用于过渡金属催化的N-杂环碳烯的配合物

用于过渡金属催化的n-杂环碳烯的配合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年1月8日提交的题为“complexes of n-heterocyclic carbenes for transition metal catalysis”的美国临时专利申请序列号62/958,583的优先权，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
3.关于联邦资助研究的声明
4.本发明是在国家科学基金会授予的che1650766和美国国立卫生研究院授予的gm133326的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。


背景技术：

5.钯催化的交叉偶联反应彻底改变了小分子的合成，并且是构建多种化学品的最重要方法之一。特别是，近年来证实出现了定义明确的pd(ii)预催化剂，这使得人们可以在操作方便的方案中使用最佳的1:1的pd与配体比率。许多这些预催化剂，包括nolan的[pd(nhc)(烯丙基)cl]和[pd(nhc)(cin)cl]配合物、organ的pd-peppsi系统、hazari的[pd(nhc)(ind)cl]催化剂或buchwald的g1-g4钯环现已上市，使得最终用户可以直接进行应用和反应优化。
[0006]
nhc(nhc＝n-杂环碳烯)最初被设计为膦的补体，在pd-催化中作为辅助配体显示出显著优势，包括金属中心周围的强σ-供给和空间调节。胺型氮对钯的稳定作用是nolan和buchwald的钯环的一个关键特征。作为理想的催化剂设计标准，一次性(throw-away)配体应在活化步骤中轻松去除，以产生活性单配位pd(0)配合物，而其重新缔合可以稳定活性金属物质，从而延长催化剂寿命。
[0007]
因此，本领域需要可用作交叉偶联反应中的催化剂的新型配合物。本发明解决了这种需要。


技术实现要素：

[0008]
在各种实施方式中，本公开内容提供了式i的化合物或其盐或溶剂化物：
[0009][0010]
其中：
[0011]
是单键或双键；
[0012]
r1和r2各自独立地为c
3-10
环烷基、芳基或杂芳基，其各自被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、
ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；
[0013]
r3和r4各自独立地为氢、任选地取代的c
3-10
环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、c
1-12
烷基或oc
1-12
烷基，其中任选地取代包括选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；或
[0014]
r3和r4与它们所连接的环一起用于形成c
4-20
环烷基、c
6-20
芳基或c
6-20
杂芳基，其各自被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；
[0015]
r5是h或任选地取代的c
1-3
烷基；
[0016]
m是过渡金属；
[0017]
x是抗衡阴离子；
[0018]
a是芳基或杂芳基，其被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；
[0019]
r在每次出现时独立地为氢或c
1-10
烷基；
[0020]
m是1、2或3；和
[0021]
n是1、2、3或4。
[0022]
在各种实施方式中，提供了制备式i的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体的方法。该方法包括使具有以下结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体与具有结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体在溶剂中接触以形成式i的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体，
[0023][0024]
其中每个r9独立地选自氢、卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、
b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基，并且其中p是0、1、2、3、4或5。
[0025]
制备式i的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体的另一种方法包括在一些实施方式中使式i-sm的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体与式mx2(a—n(h)(r5))2的化合物在溶剂中接触以形成式i的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体，
[0026][0027]
在一些实施方式中，该反应是在碱的存在下进行的。式i-sm的化合物可以是本文所述的任何nhc部分的稳定盐。
附图说明
[0028]
附图通过示例而非限制的方式总体地图解了本技术的各种实施方式。
[0029]
图1显示了具有不同一次性配体的明确定义的pd(ii)预催化剂的结构。
[0030]
图2显示了配合物6a(a)和7a(b)的x射线晶体结构。两个视图：正视图(上图)；侧视图(下图)。为清楚起见，省略了nhc主链和arnh2部分的原子以外的氢原子。选择的键长和键角[
°
](6a)：pd1
–
c1，1.970(3)；pd1
–
n3，2.109(2)；pd1
–
cl1，2.2997(9)；pd1
–
cl2，2.2990(9)；c1
–
n1，1.354(3)；c1
–
n2，1.358(3)；c1
–
pd1
–
n3，175.5(1)；n3
–
pd1
–
cl1，87.59(6)；n3
–
pd1
–
cl2，90.51(6)；c1
–
pd1
–
cl2，90.54(8)；n1
–
c1
–
n2，105.3(2)；n1
–
c1
–
pd1，124.2(2)；n2
–
c1
–
pd1，130.4(2)。对于(7a)选择的键长和键角[
°
]。
[0031]
图3显示了[(ipr)pdcl2(an)](6a)和[(sipr)pdcl2(an)](7a)的拓扑立体图，显示了每个象限的％v
bur
。
[0032]
图4a-4b显示了ipr
#
–
peppsi、[pd(ipr
#
)(3-cl-py)cl2]的x射线晶体结构的正视图(图4a)和侧视图(图4b)。
具体实施方式
[0033]
本文描述了符合理想催化剂标准的[(nhc)pdcl2(苯胺)]配合物的合成、表征和反应性。在某些非限制性实施方式中，本文催化剂的出人意料的特征包括定义明确的、对空气和水分稳定的稳定性，以及在通过n-c(o)活化对酰胺进行的suzuki-miyaura交叉偶联中的高活性以及在酯和芳基氯的suzuki-miyaura交叉偶联和buchwald-hartwig胺化中的高活性。本文的化合物使用广泛可用的苯胺作为一次性配体，用于明确定义的pd(ii)-nhc催化。各种苯胺支架的可用性，包括结构和电子多样性，为具有挑战性的交叉偶联反应的设计和微调提供了优势。
[0034]
现在将详细参考所公开主题的某些实施方式，其实例部分地在附图中图解。尽管
将结合所列举的权利要求来描述所公开的主题，但是应当理解，所示例的主题并不旨在将权利要求限制为所公开的主题。
[0035]
在整篇文档中，以范围格式表示的值应以灵活的方式解释，不仅包括明确列举为范围界限的数值，而且还包括包含在该范围内的所有单个数值或子范围，如同每个数值和子范围都被明确地列举一样。例如，“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”的范围应解释为不仅包括约0.1％至约5％，而且还包括指定范围内的各个值(例如，1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.1％到0.5％、1.1％到2.2％、3.3％到4.4％)。除非另有说明，否则陈述“约x到y”与“约x到大约y”具有相同的含义。同样，除非另有说明，否则“约x、y或约z”的陈述与“约x、约y或约z”具有相同的含义。
[0036]
在本文档中，除非上下文另有明确规定，否则术语“一(a)”、“一(an)”或“所述(the)”用于包括一个或多个。除非另有说明，否则术语“或(or)”用于指代非排他性的“或”。陈述“a和b中的至少一个”或“a或b中的至少一个”与“a、b或a和b”具有相同的含义。此外，应当理解，除非另外定义，否则本文使用的措辞或术语仅用于描述的目的而不是限制的目的。任何章节标题的使用都是为了帮助阅读文档，而不应被解释为限制；与章节标题相关的信息可能出现在该特定章节之内或之外。本文件中提及的所有出版物、专利和专利文件通过引用整体并入本文，如同单独通过引用并入一样。
[0037]
在本文描述的方法中，可以以任何顺序执行动作，除非明确地列举了时间或操作顺序。此外，规定的动作可以同时进行，除非明确的声明语言指出它们是分开进行的。例如，要求保护的做x的动作和要求保护的做y的动作可以在单个操作中同时进行，并且所产生的过程将落入要求保护的方法的字面范围内。
[0038]
定义
[0039]
如本文所使用的术语“约(about)”可以允许值或范围内的可变程度，例如，在陈述值或陈述范围的界限的10％内、5％内或1％内，并且包括确切的陈述值或范围。
[0040]
如本文所使用的，术语“基本上(substantially)”是指大部分或主要地，例如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或至少约99.999％或更多或100％。如本文所使用的，术语“基本上不含(substantially free of)”可以表示没有或具有微不足道的量，使得存在的材料的量不影响包括该材料的组合物的材料性质，使得组合物中含约0wt％至约5wt％的材料或约0wt％至约1wt％或约5wt％或更少或少于、等于或多于约4.5wt％、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01或约0.001wt％或更少。术语“基本上不含”可以表示具有微不足道的量，使得组合物中含约0wt％至约5wt％的材料或约0wt％至约1wt％或约5wt％或更少或少于、等于或多于约4.5wt％、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01或约0.001wt％或更少或约0wt％。
[0041]
如本文所使用的，术语“有机基团(organic group)”是指任何含碳官能团。实例可以包括含氧基团，例如烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代(羰基)基团；羧基，包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯；含硫基团比如烷基、芳基硫醚基等；和其他含杂原子的基团。有机基团的非限制性实例包括or、oor、oc(o)n(r)2、cn、cf3、ocf3、r、c(o)、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、n(r)2，sr、sor、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、c(o)c(o)r、c(o)ch2c(o)r、c(s)r、c(o)or、oc(o)r、c(o)n(r)2、oc(o)n(r)2，c(s)n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)n(r)c(o)r、n(r)
n(r)c(o)or、n(r)n(r)con(r)2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、n(r)c(o)or、n(r)c(o)r、n(r)c(s)r、n(r)c(o)n(r)2、n(r)c(s)n(r)2、n(cor)cor、n(or)r、c(＝nh)n(r)2、c(o)n(or)r、c(＝nor)r以及取代的或未取代的(c
1-c
100
)烃基，其中r可以是氢(在包括其他碳原子的实例中)或碳基部分，并且其中碳基部分可以是取代的或未取代的。
[0042]
如本文所定义的与分子或有机基团一起使用的术语“取代的(substituted)”是指其中包含的一个或多个氢原子被一个或多个非氢原子取代的状态。如本文所使用的，术语“官能团(functional group)”或“取代基(substituent)”是指可以或被取代到分子或有机基团上的基团。取代基或官能团的实例包括但不限于卤素(例如，f、cl、br和i)；基团比如羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代(羰基)基、包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯的羧基中的氧原子；基团比如硫醇基、烷基和芳基硫醚基、亚砜基、砜基、磺酰基和磺酰胺基中的硫原子；基团比如胺、羟胺、腈、硝基、n-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺中的氮原子；和各种其他基团中的其他杂原子。可与取代的碳(或其他)原子键合的取代基的非限制性实例包括f、cl、br、i、or、oc(o)n(r)2、cn、no、no2、ono2、叠氮基、cf3、ocf3、r、o(氧代)、s(硫羰基)、c(o)、s(o)、亚甲二氧基、亚乙基二氧基、n(r)2，sr、sor、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、c(o)c(o)r、c(o)ch2c(o)r、c(s)r、c(o)or、oc(o)r、c(o)n(r)2、oc(o)n(r)2，c(s)n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)n(r)c(o)r、n(r)n(r)c(o)or、n(r)n(r)con(r)2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、n(r)c(o)or、n(r)c(o)r、n(r)c(s)r、n(r)c(o)n(r)2、n(r)c(s)n(r)2、n(cor)cor、n(or)r、c(＝nh)n(r)2、c(o)n(or)r和c(＝nor)r，其中r可以是氢或碳基部分；例如，r可以是氢、(c
1-c
100
)烃基、烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；或其中与氮原子或相邻的氮原子键合的两个r基团可以与一个或多个氮原子一起形成杂环基。
[0043]
如本文所使用的，术语“烷基(alkyl)”是指具有1至40个碳原子、1至约20个碳原子、1至12个碳或在一些实施方式中1至8个碳原子的直链和支链烷基和环烷基。直链烷基的实例包括具有1至8个碳原子的那些，比如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。如本文所使用的，术语“烷基(alkyl)”包括正烷基、异烷基和反异烷基以及其他支链形式的烷基。代表性的取代烷基可以被本文列出的任何基团例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和卤素基团取代一次或多次。
[0044]
如本文所使用的，术语“烯基(alkenyl)”是指如本文所定义的直链和支链以及环状烷基，不同之处在于在两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，烯基具有2至40个碳原子或2至约20个碳原子或2至12个碳原子或在一些实施方式中2至8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、-ch＝c＝cch2、-ch＝ch(ch3)、-ch＝c(ch3)2、-c(ch3)＝ch2、-c(ch3)＝ch(ch3)、-c(ch2ch3)＝ch2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
[0045]
如本文所使用的，术语“炔基(alkynyl)”是指直链和支链烷基，不同之处在于在两个碳原子之间存在至少一个三键。因此，炔基具有2至40个碳原子、2至约20个碳原子、或2至12个碳或在一些实施方式中2至8个碳原子。实例包括但不限于
–
c≡ch、-c≡c(ch3)、-c≡c(ch2ch3)、-ch2c≡ch、-ch2c≡c(ch3)和-ch2c≡c(ch2ch3)等。
[0046]
如本文所使用的，术语“酰基(acyl)”是指含有羰基部分的基团，其中该基团经由羰基碳原子键合。羰基碳原子与形成“甲酰基”基团的氢键合或与另一个碳原子键合，该碳
原子可以是烷基、芳基、芳烷基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基等的一部分。酰基可以包括0至约12个、0至约20个或0至约40个与羰基键合的额外碳原子。酰基可以包括本文含义内的双键或三键。丙烯酰基是酰基的一个实例。酰基还可以包括本文含义内的杂原子。烟酰基(吡啶基-3-羰基)是本文含义内的酰基的实例。其他实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当含有与羰基碳原子键合的碳原子的基团含有卤素时，该基团被称为“卤代酰基(haloacyl group)”。一个实例是三氟乙酰基。
[0047]
如本文所使用的，术语“环烷基(cycloalkyl)”是指环状烷基，比如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方式中，环烷基可具有3至约8-12个环成员，而在其他实施方式中，环碳原子的数目为3至4、5、6或7。环烷基进一步包括多环环烷基，比如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰基(camphenyl)、异莰基(isocamphenyl)和苎基(carenyl group)，以及稠环，比如但不限于十氢萘基等。环烷基还包括被如本文定义的直链或支链烷基取代的环。代表性的取代环烷基可以是单取代的或取代一次以上，比如但不限于2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基或单-、二-或三-取代的降冰片基或环庚基，其可以被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和卤素基团取代。单独或组合使用的术语“环烯基(cycloalkenyl)”表示环状烯基。
[0048]
如本文所使用的，术语“芳基(aryl)”是指环中不含杂原子的环状芳烃基团。因此芳基包括但不限于苯基、薁基、庚烯基、联苯基、茚满基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、基、亚联苯基、蒽基和萘基。在一些实施方式中，芳基在基团的环部分中含有约6至约14个碳。如本文所定义，芳基可以是未取代的或取代的。代表性的取代芳基可以是单取代的或取代多于一次的，比如但不限于在苯环的2-、3-、4-、5-或6-位中的任一个或多个取代的苯基或在其2-8-位中的任一个或多个取代的萘基。
[0049]
如本文所使用的，术语“芳烷基(aralkyl)”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的氢键或碳键被如本文所定义的与芳基连接的键所取代。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基以及稠合(环烷基芳基)烷基，比如4-乙基-茚满基。芳烯基是本文定义的烯基，其中烷基的氢键或碳键被与本文所定义的芳基连接的键取代。
[0050]
如本文所使用的，术语“杂环基(heterocyclyl)”是指包括三个或更多个环成员的芳族和非芳环化合物，其中一个或多个是杂原子，比如但不限于n、o和s。因此，杂环基可以是环杂烷基或杂芳基，或者如果是多环的，则可以是它们的任何组合。在一些实施方式中，杂环基包括3至约20个环成员，而其他这种基团具有3至约15个环成员。命名为c
2-杂环基的杂环基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5-环、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环等。同样，c
4-杂环基可以是具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等。碳原子数加上杂原子数等于环原子的总数。杂环基环还可以包括一个或多个双键。杂芳基环是杂环基的一个实施方式。短语“杂环基(heterocyclyl group)”包括稠环种类，其包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些。例如，二氧戊环和苯并二氧戊环环系统(亚甲二氧苯基环系统)都是本文含义内的杂环基。该短语还包括含有杂原子的多环系统，比如但不限于喹环基。杂环基可以是未取代的或者可以如本文所讨论的那样被取代。杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯硫基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、
吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫萘基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。代表性取代的杂环基可以是单取代的或取代超过一次，比如但不限于哌啶基或喹啉基，它们被本文中列出的那些基团2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代。
[0051]
如本文所使用的，术语“杂芳基(heteroaryl)”是指包含5个或更多环成员的芳环化合物，其中一个或多个为杂原子，比如但不限于n、o和s；例如，杂芳基环可以具有5至约8-12个环成员。杂芳基是各种具有芳族电子结构的杂环基。命名为c
2-杂芳基的杂芳基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5-环、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环等。同样，c
4-杂芳基可以是具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等。碳原子数加上杂原子数之和等于环原子的总数。杂芳基包括但不限于基团，比如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯硫基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基可以是未取代的或可以被本文所讨论的基团取代。代表性取代杂芳基可以被诸如本文中所列举的那些基团取代一次或多次。
[0052]
芳基和杂芳基的另外的实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、n-羟基四唑基、n-羟基三唑基、n-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、苯硫基(2-苯硫基、3-苯硫基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]苯硫基(2-苯并[b]苯硫基、3-苯并[b]苯硫基、4-苯并[b]苯硫基、5-苯并[b]苯硫基、6-苯并[b]苯硫基、7-苯并[b]苯硫基)、2,3-二氢-苯并[b]苯硫基、(2-(2,3-二氢-苯并[b]苯硫基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]苯硫基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]苯硫基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]苯硫基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]苯硫基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]苯硫基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、
3-咔唑基、4-咔唑基)、5h-二苯并[b,f]氮杂(5h-二苯并[b,f]氮杂-1-基、5h-二苯并[b,f]氮杂-2-基、5h-二苯并[b,f]氮杂-3-基、5h-二苯并[b,f]氮杂-4-基、5h-二苯并[b,f]氮杂-5-基)、10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-1-基、10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-2-基、10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-基、10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-4-基、10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-5-基)等。
[0053]
如本文所使用的术语“杂环基烷基(heterocyclylalkyl)”是指如本文所定义的烷基，其中如本文所定义的烷基的氢或碳键被与如本文所定义的杂环基连接的键所取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
[0054]
如本文所使用的术语“杂芳烷基(heteroarylalkyl)”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的氢键或碳键被与如本文所定义的杂芳基连接的键所取代。
[0055]
如本文所使用的，术语“烷氧基(alkoxy)”是指氧原子与如本文定义的烷基(包括环烷基)连接。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环状烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可包含约1至约12、约1至约20、或约1至约40个与氧原子键合的碳原子，并可进一步包括双键或三键，并且也可以包括杂原子。例如，烯丙氧基或甲氧基乙氧基也是本文含义内的烷氧基，如结构的两个相邻原子被其取代的上下文中的亚甲二氧基。
[0056]
如本文所使用的，术语“胺(amine)”是指具有例如式n(基团)3的伯胺、仲胺和叔胺，其中每个基团可以独立地为h或非h，例如烷基、芳基等。胺包括但不限于r-nh2，例如烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；r2nh，其中每个r是独立选择的，例如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；和r3n，其中每个r是独立选择的，例如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺(amine)”还包括如本文所使用的铵离子。
[0057]
如本文所使用的，术语“氨基(amino group)”是指形式为-nh2、-nhr、-nr2、-nr
3+
的取代基，其中每个r是独立选择的，以及各自的质子化形式，-nr
3+
除外，其不能被质子化。因此，任何被氨基取代的化合物都可以被视为胺。本文含义内的“氨基(amino group)”可以是伯氨基、仲氨基、叔氨基或季氨基。“烷基氨基(alkylamino)”包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基。
[0058]
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“卤代(halo)”、“卤素(halogen)”或“卤化物(halide)”基团本身或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。
[0059]
如本文所使用的，术语“卤代烷基(haloalkyl)”基团包括单卤代烷基、多卤代烷基(其中所有卤原子可以相同或不同)和全卤代烷基(其中所有氢原子被卤原子，比如氟取代)。卤代烷基的实例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基等。
[0060]
如本文所使用的，术语“单价(monovalent)”是指经由单键与取代分子连接的取代基。当取代基是单价的，例如f或cl时，它通过一个单键键合到它所取代的原子上。
[0061]
如本文所使用的，术语“烃(hydrocarbon)”或“烃基(hydrocarbyl)”是指包括碳和
氢原子的分子或官能团。该术语还可以指通常包括碳原子和氢原子但其中所有氢原子被其他官能团取代的分子或官能团。
[0062]
如本文所使用的，术语“烃基(hydrocarbyl)”是指源自直链、支链或环状烃的官能团，并且可以是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、酰基或其任何组合。烃基可以表示为(c
a-cb)烃基，其中a和b是整数并且意味着具有a至b个碳原子中的任一个。例如，(c
1-c4)烃基是指烃基可以是甲基(c1)、乙基(c2)、丙基(c3)或丁基(c4)，并且(c
0-cb)烃基是指在某些实施方式中没有烃基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
1-12
烷基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
2-12
烯基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
2-12
炔基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
3-12
环烷基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
1-12
杂烷基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
1-12
烷氧基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
6-14
芳基和/或任选地取代的c
6-12
芳基和/或任选地取代的c
6-10
芳基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
2-c
12
杂环基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
4-c
12
杂芳基。在某些实施方式中，烃基是任选地取代的c
1-12
酰基。
[0063]
如本文所使用的，术语“溶剂(solvent)”是指可以溶解固体、液体或气体的液体。溶剂的非限制性实例是硅酮、有机化合物、水、醇、离子液体和超临界流体。
[0064]
如本文所使用的，术语“独立地选自(independently selected from)”是指所提及的基团相同、不同或其混合物，除非上下文另有明确说明。因此，在此定义下，短语“x1、x2和x3独立地选自惰性气体”将包括其中例如x1、x2和x3都相同，其中x1、x2和x3是都不同，其中x1和x2相同但x3不同的情况，以及其他类似的排列。
[0065]
如本文所使用的，术语“室温(room temperature)”是指约15℃至28℃的温度。
[0066]
如本文所使用的，术语“标准温度和压力(standard temperature and pressure)”是指20℃和101kpa。
[0067]
如本文所使用的，术语“组合物(composition)”或“药物组合物(pharmaceutical composition)”是指至少一种本文所述的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
[0068]
如本文所使用的缩写“np”是指萘基。因此，1-np是1-萘基，和2-np是2-萘基。
[0069]
化合物的制备
[0070]
式i或本文所述的其他化合物可以通过本文所述的一般方案，使用本领域技术人员已知的合成方法来制备。以下实施例说明了本文所述的化合物(一种或多种)及其制备的非限制性实施方式。
[0071]
在各种实施方式中，本公开内容提供了式i的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：
[0072][0073][0074]
其中：
[0075]
是单键或双键；
[0076]
r1和r2各自独立地为c
3-10
环烷基、芳基或杂芳基，其各自被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；
[0077]
r3和r4各自独立地为氢、任选地取代的c
3-10
环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基、c
1-12
烷基或oc
1-12
烷基，其中任选地取代包括选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；或
[0078]
r3和r4与它们所连接的环一起用于形成c
4-20
环烷基、c
6-20
芳基或c
6-20
杂芳基，其各自被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；
[0079]
r5是h或任选地取代的c
1-3
烷基；
[0080]
m是过渡金属；
[0081]
x是抗衡阴离子；
[0082]
a是芳基或杂芳基，其被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；
[0083]
r在每次出现时独立地为氢或任选地取代的c
1-10
烷基；
[0084]
m是1、2或3；和
[0085]
n是1、2、3或4。
[0086]
式i的化合物中变量a的性质不受特别限制，条件是可以用本文所述的配体形成与过渡金属的稳定配合物并且所得的过渡金属配合物具有催化活性。其他合适的a部分包括蒽(例如1-氨基蒽、2-氨基蒽、9-氨基蒽)；氨基联苯(例如4-氨基联苯)；氨基菲(例如1-氨基菲、2-氨基菲、9-氨基菲)；氨基芘(例如1-氨基芘、2-氨基芘)；氨基(例如1-氨基2-氨
基6-氨基)；氨基芴(例如1-氨基芴、2-氨基芴)；萘(例如1-氨基萘、2-氨基萘)；吖啶(例如9-氨基吖啶、2-氨基吖啶)；喹啉(例如8-氨基喹啉、2-氨基喹啉、5-氨基喹啉)；等等。本文所述的任何芳基胺或杂芳基胺可以是伯胺或仲胺。
[0087]
在一些实施方式中，化合物具有式ia的结构，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：
[0088][0089]
在一些实施方式中，化合物具有式ib、式ic、式id、式ie或式if的结构，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：
[0090][0091]
在一些实施方式中，r1和r2均为芳基。在各种实施方式中，芳基具有以下结构：
[0092][0093]
或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体，其中：
[0094]
r6和r7各自独立地为c
1-12
烷基或被至少一个芳基取代的c
1-12
烷基；和
[0095]
r8是氢或c
1-12
烷基或被至少一个芳基取代的c
1-12
烷基。
[0096]
在一些实施方式中，r8是氢。在各种实施方式中，r6和r7各自为c
1-6
烷基。在一些实施方式中，r6和r7各自为c(h)(ch3)2。在各种实施方式中，m选自fe、co、ni、cu、ru、rh、pd、ag、re、os、ir、pt和au。在一些实施方式中，m是pd。在各种实施方式中，x选自f、cl、br、i、oso2r、oso3r和oc(＝o)r。在一些实施方式中，x是cl。在各种实施方式中，m是1。在各种实施方式中，n是2。
[0097]
在一些实施方式中，a是并且
[0098]
r9的每次出现独立地选自och3、cf3、2,6-二甲基、2,6-二异丙基和氢，并且p是0、1、2、3、4或5。在一些实施方式中，r5是氢或甲基。
[0099]
式i的化合物具有如下所示的三部分：
[0100][0101]
在各种实施方式中，式i的化合物中的nhc部分选自：
[0102][0103]
其中r1选自叔丁基、1-金刚烷基、环己基、异丙基、甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基和
[0104]
r6是ch(苯基)2、ch(me)2、ch(2-np)2或ch(et)2；
[0105]
r6'是ch(苯基)2、ch(me)2或ch(et)；和
[0106]
r8是ch(苯基)2、me、ome或h。
[0107]
在各种实施方式中，式i的化合物中的nhc部分选自：
[0108][0109][0110]
在各种实施方式中，提供了制备式i的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体的方法。该方法包括使具有以下结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体与具有的结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体
异构体在溶剂中接触以形成式i的化合物，
[0111][0112]
其中每个r9独立地选自氢、卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基，并且其中p是0、1、2、3、4或5。
[0113]
在各种实施方式中，溶剂是非极性质子惰性溶剂。合适的非极性质子惰性溶剂包括但不限于氯仿、二乙醚、氘化氯仿、戊烷、己烷、苯、甲苯、二氯甲烷或其混合物。在一些实施方式中，接触是在室温下进行的。
[0114]
制备式i的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体的另一种方法包括在一些实施方式中使式i-sm的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体与式mx2(a—n(h)(r5))2的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体在溶剂中接触以形成式i的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体，
[0115][0116]
在一些实施方式中，该反应是在碱的存在下进行的。式i-sm的化合物可以是本文所述的任何nhc部分的稳定盐。
[0117]
合适的碱包括但不限于naoc
1-4
烷基、koc
1-4
烷基、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮化钠、lic
1-4
烷基或其组合，等。在一些实施方式中，与碱的反应在极性质子惰性溶剂中发生。合适的极性质子惰性溶剂包括但不限于四氢呋喃、2-n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙腈或其混合物，等。
[0118]
在各种实施方式中，化合物是式ii的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体，
[0119][0120]
在式ii的化合物中，x和'n'如本文所定义。
[0121]
ra、r6和r7的每次出现独立地选自任选地取代的c
1-12
烷基、任选地取代的c
1-12
杂烷基、任选地取代的oc
1-12
烷基、任选地取代的c
3-12
环烷基、任选地取代的c
6-10
芳基、任选地取代的c
6-10
杂芳基，a、r1或r2。r6和r7中的任选地取代是选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基。
[0122]
在各种实施方式中，化合物是式iii的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：
[0123][0124]
在式iii的化合物中，x、n、r6和r7如本文所定义。变量r8的定义与r6相同。变量y是n或c，z是n或c，条件是y和z不能都是c。g不存在或定义与r6相同。式iii的化合物是介离子碳烯配合物。
[0125]
式iii的化合物可以通过例如下述反应形成：
[0126]
[0127]
在各种实施方式中，化合物为选自下列的介离子碳烯配合物：
[0128][0129]
本文所述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以以(r)或(s)构型独立存在。在某些实施方式中，本文所述的化合物以旋光或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗有用特性的外消旋、旋光、区域异构和立体异构形式或其组合。旋光形式的制备以任何合适的方式实现，作为非限制性实例，包括通过用重结晶技术进行外消旋形式的解析、由旋光原材料合成、手性合成或使用手性固定相进行色谱分离。在某些实施方式中，将一种或多种异构体的混合物用作本文所述的治疗化合物。在其他实施方式中，本文所述的化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或分离对映异构体和/或非对映异构体的混合物。化合物及其异构体的解析可通过任何方式实现，包括但不限于化学工艺、酶促工艺、分级结晶、蒸馏和色谱法。
[0130]
本文所述的方法和制剂包括使用具有本文中描述的任何化合物(一种或多种)的结构的化合物的n-氧化物(如果合适)、结晶形式(也称为多晶型物)、溶剂化物、无定形相和/或药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的代谢物和活性代谢物。溶剂化物包括水、醚(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如，乙醇)溶剂化物、乙酸盐等。在某些实施方式中，本文所述的化合物以与药学上可接受的溶剂比如水和乙醇的溶剂化形式存在。在其他实施方式中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。
[0131]
在某些实施方式中，本文所述的化合物(一种或多种)可以互变异构体存在。所有的互变异构体都包括在本文呈现的化合物的范围内。
[0132]
在某些实施方式中，本文所述的化合物被制备为前药。“前药(prodrug)”是指在体内转化为母体药物的药剂。在某些实施方式中，在体内施用后，前药被化学转化为化合物的生物、药学或治疗活性形式。在其他实施方式中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
[0133]
在某些实施方式中，例如本文所述化合物的芳环部分上的位点易受各种代谢反应的影响。在芳环结构上加入适当的取代基可以减少、最小化或消除这种代谢途径。在某些实施方式中，仅举例来说，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当取代基是氘、卤素或烷基。
[0134]
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量序数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量序数的原子取代。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
36
cl、
18
f、
123
i、
125
i、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
32
p和
35
s。在某些实施方式中，同位素标记的化合物可用
于药物和/或底物组织分布研究。在其他实施方式中，用较重的同位素比如氘取代提供了更高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)。在又一些实施方式中，用正电子发射同位素比如
11
c、
18
f、
15
o和
13
n进行取代在用于检查底物受体占据的正电子发射形貌(pet)研究中是有用的。通过任何合适的方法或通过使用合适的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂的过程来制备同位素标记的化合物。
[0135]
在某些实施方式中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
[0136]
本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物是使用本文所述的和例如在fieser&fieser's reagents for organic synthesis，第1-17卷(john wiley and sons,1991)；rodd's chemistry of carbon compounds，第1-5卷和增刊(elsevier science publishers,1989)；organic reactions，第1-40卷(john wiley and sons,1991)，larock's comprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989)，march,advanced organic chemistry，第4版，(wiley 1992)；carey&sundberg，advanced organic chemistry，第4版，第a和b卷(plenum 2000，2001)和green&wuts,protective groups in organic synthesis，第3版，(wiley 1999)(所有这些都以引用的方式并入本公开内容)中所述的技术和材料合成的。制备如本文所述化合物的一般方法通过使用合适的试剂和条件进行修改，以引入如本文提供的式中存在的各种部分。
[0137]
本文所述的化合物使用任何合适的程序从可从商业来源获得的化合物开始合成或使用本文所述的程序制备。
[0138]
在某些实施方式中，反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，被保护以避免它们不希望地参与反应。保护基团用于封闭部分或全部反应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到保护基团被去除。在其他实施方式中，每个保护基团可通过不同方式去除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足差异去除的要求。
[0139]
在某些实施方式中，保护基团通过酸、碱、还原条件(例如氢解)和/或氧化条件除去。基团比如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的，用于在存在可通过氢解除去的cbz基团和碱不稳定的fmoc基团保护的氨基的情况下保护羧基和羟基反应性部分。在被酸不稳定基团(比如氨基甲酸叔丁酯)或酸和碱稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺的存在下，羧酸和羟基反应性部分被碱不稳定基团(比如但不限于甲基、乙基和乙酰基)封闭。
[0140]
在某些实施方式中，羧酸和羟基反应性部分被可水解去除的保护基团比如苄基封闭，而能够与酸形成氢键的胺基团被碱不稳定基团比如fmoc封闭。羧酸反应性部分通过转化为本文所例示的简单酯化合物来保护，包括转化为烷基酯或用可氧化去除的保护基团如2,4-二甲氧基苄基封闭，而共存的氨基基团用氟化物不稳定甲硅烷基氨基甲酸酯封闭。
[0141]
烯丙基封闭基团在酸和碱保护基团的存在下是有用的，因为前者是稳定的并且随后被金属或π-酸催化剂除去。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团存在下，用钯催化的反应将烯丙基封闭的羧酸去保护。又一种形式的保护基团是与化合物或中间体连接的树脂。只要残基与树脂相连，该官能团就会被封闭，而不会发生反应。一旦从树脂中释放出来，官能团就可以进行反应。
[0142]
典型地封闭/保护基团可以选自：
[0143][0144]
其他保护基团，以及适用于保护基团的产生和除去它们的技术的详细描述在greene&wuts，protective groups in organic synthesis，第3版，john wiley&sons,new york,ny,1999和kocienski，protective groups，thieme verlag,new york,ny,1994中进行了描述，对于此类公开内容其在此通过引用并入本文。
[0145]
实施例
[0146]
本技术的各种实施方式可以通过参考以下示例性提供的实施例得到更好的理解。本技术的范围不限于本文给出的实施例。
[0147]
近年来出现了许多定义明确的稳定预催化剂(图1、1-5)。胺型氮对钯的稳定作用是nolan和buchwald钯环的一个关键特征(图1、4-5)。式i的化合物，比如[(nhc)pdcl2(苯胺)]配合物的合成在方案1中进行了说明。选择ipr作为模型nhc辅助配体，因为它是pd-nhc催化中的特权(privileged)基序(6)。此外，合成了代表性的咪唑啉基配合物pd-sipr(7)。[(nhc)pdcl2(苯胺)]配合物的合成很容易通过苯胺与[{pd(nhc)(cl)(m-cl)}2]二聚体在ch2cl2中在室温下以优异的收率反应来实现。[(nhc)pdcl2(苯胺)]配合物在用冷戊烷研磨后分离。发现所有配合物对空气和水分都是稳定的。请注意，如果需要，[(nhc)pdcl2(苯胺)]配合物也适用于色谱纯化，这将有助于它们的使用。配合物6a和7a通过x射线晶体学完全表征(图2，参见下文)。考虑到pdcl2(苯胺)2前体在快速筛选各种nhc中的效用，开发了直接合成[(ipr)pdcl2(an)](an＝苯胺)(方案2)。在一些实施方式中，iprhcl(1.5equiv)与pd(phnh2)2cl2(1.0equiv)和kot-bu(1.5equiv)在thf中在80℃下反应得到明确定义的[(ipr)pdcl2(an)]配合物，收率70％。
[0148]
如图2a-2b所示，配合物6a和7a采用略微扭曲的方形平面几何形状(6a：c
–
pd
–
n，175.5
°
；7a：c
–
pd
–
n，175.3
°
)。6a中的c-pd和pd-n键长分别为和和7a中分别为和6a中的cl1–
pd和cl2–
pd键长分别为和(cl1–
pd
–
cl2，175.8
°
)，和7a中分别为和(cl1–
pd
–
cl2，174.7
°
)。这些键长在与pd(nhc)(杂环)cl2配合物相当的范围内，由此推论，苯胺的可用性提供了一种直接的方法来调节[(nhc)pdcl2(苯胺)]配合物中金属中心的空间和电子效应。
[0149]
为了评估[(nhc)pdcl2(苯胺)]配合物中的空间影响，计算了6a和7a中的埋藏体积百分比(％v
bur
)和空间图(图3)。6a和7a的(％v
bur
)为36.1％和39.7％，代表大体积的[pd-nhc]配合物。这些值可以与[pd(ipr)(3-cl-py)cl2]和[pd(sipr)(3-cl-py)cl2]配合物的34.8％和39.2％的(％v
bur
)进行比较。正如预期的那样，不对称的苯胺一次性配体导致象限分布不均匀，每个象限为30.7％、41.0％、36.9％、35.9％(6a)和35.4％、44.5％、37.3％、41.6％(7a)。金属周围不同的空间环境可能会影响[(nhc)pdcl2(苯胺)]配合物中的底物方法和催化剂活化。
[0150]
方案1.(nhc)pdcl2(苯胺)配合物的合成a[0151][0152]a条件：[{pd(nhc)(cl)(m-cl)}2](1.0equiv)，苯胺(2.0equiv)、ch2cl
2 23℃。
[0153]
方案2.(ipr)pdcl2(an)的直接合成a[0154][0155]a条件：iprhcl(1.5equiv)，pdcl2(an)2(1.0equiv)，kot-bu(1.5equiv)，thf，80℃。an＝phnh2。
[0156]
通过直接获得(nhc)pdcl2(苯胺)配合物，接下来探索了这些新的pd(ii)-nhc预催化剂的反应性。对于初始筛选，选择通过n-c(o)活化对酰胺进行的suzuki-miyaura交叉偶联(表1)。在1.0mol％(ipr)pdcl2(苯胺)(k2co3，h2o，thf，16h)下使用一系列电子和空间差异化的预催化剂6a-h进行的反应在温和的室温下表现出高反应性(表1，a列)。因此，电子中性苯胺配体(6a)、给电子4-茴香胺(anisidine)(6b)和吸电子4-三氟甲基苯胺(6c)和中等空间位阻的2,6-二甲基苯胺(6d)都提供了在这些条件下以定量收率的交叉偶联产物。使用空间要求更高的2,6-二异丙基苯胺(6e)会导致交叉偶联效率降低。在间位的吸电子三氟甲基(6f)以及使用n-me-苯胺(6g-h)和具有饱和主链(sipr)pdcl2(an)的代表性nhc(7a)提供了具有优异效率的交叉偶联产物。
[0157]
表1.(nhc)pdcl2(苯胺)配合物在酰胺的suzuki-miyaura交叉偶联中的活性
[0158][0159][0160][0161]a[pd](1.0mol％)，酰胺(1.0equiv)，ar-b(oh)2(2.0equiv)，k2co3(3.0equiv)，h2o(5.0equiv)，thf(0.25m)，23℃，16h。b[pd](0.25mol％)。c[pd](1.0mol％)，3h。
[0162]
接下来，在(ipr)pdcl2(苯胺)的0.25mol％负载下进行交叉偶联，以区分这些新预催化剂的活性(表1，b列)。在这个更具辨别力的筛选中，电子中性(6a)和吸电子(6c)取代基优于给电子取代基(6b)，而苯胺环(6d-e)上的空间位阻导致较低的交叉偶联效率。间位的三氟甲基(6f)和n-me-苯胺(6g-h)在该筛选中表现良好，而饱和的(sipr)pdcl2(an)(7a)被证明效率较低。为了深入了解这些新的预催化剂的活化，反应在1.0mol％of(ipr)pdcl2(苯胺)下进行更短的反应时间(表1，c列、rt，3小时)。如图所示，电子中性(6a)、吸电子(6b)和n-me取代(6g)导致高反应效率。因此，该研究发现3-三氟甲基苯胺(6f)为最佳配体，而中性苯胺(6a)为一种廉价的大体积变体。
[0163]
使用(ipr)pdcl2(an)进行suzuki-miyaura交叉偶联的一般性如表2所示。如显示
的，该反应对硼酸和酰胺交叉偶联伙伴上的官能团和取代基具有良好的耐受性。给电子、吸电子和空间位阻取代基在两个偶联伙伴上都具有良好的耐受性，以优异的收率提供交叉偶联产物。
[0164]
表2.通过c
–
n裂解对酰胺进行[(ipr)pdcl2(an)]催化的suzuki-miyaura交叉偶联a[0165][0166][0167]a条件：[pd](1.0mol％)，酰胺(1.0equiv)，ar-b(oh)2(2.0equiv)，k2co3(3.0equiv)，h2o(5.0equiv)，thf(0.25m)，23℃，16h。
[0168]
使用这种新的催化剂体系，通过c-o活化进行酯的suzuki-miyaura交叉偶联也是可行的(方案3)。在一些实施方式中，在这种更具挑战性的c-o交叉偶联中，带有3-三氟甲基苯胺(6f)的pd-nhc催化剂比中性苯胺(6a)配体更有效，反映了在酰胺c-n键活化中观察到的反应性趋势。为了扩展(nhc)pdcl2(苯胺)配合物的效用，研究了(ipr)pdcl2(an)在芳基氯的suzuki-miyaura交叉偶联中的反应性(方案4和表3)。如显示的，反应显示出优异的耐受性。用给电子、吸电子和空间位阻官能团取代的芳基氯以及带有给电子、吸电子和空间位阻取代基的硼酸以优异的收率提供了交叉偶联产物。
[0169]
方案3.通过c
–
o裂解对酯进行[(ipr)pdcl2(苯胺)]-催化的suzuki-miyaura交叉偶联
[0170][0171]
方案4.对芳基氯进行[(ipr)pdcl2(苯胺)]-催化的suzuki-miyaura交叉偶联
[0172][0173]
表3.对芳基氯进行[(ipr)pdcl2(an)]-催化的suzuki-miyaura交叉偶联a[0174][0175][0176]a条件：[pd](1.0mol％)，芳基氯(1.0equiv)，ar-b(oh)2(2.0equiv)，naoh(2.0equiv)，etoh(0.25m)，23℃，16h。
[0177]
在芳基氯的buchwald-hartwig交叉偶联中评估(nhc)pdcl2(苯胺)配合物的效用(方案5)。因此，带有中性苯胺(6a)和3-三氟甲基苯胺(6f)的pd-nhc催化剂以优异的收率促进了交叉偶联。
[0178]
方案5.芳基氯的[(ipr)pdcl2(苯胺)]-催化的buchwald-hartwig交叉偶联
[0179][0180]
为了深入了解这些新型(nhc)pdcl2(苯胺)配合物的性质，在b3lyp 6-311++g(d,p)理论水平下测定了代表性(ipr)pdcl2(an)(6a)的homo和lumo能级(图4)。基于x射线确定的固态结构对基态特性的计算评估提供了一种预测金属-nhc配合物反应性的有力方法。(6a)的homo(-6.08ev)和lumo(-1.76ev)的测定表明homo位于钯上，而lumo位于碳烯配体、氯化物和一次性配体上。这可以与类似的pd-peppsi系统(-6.06ev；-1.88ev)和咪唑啉基系统(7a)(-6.07ev；-1.75ev)进行比较。为了进一步了解(nhc)pdcl2(苯胺)配合物中pd
–
c(碳烯)键的性质，我们进行了nbo分析。(6a)中pd-c(碳烯)和pd-n键的wiberg键阶分别为0.6776和0.3142(pd
–
c1，0.6299；pd
–
cl2，0.6305)，可以与类似的[pd(ipr)(3-cl-py)cl2]系统(pd
–
c，0.6871；pd
–
n，0.6302；pd
–
cl1，0.6302；pd
–
cl2，0.6278)和咪唑啉基系统(7a)(pd
–
c，0.6745；pd
–
n，0.3024)进行比较。计算研究表明苯胺配体非常适用于改变沿金属-nhc轴的电子密度。
[0181]
方案6.合成ipr
#-peppsi、[pd(ipr
#
)(3-cl-py)cl2]的一般程序
[0182][0183]
向配备有搅拌棒的烘干烧瓶装入ipr
#
hcl(552mg，0.44mmol，1.1equiv)、pdcl2(71mg，0.4mmol，1.0equiv)和k2co3(276mg，2.0mmol，5.0equiv)，置于氩气正压下，并在高真空下进行三个抽空/回填循环。加入3-氯吡啶(2.0ml)，并将反应混合物在80℃下搅拌24小时。在指定时间后，将反应冷却至室温，用ch2cl2稀释并过滤。收集溶液并浓缩。通过从ch2cl2/己烷中研磨得到产物，为白色固体。收率82％(494mg)。1h nmr(500mhz，cdcl3)δ8.97(s，1h)，8.81(d，j＝5.5hz，1h)，7.83(d，j＝8.2hz，1h)，7.27(m，8h)，7.15(m，12h)，7.10-7.05(m，16h)，7.00(dd，j＝19.7，7.4hz，16h)，6.78(s，4h)，6.69(d，j＝7.5hz，8h)，6.32(s，4h)，5.38(s，2h)，4.98(s，2h)。
13
c nmr(125mhz，cdcl3)δ150.85，149.93，144.16，144.04，143.61，141.79，138.01，135.88，132.61，131.42，130.27，129.47，129.36，128.27，127.83，126.23，126.14，126.06，124.81，124.14，56.30，51.09。c
98h76
n3cl2pd(m
+-cl)的hrms计算值为1472.4452，实测值为1472.4450。该结构由x射线晶体学证实。
[0184]
表4：ipr
#-peppsi、[pd(ipr
#
)(3-cl-py)cl2]在交叉偶联反应中的活性
[0185][0186]
本文所使用的术语和表达被用作描述性术语而不是限制性术语，并且在使用这些术语和表达时无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等同物，但应认识到，在本技术的实施方式的范围内的各种修改是可能的。因此，应当理解，尽管本技术描述了具体实施方式和任选的特征，但是本领域普通技术人员可以采用对本文公开的组合物、方法和概念的
修改和变化，并且这样的修改和变化被认为是在本技术的实施方式的范围内。
[0187]
列举的实施方式
[0188]
提供了以下示例性实施方式，其编号不应被解释为指定重要性程度：
[0189]
实施方式1提供了式i的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：
[0190][0191]
其中：是单键或双键；r1和r2各自独立地为c
3-10
环烷基、芳基或杂芳基，其各自被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；r3和r4各自独立地为氢、任选地取代的c
3-10
环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、c
1-12
烷基或oc
1-12
烷基，其中任选地取代包括选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；或r3和r4与它们所连接的环一起用于形成c
4-20
环烷基、c
6-20
芳基或c
6-20
杂芳基，其各自被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；r5是h或c
1-3
烷基；m是过渡金属；x是抗衡阴离子；a是c
6-18
芳基或c
6-18
杂芳基，其被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；r在每次出现时独立地为氢或任选地取代的c
1-10
烷基；m是1、2或3；和n是1、2、3或4。
[0192]
实施方式2提供了实施方式1所述的化合物，其具有结构：式ia，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体。
[0193]
实施方式3提供了实施方式1-2中任一项所述的化合物，其中r1和r2均为芳基。
[0194]
实施方式4提供了实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中芳基是：
其中：r6和r7各自独立地为c
1-12
烷基或被至少一个芳基取代的c
1-12
烷基；和r8是氢或c
1-12
烷基或被至少一个芳基取代的c
1-12
烷基。
[0195]
实施方式5提供了实施方式1-4中任一项所述的化合物，其中r8是氢。
[0196]
实施方式6提供了实施方式1-5中任一项所述的化合物，其中r6和r7各自为c
1-6
烷基。
[0197]
实施方式7提供了实施方式1-6中任一项所述的化合物，其中r6和r7各自为c(h)(ch3)2。
[0198]
实施方式8提供了实施方式1-7中任一项所述的化合物，其中m选自fe、co、ni、cu、ru、rh、pd、ag、re、os、ir、pt和au。
[0199]
实施方式9提供了实施方式1-8中任一项所述的化合物，其中m是pd。
[0200]
实施方式10提供了实施方式1-9中任一项所述的化合物，其中x选自f、cl、br、i、oso2r、oso3r和oc(＝o)r。
[0201]
实施方式11提供了实施方式1-10中任一项所述的化合物，其中式i的化合物的n-杂环碳烯(nhc)部分选自：
[0202][0203]
其中
[0204]
r1选自叔丁基、1-金刚烷基、环己基、异丙基、甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基和
[0205]
r6是ch(苯基)2、ch(me)2、ch(2-np)2或ch(et)2；
[0206]
r6'是ch(苯基)2、ch(me)2或ch(et)；和
[0207]
r8是ch(苯基)2、me、ome或h。
[0208]
实施方式12提供了实施方式1-11中任一项所述的化合物，其中式i的化合物的nhc部分选自：
[0209][0210][0211]
实施方式13提供了实施方式1-12中任一项所述的化合物，其中n是2。
[0212]
实施方式14提供了实施方式1-13中任一项所述的化合物，其中a是并且其中r9的每次出现独立地选自och3、cf3、2,6-二甲基、2,6-二异丙基和
氢，并且其中p是0、1、2、3、4或5。
[0213]
实施方式15提供了实施方式1-14中任一项所述的化合物，其中r5是氢或甲基。
[0214]
实施方式16提供了制备实施方式1-15中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：使具有结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体与具有结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体在溶剂中接触以形成式i的化合物，其中r9的每次出现独立地选自氢、卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基。
[0215]
实施方式17提供了实施方式16所述的方法，其中溶剂是非极性质子惰性溶剂。
[0216]
实施方式18提供了实施方式16-17中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括氯仿、二乙醚、氘化氯仿、戊烷、己烷、苯、甲苯、二氯甲烷或其混合物。
[0217]
实施方式19提供了实施方式16-18中任一项所述的方法，其中接触是在室温下进行的。
[0218]
实施方式20提供制备实施方式1-15中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：使具有结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体与式mx2(a—n(h)(r5))2的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体在溶剂中接触以形成式i的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体。
[0219]
实施方式21提供了实施方式20所述的方法，其中接触是在碱的存在下进行的。
[0220]
实施方式22提供了实施方式20-21中任一项所述的方法，其中所述碱包括naoc
1-4
烷基、koc
1-4
烷基、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮化钠、lic
1-4
烷基或其组合。
[0221]
实施方式23提供了实施方式20-22中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括极性质子惰性溶剂。
[0222]
实施方式24提供了实施方式20-23中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括四氢呋喃、2-n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙腈及其组合。
[0223]
实施方式25提供了式ii的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：式ii，其中：r5是h或c
1-3
烷基；ra、r6和r7独立地选自任选地取代的c
1-12
烷基、任选地取代的c
1-12
杂烷基、任选地取代的oc
1-12
烷基、任选地取代的c
3-12
环烷基、任选地取代的c
6-18
芳基、任选地取代的c
6-18
杂芳基和被至少一个芳基或杂芳基取代的c
1-3
烷基，其中任选地取代是通过选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；m是过渡金属；x是抗衡阴离子；n是1至4的整数；和r在每次出现时独立地为氢或任选地取代的c
1-10
烷基。
[0224]
实施方式26提供了式iii的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：式iii，其中：r5是h或任选地取代的c
1-3
烷基；r6、r7和r8独立地选自任选地取代的c
1-12
烷基、任选地取代的c
1-12
杂烷基、任选地取代的oc
1-12
烷基、任选地取代的c
3-12
环烷基、任选地取代的c
6-18
芳基、任选地取代的c
6-18
杂芳基或被至少一个芳基或杂芳基取代的c
1-3
烷基，其中任选地取代是通过选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；g是不存在，任选地取代的c
1-12
烷基、任选地取代的c
1-12
杂烷基、任选地取代的oc
1-12
烷基、任选地取代的c
3-12
环烷基、任选地取代的c
6-18
芳基、任选地取代的c
6-18
杂芳基或被至少一个芳基或杂芳基取代的c
1-3
烷基，其中任选地取代是通过选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；m是过渡金属；x是抗衡阴离子；y是n或c；z是n或c；n是1至4的整数；和r在每次出现时独立地为氢或任选地取代的c
1-10
烷基，条件是y和z不都是c。

技术特征：
1.式i的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：其中：是单键或双键；r1和r2各自独立地为c
3-10
环烷基、芳基或杂芳基，其各自被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；r3和r4各自独立地为氢、任选地取代的c
3-10
环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、c
1-12
烷基、oc
1-12
烷基，其中任选地取代包括选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；或r3和r4与它们所连接的环一起用于形成c
4-20
环烷基、c
6-20
芳基或c
6-20
杂芳基，其各自被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；r5是h或任选地取代的c
1-3
烷基；m是过渡金属；x是抗衡阴离子；a是c
6-18
芳基或c
6-18
杂芳基，其被选自下列的至少一个基团任选地取代：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；r在每次出现时独立地为氢或任选地取代的c
1-10
烷基；m是1、2或3；和n是1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r2均为芳基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述芳基是：其中：r6和r7各自独立地为c
1-12
烷基或被至少一个芳基取代的c
1-12
烷基；和r8是氢或c
1-12
烷基或被至少一个芳基取代的c
1-12
烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中r8是氢。6.根据权利要求5所述的化合物，其中r6和r7各自为c
1-6
烷基。7.根据权利要求5所述的化合物，其中r6和r7各自为c(h)(ch3)2。8.根据权利要求1所述的化合物，其中m选自fe、co、ni、cu、ru、rh、pd、ag、re、os、ir、pt和au。9.根据权利要求8所述的化合物，其中m是pd。10.根据权利要求1所述的化合物，其中x选自f、cl、br、i、oso2r、oso3r和oc(＝o)r。11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述式i的化合物的n-杂环碳烯(nhc)部分选自：其中r1选自叔丁基、1-金刚烷基、环己基、异丙基、甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基和
r6是ch(苯基)2、ch(me)2、ch(2-np)2或ch(et)2；r6'是ch(苯基)2、ch(me)2或ch(et)；和r8是ch(苯基)2、me、ome或h。12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式i的化合物的nhc部分选自：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。14.根据权利要求1所述的化合物，其中a是并且其中r9的每次出现独立地选自och3、cf3、2,6-二甲基、2,6-二异丙基和氢，并且p是0、1、2、3、4或5。15.根据权利要求1所述的化合物，其中r5是氢或甲基。16.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括：使具有以下结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体与具有结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体在溶剂中接触以形成式i的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体，
其中r9的每次出现独立地选自氢、卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基，并且p是0、1、2、3、4或5。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶剂是非极性质子惰性溶剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述溶剂包括氯仿、二乙醚、氘化氯仿、戊烷、己烷、苯、甲苯、二氯甲烷或其混合物。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述接触是在室温下进行的。20.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括：使具有以下结构的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体与式mx2(a—n(h)(r5))2的化合物或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体在溶剂中接触以形成式i的化合物，21.根据权利要求21所述的方法，其中所述接触是在碱的存在下进行的。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述碱包括naoc
1-4
烷基、koc
1-4
烷基、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮化钠、lic
1-4
烷基或其组合。23.根据权利要求21所述的方法，其中所述溶剂包括极性质子惰性溶剂。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶剂包括四氢呋喃、2-n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙腈及其组合。25.式ii的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：
其中：r5是h或任选地取代的c
1-3
烷基；r
a
、r6和r7独立地选自任选地取代的c
1-12
烷基、任选地取代的c
1-12
杂烷基、任选地取代的oc
1-12
烷基、任选地取代的c
3-12
环烷基、任选地取代的c
6-18
芳基、任选地取代的c
6-18
杂芳基或被至少一个芳基或杂芳基取代的c
1-3
烷基，其中任选地取代是通过选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；m是过渡金属；x是抗衡阴离子；n是1至4的整数；和r在每次出现时独立地为氢或任选地取代的c
1-10
烷基。26.式iii的化合物，或其盐、溶剂化物、几何异构体或立体异构体：其中：r5是h或c
1-3
烷基；r6、r7和r8独立地选自任选地取代的c
1-12
烷基、任选地取代的c
1-12
杂烷基、任选地取代的oc
1-12
烷基、任选地取代的c
3-12
环烷基、任选地取代的c
6-18
芳基、任选地取代的c
6-18
杂芳基或被至少一个芳基或杂芳基取代的c
1-3
烷基，其中任选地取代是通过选自下列的至少一个基团：卤素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；g是不存在、任选地取代的c
1-12
烷基、任选地取代的c
1-12
杂烷基、任选地取代的oc
1-12
烷基、任选地取代的c
3-12
环烷基、任选地取代的c
6-18
芳基、任选地取代的c
6-18
杂芳基或被至少一个芳基或杂芳基取代的c
1-3
烷基，其中任选地取代是通过选自下列的至少一个基团：卤
素、or、sir3、osir3、osir3、osi(or)3、br3、br2、b(or)3、b(or)2、cn、cf3、ocf3、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、nr2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)c(o)or、c
1-12
烷基、c
1-12
杂烷基、oc
1-12
烷基、c
3-12
环烷基、c
6-10
芳基和c
6-10
杂芳基；m是过渡金属；x是抗衡阴离子；y是n或c；z是n或c；n是1至4的整数；并且r在每次出现时独立地为氢或任选地取代的c
1-10
烷基，条件是y和z不都是c。

技术总结
本文描述了一类新的高活性Pd(II)-NHC配合物，其带有苯胺作为一次性配体。这些催化剂定义明确，对空气和水分稳定，并且可以通过色谱技术轻松纯化。通过C-N、C-O和C-Cl裂解在Suzuki-Miyaura交叉偶联中举例说明了高活性和通用性。还描述了这些催化剂的简便合成。和通用性。还描述了这些催化剂的简便合成。和通用性。还描述了这些催化剂的简便合成。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：罗特格斯新泽西州立大学
技术研发日：2021.01.08
技术公布日：2022/11/1