl水溶液将水相调节为ph＝3，用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机相用h2o(10ml)、盐水(10ml)洗涤并经
na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物直接用于下一步。h nmr显示，得到呈红色油状物的化合物2-(氰基甲基)-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代-丙酸(0.85g，4.59mmol，65.2％产率)。2-(氰基甲基)-2-甲基-3-氧代-3-[2-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]肼基]丙酸乙酯
[0298]
向化合物2-(氰基甲基)-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代-丙酸(500mg，2.70mmol，1eq)和化合物2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰肼(799.9mg，2.70mmol，1eq)在dmf(8ml)中的溶液中加入edci(621.1mg，3.24mmol，1.2eq)、hobt(437.8mg，3.24mmol，1.2eq)和diea(697.9mg，5.40mmol，0.94ml，2eq)。将混合物在25℃搅拌5h。将反应混合物用h2o(10ml)淬灭，用ea(15ml*3)萃取。将合并的有机相用h2o(10ml*3)和盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物。得到呈黄色油状物的化合物2-(氰基甲基)-2-甲基-3-氧代-3-[2-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]肼基]丙酸乙酯(200mg，0.43mmol，15.9％产率)。3-氰基-2-甲基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]丙酸乙酯
[0299]
向化合物2-(氰基甲基)-2-甲基-3-氧代-3-[2-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]肼基]丙酸乙酯(200mg，0.43mmol，1eq)在dcm(3ml)中的溶液中加入toscl(123mg，0.64mmol，1.5eq)和tea(65.5mg，0.64mmol，90ul，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色油状物的3-氰基-2-甲基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]丙酸乙酯(75mg，0.12mmol，28.4％产率)。2-氨基-4-甲基-4-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3h-吡咯-5-酮(化合物38)
[0300]
将3-氰基-2-甲基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]丙酸乙酯(35mg，78.5umol，1eq)在氨(7m，1.1ml)中的溶液在15℃搅拌22h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％nh3h2o+10mm nh4hco3)-acn]；b％：35％-65％，9.5分钟)纯化而得到呈白色固体的标题化合物(15.6mg，36.8umol，46.8％产率)。lcms(esi)：rt＝0.787分钟，c
19h15
f3n6o2的质量计算为416.12，m/z实测为417.0[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(s,1h),8.94(br s,1h),8.67(br s,1h),8.48(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),8.25(dd,j＝1.5,7.8hz,1h),8.00(br d,j＝8.5hz,2h),7.71(br d,j＝8.5hz,2h),7.12(dd,j＝4.9,7.7hz,1h),3.53(d,j＝17.6hz,1h),2.99(d,j＝17.8hz,1h),1.68(s,3h)。实施例25：(s)-3-甲基-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-2-酮(化合物39)和(r)-3-甲基-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-2-酮(化合物40)
[0301]
将3-甲基-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-2-酮通过sfc：(柱：daicel chiralpak ad(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％nh3h2o etoh]；b％：50％-50％，分钟)分离而得到呈白色固体的化合物39(14.35mg，34umol，28.47％产率)和呈白色固体的化合物40(19.55mg，46umol，38.67％产率)。化合物39：lcms(esi)：rt＝0.941分钟，c
20h18
f3n5o2的质量计算为417.14，m/z实测为418.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.44(brs,1h),8.31(brd,j＝6.5hz,1h),8.02(brd,j＝8.8hz,2h),7.62(brd,j＝8.8hz,2h),7.05(brs,1h),3.44(brs,1h),2.52(brd,j＝5.5hz,1h),2.14-1.94(m,4h),1.84(s,3h)。化合物40：lcms(esi)：rt＝0.934分钟，c
20h18
f3n5o2的质量计算为417.14，m/z实测为418.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.26(brs,1h),8.49(brs,1h),8.29(brd,j＝7.3hz,1h),8.00(brd,j＝7.3hz,2h),7.93(brs,1h),7.71(brd,j＝7.8hz,2h),7.13(brs,1h),3.23-3.20(m,1h),2.39-2.37(m,1h),2.01-1.81(m,4h),1.71(brs,3h)。实施例26：3-甲基-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-2-酮(化合物41)3-甲基-2-氧代-n'-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯甲酰基)哌啶-3-碳酰肼
[0302]
在20℃向3-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸(60.0mg，0.38mmol，1.0eq)、edci(109.8mg，0.57mmol，1.5eq)和hobt(77.4mg，0.57mmol，1.5eq)在dmf(2ml)中的溶液中加入2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟酰肼(113.1mg，0.38mmol，1.0eq)和tea(115.9mg，1.15mmol，0.16ml，3.0eq)。将混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物用水(20ml)稀释并用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到呈黄色固体的化合物3-甲基-2-氧代-n'-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯甲酰基)哌啶-3-碳酰肼(160.0mg，0.24mmol，62.6％产率)。lcms(esi)：rt＝0.867分钟，c
20h20
f3n5o3的质量计算为435.15，m/z实测为436.2[m+h]
+
。3-甲基-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-2-酮(化合物41)
[0303]
在30℃向3-甲基-2-氧代-n'-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯甲酰基)哌啶-3-碳酰肼(60.0mg，0.14mmol，1.0eq)在dcm(1ml)中的溶液中加入tea(41.8mg，0.41mmol，
58ul，3.0eq)和toscl(39.41mg，206.71umol，1.5eq)。将混合物在20℃搅拌2h。减压浓缩残余物，得到残余物，将该残余物通过制备型hplc：(柱：3_phenomenex luna c1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：45％-75％，6.5分钟)纯化而得到呈白色固体的标题化合物(10.6mg，25umol，18.4％产率)。lcms(esi)：rt＝0.939分钟，c
20h18
f3n5o2的质量计算为417.14，m/z实测为418.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.26(s,1h),8.49(brd,j＝3.5hz,1h),8.29(brd,j＝6.1hz,1h),8.00(brd,j＝8.5hz,2h),7.92(brs,1h),7.71(brd,j＝8.5hz,2h),7.13(dd,j＝4.8,7.7hz,1h),3.30-3.24(m,1h),2.40(brd,j＝6.3hz,1h),2.01-1.82(m,4h),1.71(s,3h)。实施例27：(3s)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物42)和(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物43)2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈
[0304]
向化合物2-氯烟腈(5g，36.09mmol，1eq)和化合物4-(三氟甲基)苯胺(6.98g，43.30mmol，5.37ml，1.2eq)在二噁烷(70ml)中的溶液中加入pd(oac)2(162.0mg，0.72mmol，0.02eq)、binap(674.1mg，1.08mmol，0.03eq)和cs2co3(23.52g，72.17mmol，2eq)。将混合物脱气并用n2吹扫3次并在80℃搅拌3h。然后将混合物在80℃搅拌6h。过滤反应混合物并将滤液真空浓缩。将残余物用pe/ea＝3/1研磨而得到呈黄色固体的2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(4.5g，15.22mmol，42.1％产率)。lcms(esi)：rt＝0.924分钟，c
13
h8f3n3的质量计算为263.07，m/z实测为264.2[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(dd,j＝1.8,5.0hz,1h),7.85(dd,j＝1.9,7.7hz,1h),7.78(d,j＝8.5hz,2h),7.62(d,j＝8.5hz,2h),7.19(br s,1h),6.91(dd,j＝4.9,7.7hz,1h)。3-(2h-四唑-5-基)-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺
[0305]
向化合物2-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈(2g，7.60mmol，1eq)和nan3(1.3g，20.00mmol，2.63eq)在dmf(20ml)中的溶液中加入nh4cl(1.22g，22.79mmol，3eq)。将混合物脱气并用n2吹扫3次并在130℃搅拌16h。将反应混合物倒入1m.hcl水溶液(100ml)中，收集固体。粗产物直接用于下一步。得到呈黄色固体的3-(2h-四唑-5-基)-n-[4-(三氟
3.64(m,1h),3.64-3.55(m,1h),3.13(ddd,j＝6.3,8.0,13.8hz,1h),2.68(ddd,j＝4.4,7.7,13.6hz,1h),2.11(s,3h)。(3s)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物42)和(3r)-3-甲基-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]吡咯烷-2-酮(化合物43)
[0310]
将外消旋体(20mg，49.5umol)通过手性sfc(柱：daicel chiralcel oj-h(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％nh3h2oetoh]；b％：20％-20％，分钟)分离而得到标题化合物。得到呈白色固体的化合物42(7.5mg，17.9umol，36.2％产率)。lcms(esi)：rt＝0.880分钟，c
18h16
f3n7o的质量计算为403.14，m/z实测为404.0[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.52(dd,j＝1.9,7.8hz,1h),8.37(dd,j＝1.9,4.8hz,1h),7.96(d,j＝8.5hz,2h),7.59(d,j＝8.5hz,2h),7.01(dd,j＝4.9,7.8hz,1h),3.73-3.65(m,1h),3.62-3.55(m,1h),3.07(ddd,j＝5.8,8.2,13.8hz,1h),2.72-2.61(m,1h),2.11(s,3h),1.18(t,j＝7.0hz,1h)。得到呈白色固体的化合物43(9.3mg，22.5umol，45.4％产率)。lcms(esi)：rt＝0.880分钟，c
18h16
f3n7o的质量计算为403.14，m/z实测为404.0[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.60-8.47(m,1h),8.39(dd,j＝1.9,4.9hz,1h),7.98(d,j＝8.5hz,2h),7.60(d,j＝8.5hz,2h),7.04(dd,j＝4.9,7.7hz,1h),3.73-3.65(m,1h),3.63-3.55(m,1h),3.08(ddd,j＝5.9,8.2,13.8hz,1h),2.67(ddd,j＝4.8,7.8,13.6hz,1h),2.12(s,3h)。实施例28：乙基-[[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨腈(化合物44)、3-[5-(乙基氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-胺(化合物46)和n-乙基-n-[[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物47)n-乙基-n-[2-氧代-2-[2-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-羰基]肼基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0311]
向3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡嗪-2-碳酰肼(400mg，1.35mmol，1eq)和n-(叔丁氧羰基)-n-乙基甘氨酸(301.8mg，1.49mmol，1.1eq)在dmf(4ml)中的溶液中加入edci(310.6mg，1.62mmol，1.2eq)、hobt(218.9mg，1.62mmol，1.2eq)和tea(273.2mg，2.70mmol，0.36ml，2eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将混合物用h2o(15ml)稀释，用ea(30ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余
[[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨腈(化合物45)、3-[5-(甲基氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-胺(化合物48)和n-甲基-n-[[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物49)n-甲基-n-[2-氧代-2-[2-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-羰基]肼基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0315]
向3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡嗪-2-碳酰肼(400mg，1.35mmol，1eq)和n-(叔丁氧羰基)-n-甲基甘氨酸(280.1mg，1.48mmol，1.1eq)在dmf(4ml)中的溶液中加入edci(309.6mg，1.61mmol，1.2eq)、hobt(218.2mg，1.61mmol，1.2eq)和tea(272.4mg，2.69mmol，0.37ml，2eq)。将混合物在25℃搅拌16h。将混合物减压浓缩而得到残余物。将残余物用h2o(20ml)稀释，用ea(40ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的n-甲基-n-[2-氧代-2-[2-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-羰基]肼基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，0.73mol，54.3％产率)。lcms(esi)：rt＝0.873分钟，c
20h23
f3n6o4的质量计算为468.17，实测为369.0[m-boc+h]
+
。n-甲基-n-[[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物49)
[0316]
向n-甲基-n-[2-氧代-2-[2-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-羰基]肼基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，0.73mmol，1eq)在dcm(5ml)中的溶液中加入toscl(208.8mg，1.10mmol，1.5eq)和tea(184.7mg，1.83mmol，0.25ml，2.5eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将混合物用h2o(15ml)稀释，用ea(30ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱纯化而得到呈黄色固体的所需化合物(180mg，0.38mmol，52.4％产率)。lcms(esi)：rt＝0.973分钟，c
20h21
f3n6o3的质量计算为450.16，实测为451.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.43(br s,1h),8.38(d,j＝2.3hz,1h),8.22(d,j＝2.4hz,1h),7.93(br d,j＝8.4hz,2h),7.64(d,j＝8.6hz,2h),4.92-4.69(m,2h),3.09(s,3h),1.50(br d,j＝7.9hz,9h)。3-[5-(甲基氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-胺(化合物48)
[0317]
向n-甲基-n-[[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.36mmol，1eq)在dcm(1.5ml)中的溶液中加入tfa(1.22g，10.66mmol，0.79ml，30eq)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物减压浓缩而得到呈黄色固体的产物(170mg，粗品，tfa)。lcms(esi)：rt＝0.716分钟，c
15h13
f3n6o的质量计算为350.11，实测为350.9[m+h]
+
。将产物(40mg，86umol，1eq，tfa)通过制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％nh3h2o+10mm nh4hco3)-acn]；b％：43％-73％，7.8分钟)纯化而得到呈黄色固体的所需化合物(7.7mg，22umol，25.7％产率)。lcms(esi)：rt＝0.709分钟，c
15h13
f3n6o的质量计算为350.11，实测为350.9[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.44(s,1h),8.39(d,j＝2.5hz,1h),8.23(d,j＝2.3hz,1h),7.93(d,j＝8.5hz,2h),7.64(d,j＝8.5hz,2h),4.18(s,2h),2.57(s,3h)。甲基-[[5-[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡嗪-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]氨腈(化合物45)
[0318]
向3-[5-(甲基氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-n-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-胺(120mg，0.26mmol，1eq，tfa)在thf(1.5ml)中的溶液中加入diea(100.2mg，0.78mmol，0.14ml，3eq)和brcn(41.1mg，0.39mmol，29ul，1.5eq)。将混合物在25℃搅拌0.5h。将混合物用h2o(10ml)淬灭，用ea(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩而得到残余物。将该残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％nh3h2o+10mm nh4hco3)-acn]；b％：44％-74％，9.5分钟)纯化而得到呈黄色固体的所需化合物(25.2mg，67umol，26.0％产率)。lcms(esi)：rt＝0.859分钟，c
16h12
f3n7o的质量计算为375.11，实测为376.0[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h),8.41(d,j＝2.0hz,1h),8.24(d,j＝2.0hz,1h),7.92(d,j＝8.5hz,2h),7.65(d,j＝8.5hz,2h),4.60(s,2h),3.11(s,3h)。ii.生物学评价实施例a1：yap报告基因检测
[0319]
用测试化合物处理在384孔板中用8xtbd荧光素酶报告基因和prltk稳定转染的hek293t细胞，从3μm(测定板中的最终浓度)开始，以1:3稀释，10个点，一式四份。在37℃和5％co2下与化合物一起孵育24h后，细胞被裂解，并使用promega双荧光素酶报告基因测定系统来测量8xtbd驱动的萤火虫荧光素酶和对照tk驱动的海肾荧光素酶的活性。
[0320]
试剂：用于该研究的试剂是：dmem：invitrogen#11960077，dual-glo萤光素酶测定系统：promega-e2980，嘌呤霉素二盐酸盐：invitrogen-a1113803，384孔板：perkinelmer-6007480，l-谷氨酰胺：invitrogen-25030164，潮霉素b：invitrogen-10687010，和青霉素-链霉素：merk-tms-ab2-c。
[0321]
培养基：用于该测定的培养基是：培养基：dmem+1ug/ml嘌呤霉素+200ug/ml潮霉素(含10％fbs+1mm l-谷氨酰胺)；和测定培养基：dmem(含10％fbs+1mm l-谷氨酰胺+1x p/s)。
[0322]
细胞接种：通过水浴将合适的培养基升温至37℃：培养基、测定培养基、1*d-pbs、0.05％胰蛋白酶-edta。去除所有培养基后对细胞进行胰蛋白酶处理，然后用1*无菌d-pbs洗涤，然后用2ml0.05％胰蛋白酶-edta洗涤。然后将细胞在室温孵育一分钟。然后向每个烧瓶中加入10ml/75cm2烧瓶测定培养基。然后使用10ml移液管将细胞轻轻地重新悬浮在培养
基中，直到团块完全消失。然后将细胞转移到50ml离心管中并以800rpm离心5分钟。除去培养基并用测定培养基重新悬浮细胞。使用等份的细胞来计算细胞密度(细胞数/ml)。然后用测定培养基将细胞悬浮液稀释至浓度为6x104个细胞/ml。然后将50ul细胞悬浮液以3x103个细胞/孔接种到384孔板(perkinelmer-6007480)中，并将细胞在37℃、5％co2下在培养箱中孵育。
[0323]
化合物处理：在下午(将板孵育3-4h)，通过echo加入测试化合物，从3um(测定板中的最终浓度)开始，以1:3稀释，10个点，一式四份。将板置于37℃、5％co2培养箱中24h。
[0324]
检测：通过将一瓶dual-glo萤光素酶缓冲液的内容物转移至一瓶dual-glo萤光素酶底物以产生dual-glo萤光素酶试剂来制备dual-glo萤光素酶试剂。通过倒置进行混合，直到底物完全溶解。混合后，将试剂等分到15ml管中。在下午(化合物处理后24h)，用microplate washer吸出384孔板中的dmem+培养基。
[0325]
测量萤火虫萤光素酶活性：将20ul dual-glo萤光素酶试剂加入到384孔板中。将板避光以防止干扰测定。将板摇动1分钟，然后以1000rpm将板离心30秒。等待至少10分钟后，通过envision测量萤火虫发光。
[0326]
测量海肾荧光素酶活性：将20ul stop-glo试剂加入到384孔板中。将板摇动1分钟，然后以1000rpm离心30秒。等待至少10分钟后，通过envision测量海肾发光。
[0327]
分别报告了化合物ic
50
和对萤火虫萤光素酶和海肾萤光素酶活性的最大抑制。对于萤火虫萤光素酶活性的ic
50
显示在下表2中。表2
注：生化测定ic
50
数据指定在以下范围内：a：≤0.1μm c：》1.0μm至≤3.0μmb：》0.1μm至≤1.0μm d：》3.0μm实施例a2：肿瘤抑制测定
[0328]
本文所述的用于肿瘤抑制测定的程序如pct/us2013/043752(wo2013/188138)中所述。小鼠程序是根据批准的动物协议的指导方针并根据该方法进行的。在细胞生长到90％》汇合后，将这些细胞通过胰蛋白酶消化来收集，在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中洗涤，并重新悬浮在补充有50％matrigel(bdbiosciences)的pbs中。制备适当数量的细胞用于施用，例如每个注射部位200μl。对免疫受损的小鼠在背外侧部位皮下注射。相应地配制本文所述的任何一种化合物，然后以合适的剂量施用。对照小鼠仅接受媒介物。记录平均肿瘤直径(测量肿瘤的两个垂直轴)。将数据以([宽度]2x长度/2)估计的肿瘤体积来表示。执行配对的双尾学生t检验以获得统计显著性。实施例a3：细胞增殖测定
[0329]
在药物处理前24h将癌细胞系接种在384孔板中。与测试化合物一起孵育不同时间段后，从3μm(测定板中的最终浓度)开始以1:3稀释，10个点，一式两份，根据制造商的方案，使用celltiter-发光细胞活力测定试剂盒(promega)和click-it edu hcs测定试剂盒(invitrogen)来确定活细胞和增殖细胞的数量。使用剂量响应曲线来计算测试化合物的ic
50
值和最大抑制％。编号的实施方案
[0330]
实施方案1为式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中a1、a2、a3和a4各自独立地为n或cr1；a5、a6、a7和a8各自独立地为n或cr2；其中a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7和a8中的至少一个为n；r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或-l
7-y3；r2各自独立地为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或x为h、-cn、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-l
1-y1、-l
2-l
3-y2、-l
2-l
3-l
4-y2、-l
5-l
6-l
3-y2或-l
6-l
5-l
3-y2；l1为取代或未取代的c
1-c6亚烷基；l2为不存在、取代或未取代的c
1-c6亚烷基、取代或未取代的c
3-c
10
亚环烷基，或取代或未取代的c
2-c
10
亚杂环烷基；l3为-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-o-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)2nr
3-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-nr
3-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-os(＝o)
2-或-s(＝o)2o-；l4为取代或未取代的c
1-c6亚烷基；l5为取代或未取代的c
1-c6亚烷基；l6为取代或未取代的c
3-c
10
亚环烷基；l7为取代或未取代的c
1-c6亚烷基；
y1为-n3、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；y2为h、-cn、-n3、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；y3为-si(r7)3；r3各自独立地为h、-cn、-s(＝o)2(c
1-c4烷基)，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r3和y2与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r4、r
4a
和r
4b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
4a
和r
4b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r5、r
5a
和r
5b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
5a
和r
5b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r
6a
和r
6b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r7各自独立地为取代或未取代的c
1-c6烷基。
[0331]
实施方案2为实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(i)的化合物具有式(iaa)的结构：其中n为1、2、3或4。
[0332]
实施方案3为实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(i)的化合物具有式(ibb)的结构：
[0333]
实施方案4为实施方案1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为为为并且r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
[0334]
实施方案5为实施方案1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为并且r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
[0335]
实施方案6为实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(i)的化合物具有式(ic)的结构：
其中n为1、2、3或4。
[0336]
实施方案7为实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(i)的化合物具有式(id)的结构：其中n为1、2、3或4。
[0337]
实施方案8为实施方案1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4ar4b
、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的c
3-c6环烷基、取代或未取代的c
2-c6杂环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基。
[0338]
实施方案9为实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1各自独立地为h、卤素、取代或未取代的c
1-c4烷基，或取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。
[0339]
实施方案10为实施方案9的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1各自独立地为h、f、cl、br、i、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-c(ch3)3、-ch2f、-chf2、-cf3或-ch2cf3。
[0340]
实施方案11为实施方案10的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1各自都为h。
[0341]
实施方案12为实施方案2、6或7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为并且r2为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代
的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
[0342]
实施方案13为实施方案12的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；并且r5、r
5a
和r
5b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c4烷基。
[0343]
实施方案14为实施方案12的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2为h、卤素、-n3、-or5、-s(＝o)2r5、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c4烷基，或取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。
[0344]
实施方案15为实施方案2、6或7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为并且r2各自独立地为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
[0345]
实施方案16为实施方案15的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2各自独立地为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5ar5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的单环杂芳基；并且r5、r
5a
和r
5b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c4烷基。
[0346]
实施方案17为实施方案15的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2各自独立地为h、卤素、-n3、-or5、-s(＝o)2r5、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c4烷基，或取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。
[0347]
实施方案18为实施方案12或15的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2各自都为h。
[0348]
实施方案19为实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
[0349]
实施方案20为实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化
物，其中x是取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
[0350]
实施方案21为实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基，或取代或未取代的杂芳基。
[0351]
实施方案22为实施方案21的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的c
1-c6烷基。
[0352]
实施方案23为实施方案22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2或-c(ch3)3。
[0353]
实施方案24为实施方案22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代的c
1-c6烷基。
[0354]
实施方案25为实施方案24的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为被1、2或3个取代基取代的c
1-c6烷基，所述取代基各自独立地选自-or
11
、-(c＝o)r
11
、nr
11
(c＝o)r
11
、-(c＝o)or
11
、-nr
11
(c＝o)or
11
、-o(c＝o)or
11
、-nr
11ar11b
、-(c＝o)nr
11ar11b
或-o(c＝o)nr
11ar11b
；其中r
11
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；r
11a
和r
11b
各自独立地为h、-cn、-or
12
、-sr
12
、取代或未取代的c
1-c6烷基，或取代或未取代的c
1-c6卤代烷基；或r
11a
和r
11b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r
12
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基。
[0355]
实施方案26为实施方案24的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为被1、2或3个取代基取代的c
1-c6烷基，所述取代基各自独立地选自-or
11
、nr
11
(c＝o)r
11
、-nr
11
(c＝o)or
11
、-o(c＝o)or
11
、-nr
11ar11b
或-(c＝o)nr
11ar11b
；其中r
11
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；r
11a
和r
11b
各自独立地为h、-cn、-or
12
、-sr
12
、取代或未取代的c
1-c6烷基，或取代或未取代的c
1-c6卤代烷基；或r
11a
和r
11b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r
12
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基。
[0356]
实施方案27为实施方案24的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为被-nr
11ar11b
取代的c
1-c6烷基；其中r
11a
和r
11b
各自独立地为h、-cn，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或r
11a
和r
11b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环。
[0357]
实施方案28为实施方案24的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为被-nh2、-n(h)ch3、-n(h)ch2ch3、-n(h)ch2ch2ch3、-n(h)ch(ch3)2、-n(h)环丙基、-n(cn)ch3、-n(cn)ch2ch3、-n(cn)ch2ch2ch3、-n(cn)ch(ch3)2或-n(cn)环丙基取代的c
1-c6烷基。
[0358]
实施方案29为实施方案21的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。
[0359]
实施方案30是实施方案29的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-ch2f、-chf2、-cf3、-cf2ch3或-ch2cf3。
[0360]
实施方案31是实施方案21的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的c
3-c6环烷基。
[0361]
实施方案32是实施方案31的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基，或取代或未取代的环己基。
[0362]
实施方案33是实施方案21的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的c
2-c6杂环烷基。
[0363]
实施方案34是实施方案33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的氮丙啶基、取代或未取代的吖丁啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基，或取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的1,3-二氧戊环-2-酮基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的咪唑烷-2-酮基，或取代或未取代的噁二唑酮基。
[0364]
实施方案35是实施方案33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的1,3-二氧戊环-2-酮基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的噁二唑烷酮基、取代或未取代的异噁唑烷酮基、取代或未取代的咪唑烷-2-酮基，或取代或未取代的噁二唑酮基。
[0365]
实施方案36是实施方案33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是各自被1、2、3或4个取代基取代的吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基或咪唑烷-2-酮基，所述取代基各自独立地选自f、-oh、-cn、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6羟基烷基、取代或未取代的c
1-c6烷基氨基和取代或未取代的c
1-c6氨基烷基。
[0366]
实施方案37是实施方案33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是各自被1、2、3或4个取代基取代的吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基或咪唑烷-2-酮基，所述取代基各自独立地选自f、-oh、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6烷基氨基和c
1-c6氨基烷基。
[0367]
实施方案38是实施方案33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是各自被1或2个取代基取代的吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基或咪唑烷-2-酮基，所述取代基各自独立地选自f、-oh、-cn、-ch3、-ch2ch3、-och3和-och2ch3。
[0368]
实施方案39是实施方案33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是其中x是
[0369]
实施方案40是实施方案33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是
[0370]
实施方案41是实施方案21的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的杂芳基。
[0371]
实施方案42是实施方案41的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的单环杂芳基。
[0372]
实施方案43是实施方案42的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基，或取代或未取代的呋咱基。
[0373]
实施方案44是实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-l
1-y1。
[0374]
实施方案45是实施方案44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l1是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；并且y1是取代或未取代的c
3-c6环烷基。
[0375]
实施方案46是实施方案45的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y1是取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基。
[0376]
实施方案47是实施方案44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l1是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；并且y1是取代或未取代的c
2-c6杂环烷基。
[0377]
实施方案48是实施方案47的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y1是取代或未取代的氮丙啶基、取代或未取代的吖丁啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的1,3-二氧戊环-2-酮基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的咪唑烷-2-酮基，或取代或未取代的噁二唑酮基。
[0378]
实施方案49是实施方案44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
[0379]
l1是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；并且
[0380]
y1是取代或未取代的苯基。
[0381]
实施方案50是实施方案44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
[0382]
l1是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；并且
[0383]
y1是取代或未取代的杂芳基。
[0384]
实施方案51是实施方案50的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y1是
取代或未取代的单环杂芳基。
[0385]
实施方案52是实施方案51的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y1是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基，或取代或未取代的呋咱基。
[0386]
实施方案53是实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-l
2-l
3-y2。
[0387]
实施方案54是实施方案53的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l2是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-或-o-s(＝o)
2-；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
。
[0388]
实施方案55是实施方案54的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-或-os(＝o)
2-；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的c
3-c6环烷基、取代或未取代的c
2-c6杂环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c4烷基。
[0389]
实施方案56是实施方案53的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l2不存在；l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-或-os(＝o)
2-；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
。
[0390]
实施方案57是实施方案56的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-或-os(＝o)
2-；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的c
3-c6环烷基、取代或未取代的c
2-c6杂环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c4烷基。
[0391]
实施方案58是实施方案1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-l
2-l
3-l
4-y2。
[0392]
实施方案59是实施方案58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l2是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-或-os(＝o)
2-；l4是取代或未取代的c
1-c4亚烷基；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
。
[0393]
实施方案60是实施方案59的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-或-os(＝o)
2-；y2独立地为h、-cn、-n3、取代或未取代的c
1-c4烷基、取代或未取代的c
1-c4卤代烷基、取代或未取代的c
1-c4杂烷基、取代或未取代的c
3-c6环烷基、取代或未取代的c
2-c6杂环烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6ar6b
或-(c＝o)nr
6ar6b
；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c4烷基。
[0394]
实施方案61是实施方案1-60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物表现出不超过约3.000μm的ic
50
。
[0395]
实施方案62是化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物是来自表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0396]
实施方案63是药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和实施方案1-62中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0397]
实施方案64是一种用于在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的实施方案1-62中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0398]
本文描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且本领域技术人员联想到的各种修改或改变将被包括在本技术的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。

技术特征：
1.式(a)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7和a8中的至少一个是n；a1、a2、a3和a4各自独立地为n或cr1；a5、a6、a7和a8各自独立地为n或cr2；环a是5元杂芳基；r是卤素、硝基、-cn、-o(c
1-c6氟烷基)、-s(c
1-c6氟烷基)、-s(卤素)5，或取代或未取代的c
1-c6氟烷基；r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4a
r
4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；r2各自独立地为h、卤素、-n3、-cn、-or5、-sr5、-s(＝o)2r5、-nr
5a
r
5b
、-c(＝o)or5、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；y是o、s或nr3；x是h、-cn、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-l
2-y2、-l
2-l
3-y2或-l
2-l
3-l
4-y2；l2和l4各自独立地为不存在、取代或未取代的c
1-c6亚烷基、取代或未取代的c
3-c
10
亚环烷基，或取代或未取代的c
2-c
10
亚杂环烷基；l3是-o-、-s-、-(s＝o)-、-s(＝o)
2-、-nr
3-、-(c＝o)-、-(c＝o)o-、-o(c＝o)-、-(c＝o)nr
3-、-(c＝o)nr
3-o-、-o-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)-、-nr3(c＝o)nr
3-、-o(c＝o)nr
3-、-nr3(c＝o)o-、-nr3s(＝o)2nr
3-、-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)-、-(c＝o)-nr3s(＝o)2nr
3-、-o(c＝o)-nr3s(＝o)
2-nr
3-、-nr3s(＝o)2nr
3-(c＝o)o-、-os(＝o)
2-或-s(＝o)2o-；y2是h、-cn、-n3、卤素、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代
或未取代的c
2-c6烯基、取代或未取代的c
2-c6炔基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-or6、-(c＝o)or6、-nr
6a
r
6b
或-(c＝o)nr
6a
r
6b
；r3各自独立地为h、-cn、-s(＝o)2(c
1-c4烷基)，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r3和y2与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r4、r
4a
和r
4b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
4a
和r
4b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r5、r
5a
和r
5b
各自独立地为h、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；或同一n原子上的r
5a
和r
5b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r6、r
6a
和r
6b
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或同一n原子上的r
6a
和r
6b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；r
z
各自独立地为h、卤素，或取代或未取代的c
1-c6烷基；并且p为1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a5是cr2；a6是cr2；a7是cr2；并且a8是cr2；或a5是n；a6是cr2；a7是cr2；并且a8是cr2；或a5是cr2；a6是n；a7是cr2；并且a8是cr2；或a5是cr2；a6是cr2；a7是n；并且a8是cr2；或a5是cr2；a6是cr2；a7是cr2；并且a8是n。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a1是cr1；a2是cr1；a3是cr1；并且a4为cr1；或a1是n；a2是cr1；a3是cr1；并且a4为cr1；或a1是cr1；a2是n；a3是cr1；并且a4为cr1；或a1是cr1；a2是cr1；a3是n；并且a4为cr1；或a1是cr1；a2是cr1；a3是cr1；并且a4是n；或a1是cr1或n；a2是cr1；a3是cr1；并且a4是n。4.根据权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(a-1)的结构：
其中，y为o、s或nh；并且n为1、2、3或4。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y为nh。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为为为并且r1各自独立地为h、卤素、-cn、-or4、-sr4、-nr
4a
r
4b
、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6卤代烷基、取代或未取代的c
1-c6杂烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。7.根据权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为并且r1各自独立地为h、卤素、-cn、-och3或-ch3。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(a-4)的结构：
其中，n为1、2、3或4。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(a-2)的结构：其中n是1、2、3或4。10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(a-3)的结构：其中，n为1、2、3或4。11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1各自都是h。12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环a是包含1-4个n、0-1个o和0-1个s环原子的5元杂芳基。13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
为为14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(i)的结构：具有式(i)的结构：17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a5是cr2；a6是cr2；a7是cr2；并且a8是cr2；或a5是n；a6是cr2；a7是cr2；并且a8是cr2；或a5是cr2；a6是n；a7是cr2；并且a8是cr2；或a5是cr2；a6是cr2；a7是n；并且a8是cr2；或a5是cr2；a6是cr2；a7是cr2；并且a8是n。18.根据权利要求16或17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
a1是cr1；a2是cr1；a3是cr1；并且a4是cr1；或a1是n；a2是cr1；a3是cr1；并且a4是cr1；或a1是cr1；a2是n；a3是cr1；并且a4是cr1；或a1是cr1；a2是cr1；a3是n；并且a4是cr1；或a1是cr1；a2是cr1；a3是cr1；并且a4是n；或a1是cr1或n；a2是cr1；a3是cr1；并且a4是n。19.根据权利要求16-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：其中，n为1、2、3或4。20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2各自独立地为h、卤素、-or5、取代或未取代的c
1-c4烷基，或取代或未取代的c
1-c4卤代烷基。21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2各自独立地为h、f、cl、-ocf3或-cf3。22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2各自独立地为h、f或cl。23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2各自都是h。24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
3-c
10
环烷基，或取代或未取代的c
2-c
10
杂环烷基。25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是被1、2或3个取代基取代的c
1-c6烷基，所述取代基各自独立地选自-or
11
、nr
11
(c＝o)r
11
、-nr
11
(c＝o)or
11
、-o(c＝o)or
11
、-nr
11a
r
11b
或-(c＝o)nr
11a
r
11b
；其中r
11
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基；r
11a
和r
11b
各自独立地为h、-cn、-or
12
、-sr
12
、取代或未取代的c
1-c6烷基，或取代或未取代的c
1-c6卤代烷基；或者r
11a
和r
11b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环；并且r
12
各自独立地为h，或取代或未取代的c
1-c6烷基。26.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
x是被-nr
11a
r
11b
取代的c
1-c6烷基；其中r
11a
和r
11b
各自独立地为h、-cn，或取代或未取代的c
1-c6烷基；或者r
11a
和r
11b
与它们所连接的n原子一起形成取代或未取代的含n杂环。27.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的c
2-c6杂环烷基。28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的包含0-2个n、0-2个o和0-2个s环原子的c
2-c6杂环烷基。29.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的1,3-二氧戊环-2-酮基、取代或未取代的噁唑烷酮基、取代或未取代的噁二唑烷酮基、取代或未取代的异噁唑烷酮基、取代或未取代的咪唑烷-2-酮基，或取代或未取代的噁二唑酮基。30.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是各自被1、2、3或4个取代基取代的吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基或咪唑烷-2-酮基，所述取代基各自独立地选自f、-oh、-cn、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的c
1-c6烷氧基、取代或未取代的c
1-c6羟基烷基、取代或未取代的c
1-c6烷基氨基和取代或未取代的c
1-c6氨基烷基。31.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是各自被1或2个取代基取代的吡咯烷基、吡咯烷酮基、噁唑烷酮基、异噁唑烷酮基或咪唑烷-2-酮基，所述取代基各自独立地选自f、-oh、-cn、-ch3、-ch2ch3、-och3和-och2ch3。32.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为其中r
x
是c
1-c3烷基。33.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为其中r
x
是c
1-c3烷基。34.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为35.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x为
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r为f、cl、-sf5、-cn、-ocf3、-chf2或-cf3。37.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r为f、cl、-ocf3、-chf2或-cf3。38.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r为-cf3或-sf5。39.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。40.一种药物组合物，包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。41.一种在对象中抑制hippo途径所包含的或相关的一种或多种蛋白质的方法，包括向对象施用权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。42.一种在对象中抑制具有pdz结合基序的转录共激活因子/yes相关蛋白转录共激活因子(taz/yap)的方法，包括向对象施用权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述对象患有癌症、多囊肾病或肝纤维化。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肝细胞癌、脑膜瘤、恶性外周神经鞘瘤、施万细胞瘤、肺癌、膀胱癌、皮肤神经纤维瘤、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜腺鳞癌、甲状腺未分化癌、胃腺癌、食管腺癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、黑色素瘤和乳腺癌。45.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，包括向有需要的所述对象施用治疗有效量的权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肝细胞癌、脑膜瘤、恶性外周神经鞘瘤、施万细胞瘤、肺癌、膀胱癌、皮肤神经纤维瘤、前列腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜腺鳞癌、甲状腺未分化癌、胃腺癌、食管腺癌、卵巢癌、卵巢浆液性腺癌、黑色素瘤和乳腺癌。47.一种在有需要的对象中治疗多囊肾病或肝纤维化的方法，包括向有需要的所述对象施用治疗有效量的权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

技术总结
本文提供了可用于治疗癌症的化合物和包含所述化合物的药物组合物。特定的癌症包括那些由YAP/TAZ介导的癌症或那些由YAP/TAZ和TEAD之间的相互作用调节的癌症。TEAD之间的相互作用调节的癌症。


技术研发人员：安德烈
受保护的技术使用者：维瓦斯治疗公司
技术研发日：2020.11.19
技术公布日：2022/11/1