新型拟甲状腺素药的制作方法

新型拟甲状腺素药


背景技术：
技术领域
1.本发明涉及拟甲状腺素化合物和含有所述拟甲状腺素化合物的产品，以及它们的使用和制备方法。相关技术的描述
2.甲状腺激素(th)是发育过程中少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键信号，并且还在多发性硬化(ms)的成年模型中刺激髓鞘再生(calz
à
等人,brain res revs 48:339-346,2005)。然而，由于在避免与慢性甲状腺功能亢进相关的心脏毒性和骨脱矿质的同时可以实现髓鞘再生的治疗窗口有限，因此th不是一种可接受的长期疗法。一些甲状腺激素类似物可以通过利用甲状腺激素受体的分子和生理特征来激活甲状腺激素反应性基因，同时避免th的相关缺点(malm等人,mini rev med chem 7:79-86,2007)。这些受体以两种主要形式表达，具有不均一的组织分布和重叠但不同组的靶基因(yen,physiol rev 81:1097-1142,2001)。trα富含于心脏、大脑和骨骼中，而trβ富含于肝脏中(o’shea等人,nucl recept signal 4:e011,2006)。
3.还已经报道，th可以抑制转化生长因子β(tgf-β)信号传导，从而减弱纤维化反应(alonso-merino等人,proc natl acad sci u s a.113(24):e3451-60,2016)。tgf-β是一种在组织稳态中具有多效作用的细胞因子，在诸如纤维化等病理过程中起关键作用(massagu
é
,nat rev mol cell biol.13(10):616
–
630,2012)。通过抑制tgf-β信号传导，tr配体或激动剂可能具有阻断诸如特发性肺纤维化(ipf)或系统性硬化等纤维化疾病的进展的有益效果(varga等人,curr opin rheumatol.20(6):720
–
728,2008)。
4.由于甲状腺激素受体亚型的高序列同源性；即，配体结合域腔的内表面上只有一个氨基酸残基在α1与β1形式之间变化，因此开发选择性拟甲状腺素药具有挑战性。尽管存在这一挑战，但仍有几个小组报道了trβ选择性激动剂。scanlan等人确定了gc-1(苏比替罗(sobetirome))是最有效的类似物之一，其在体外(chiellini等人,chem biol 5:299-306,1998；yoshihara等人,j med chem 46:3152-3161,2003)和体内(trost等人,endocrinology 141:3057-3064,2000；grover等人,endocrinology 145:1656-1661,2004；baxter等人,trends endocrinol metab 15:154-157,2004)显示出显著的trβ选择性。如本文所用的，术语“苏比替罗”是指在临床上作为高胆固醇血症的潜在治疗剂而研究的合成二芳基甲烷衍生物(参见美国专利5,883,294，其在此引入作为参考)。在文献和监管文件中发现的苏比替罗的其他名称包括qrx-431和gc-1。metabasis在mb07811中采用了类似的核心和新型肝脏靶向前药策略(erion等人,pnas 104(39),15490-15495,2007)。madrigal已经报道了mgl-3196的体内trβ选择性活性(taub等人,atherosclerosis 230(2):373-380,2013)。karobio已经报道了伊泊替罗(eprotirome)(kb2115；berkenstam等人,pnas 105(2):663-668,2008)和kb-141(ye等人,j med chem 46:1580-1588,2003)，这两者在体外均显示出改进的trβ选择性。该小组的进一步研究突出了其他选择性化合物(hangeland等人,
bmcl 14:3549-3553,2004)。据报道，被鉴定为skl-12846和skl-13784的两种trβ选择性激动剂在肝脏中积聚并降低啮齿动物的胆固醇水平(takahashi等人,bmc 22(1):488-498,2014；xenobiotica 2015,1-9)。kissei还报道了选择性化合物(shiohara等人,bmc 20(11),3622-3634,2012)。
5.虽然在该领域中已经取得了进展，但本领域仍然需要进一步的选择性拟甲状腺素化合物，以及含有它们的产品，以及与它们的使用和制备相关的方法。


技术实现要素：

6.本文公开了根据式i的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1、r2、x1、x2、y1和y2如下所定义。
7.在一实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。在一实施方案中，药物组合物用于治疗神经变性病症，包括分类为脱髓鞘疾病的神经变性病症，诸如x连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。在另一实施方案中，药物组合物用于治疗与tgf-β的活性增加相关的医学状况，诸如纤维化疾病。
8.在一实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的神经变性病症的方法，所述方法包括施用具有式(i)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，神经变性病症可分类为脱髓鞘疾病，诸如x连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。
9.在另一实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的与tgf-β过表达相关的医学状况的方法，所述方法包括施用具有式(i)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，与tgf-β过表达相关的医学状况是纤维化疾病。
附图说明
10.图1表明相比于通过用母体酸化合物15本身进行给药所实现的脑水平，酰胺前药化合物16和17提供比化合物15更高的脑水平。
具体实施方式
11.如上所提及，本发明涉及拟甲状腺素化合物，包含所述拟甲状腺素化合物的产品，以及它们的使用和合成方法。
12.在一个实施方案中，提供了具有式(i)的结构的化合物：
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1ar1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且r2是低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r2各自独立地任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
13.本发明的酸化合物(r1＝-or
1c
且r
1c
＝h)是选择性激活trβ受体的活性激动剂。本发明的酰胺化合物(r1＝
–
nr
1ar1b
)可充当特定水解酶脂肪酸-酰胺水解酶(faah)的底物，该酶裂解酰胺，从而释放拟甲状腺素。因此，在诸如中枢神经系统等表达高水平faah的组织中，前药向药物的转化得到增强。图1表明相比于通过用母体酸化合物15本身进行给药所实现的脑水平，酰胺前药化合物16和17提供比化合物15更高的脑水平。本发明的酯化合物(r1＝-or
1c
，并且r
1c
≠h)也是前药，通常通过可选择性地存在于特定组织中的酯酶的作用而被加工。
14.如本文所用的，“低级烷基”是指具有1至8个碳原子，在一些实施方案中具有1至6个碳原子，在一些实施方案中具有1至4个碳原子，并且在一些实施方案中具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。直链低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链低级烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。
15.如本文所用的，“低级烯基”是指具有2至8个碳原子，在一些实施方案中具有2至6个碳原子，在一些实施方案中具有2至4个碳原子，并且在一些实施方案中具有2至3个碳原子的直链或支链烯基。烯基是含有至少一个碳-碳双键的不饱和烃链。低级烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
16.如本文所用的，“低级炔基”是指具有2至8个碳原子，在一些实施方案中具有2至6个碳原子，在一些实施方案中具有2至4个碳原子，并且在一些实施方案中具有2至3个碳原子的直链或支链炔基。炔基是含有至少一个碳-碳三键的不饱和烃链。低级炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
[0017]“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0018]“羟基”是指-oh。
[0019]“氰基”是指-cn。
[0020]“低级卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素代替的如上所定义的低级烷基。低级卤代烷基的实例包括但不限于-cf3、-chf2等。
[0021]“低级烷氧基”是指通过氧原子连接的如上定义的低级烷基(即-o-(低级烷基))。低级烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
[0022]“低级卤代烷氧基”是指通过氧原子连接的如上定义的低级卤代烷基(即-o-(低级卤代烷基))。低级卤代烷氧基的实例包括但不限于-ocf3、-ochf2等。
[0023]“环烷基”是指形成环结构的烷基，其可以是取代的或未取代的，其中环是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，则环中π电子的共轭不会产生芳香性。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子数的范围为3至5个、3至6个或3至7个。环烷基进一步包括多环环烷基，诸如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基(camphenyl)、异莰烯基(isocamphenyl)和蒈烯基(carenyl)，以及稠环，诸如但不限于十氢萘基等。
[0024]“环烷基烷基”是其中烷基的氢或碳键被连接至如上所定义的环烷基的键所替代的如上所定义的烷基。
[0025]“芳基”是不包含杂原子的环状芳香烃。因此，芳基包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、基、亚联苯基、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分含有6-14个碳。术语“芳基”和“芳基基团”包括稠环，其中至少一个环但未必所有环是芳族，诸如稠合芳族-脂族环系统(例如茚满基、四氢萘基等)。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基，并且在另一实施方案中，芳基是苯基。
[0026]“碳环基”、“碳环”或“碳环状”是指可被取代或未被取代的形成环结构的烷基，其中环是完全饱和的，部分不饱和的或完全不饱和的，其中如果存在不饱和，那么环中的π电子的共轭可产生芳香性。在一个实施方案中，碳环包括如上定义的环烷基。在另一实施方案中，碳环包括如上定义的芳基。
[0027]“碳环烷基”是其中烷基的氢或碳键被与如上定义的碳环基团连接的键替换的如上定义的烷基。碳环烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、苯甲基等。
[0028]“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指含有3个或更多个环成员的芳族和非芳族环部分，其中一个或多个环成员是杂原子，诸如但不限于n、o、s或p。在一些实施方案中，杂环基包括3至20个环成员，而其他此类基团具有3至15个环成员。至少一个环含有杂原子，但是多环体系中的每个环都不需要包含杂原子。例如，二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环系(亚甲基二氧基苯基环系)都是本文所指的范围内的杂环基。
[0029]
杂环基还包括稠环种类，包括具有稠合芳族和非芳族基团的那些。杂环基还包括含有杂原子的多环环系统，诸如但不限于奎宁环基，并且还包括具有键合于环成员中的一者的取代基的杂环基，所述取代基包括但不限于烷基、卤基、氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基或烷氧基。如本文定义的杂环基可为杂芳基或包括至少一个环杂原子的部分或完全饱
和的环状基团。杂环基包括但不限于吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
[0030]“杂环烷基”是其中烷基的氢或碳键被与如上定义的杂环基团连接的键替换的如上定义的烷基。
[0031]“杂芳基”是指含有5个或更多个环成员的芳族环部分，其中一个或多个环成员是杂原子，诸如但不限于n、o和s。杂芳基包括但不限于诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、噻吩基(thienyl)、三唑基、四唑基、三嗪基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、噁唑基、异噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。术语“杂芳基”和“杂芳基基团”包括稠环化合物，诸如其中至少一个环但未必所有环是芳族，包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基和2,3-二氢吲哚基。
[0032]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2是任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代的低级烷基，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。在另一实施方案中，r2是未被取代的低级烷基。在更具体实施方案中，r2是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
[0033]
在一个实施方案中，提供了具有式(ii)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1ar1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0034]
在一个实施方案中，提供了具有式(ii-a)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；并且r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；其中r
1a
和r
1b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0035]
在一个实施方案中，提供了具有式(ii-b)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；并且r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中r
1c
任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0036]
在一个实施方案中，提供了具有式(iii)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；
y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1ar1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；q是
–
c(r3r4)-或
–
{c(r3r4)}
2-；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0037]
在一个实施方案中，提供了具有式(iii-a)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；q是
–
c(r3r4)-或
–
{c(r3r4)}
2-；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；
n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0038]
在一个实施方案中，提供了具有式(iii-b)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；q是
–
c(r3r4)-或
–
{c(r3r4)}
2-；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1c
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0039]
在一个实施方案中，提供了具有式(iv)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1ar1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0040]
在一个实施方案中，提供了具有式(iv-a)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；
n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0041]
在一个实施方案中，提供了具有式(iv-b)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1c
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0042]
在一个实施方案中，提供了具有式(v)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是ch、cr5或n；
x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1ar1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0043]
在一个实施方案中，提供了具有式(v-a)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是ch、cr5或n；x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；
n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0044]
在一个实施方案中，提供了具有式(v-b)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是ch、cr5或n；x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1c
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0045]
在一个实施方案中，提供了具有式(vi)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；
nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0047]
在一个实施方案中，提供了具有式(vi-b)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-ora、-nrarb、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1c
、r3、r4、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0048]
在一个实施方案中，提供了具有式(vii)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1ar1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；a是芳基或杂芳基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0049]
在一个实施方案中，提供了具有式(vii-a)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；a是芳基或杂芳基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0050]
在一个实施方案中，提供了具有式(vii-b)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；a是芳基或杂芳基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0051]
在一个实施方案中，提供了具有式(viii)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1ar1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0052]
在一个实施方案中，提供了具有式(viii-a)的结构的化合物：
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-ora、-nrarb、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
[0053]
在一个实施方案中，提供了具有式(viii-b)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-ora、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)rb、-s(o)2ra或-s(o)2ora；n是0
–
5；并且ra和rb各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r5、ra和rb各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代
烷基。
[0054]
在一个实施方案中，提供了具有式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是h。
[0055]
在一个实施方案中，提供了具有式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是碳环。在一个实施方案中，r3是环丙基或环丁基。
[0056]
在一个实施方案中，提供了具有式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是低级烷基。在一个实施方案中，r3是甲基、乙基或丙基。
[0057]
在一个实施方案中，提供了具有式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是-ora。在一个实施方案中，ra是h。在一个实施方案中，ra是低级烷基。在更具体实施方案中，ra是甲基。
[0058]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(iii)、式(iii-a)、式(iv)、式(iv-a)、式(v)、式(v-a)、式(vi)、式(vi-a)、式(vii)、式(vii-a)、式(viii)、式(viii-a)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1是-nr
1ar1b
，并且r
1b
是h。
[0059]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(iii)、式(iii-a)、式(iv)、式(iv-a)、式(v)、式(v-a)、式(vi)、式(vi-a)、式(vii)、式(vii-a)、式(viii)、式(viii-a)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1是-nr
1ar1b
，并且r
1a
是h。
[0060]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-b)、式(v)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1是-or
1c
，并且r
1c
是h。
[0061]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-b)、式(v)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r1是-or
1c
，并且r
1c
是低级烷基。在一个实施方案中，r
1c
是甲基或乙基。
[0062]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是低级烷基。在一个实施方案中，x1是甲基。
[0063]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式
a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是卤基。在一个实施方案中，至少一个r5是f。
[0079]
在一个实施方案中，提供了具有式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是氰基。
[0080]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是卤素。在一个实施方案中，y1是f。在一个实施方案中，y1是cl。
[0081]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是氰基。
[0082]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是低级烷基。
[0083]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是低级烷氧基。
[0084]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h。
[0085]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是卤素。在一个实施方案中，y2是f。在一个实施方案中，y2是cl。
[0086]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式
(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是氰基。
[0087]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是低级烷基。
[0088]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是低级烷氧基。
[0089]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是h。
[0090]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是f，并且y2是h。
[0091]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是cl，并且y2是h。
[0092]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是氰基，并且y2是h。
[0093]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是低级烷基，并且y2是h。
[0094]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是低级烷氧基，并且y2是h。
[0095]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是f。
[0096]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是cl。
[0097]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是氰基。
[0098]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是低级烷基。
[0099]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是低级烷氧基。
[0100]
在一个实施方案中，提供了具有式(i)、式(ii)、式(ii-a)、式(ii-b)、式(iii)、式(iii-a)、式(iii-b)、式(iv)、式(iv-a)、式(iv-b)、式(v)、式(v-a)、式(v-b)、式(vi)、式(vi-a)、式(vi-b)、式(vii)、式(vii-a)、式(vii-b)、式(viii)、式(viii-a)、式(viii-b)中的任一者的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是f，并且y2是f。
[0101]
适用的式(i)以及式(ii)至(viii-b)的代表性化合物包括以下表1中所列的化合物以及其药学上可接受的盐。为此，代表性化合物在本文中通过它们各自的“化合物编号”来标识，有时缩写为“化合物号”或“编号”。表1
代表性化合物
[0102]“异构体”在本文中用来涵盖结构的所有手性、非对映异构或外消旋形式，除非特别指出特定的立体化学或异构形式。这类化合物可以是以任何富集度富集或拆分的、在任何或所有不对称原子(从描述中明显看出)处的光学异构体。可以合成外消旋混合物和非对映体混合物两者以及单个光学异构体，以便基本上不含其对映体或非对映体对应物，并且这些都在本发明的某些实施方案的范围内。由于手性中心的存在而产生的异构体包括一对被称为“对映体”的不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映体是旋光性的(即，它们能够绕平面偏振光的平面旋转，并且被称为r或s)。
[0103]“分离的光学异构体”是指已经从相同通式的相应光学异构体中基本纯化的化合物。例如，分离的异构体按重量计可以是至少约80％、至少80％或至少85％纯。在其他实施方案中，分离的异构体是按重量计至少90％纯或至少98％纯，或至少99％纯。
[0104]“基本上对映体或非对映体”纯的是指一种对映体相对于另一种对映体或非对映体的对映体或非对映体富集水平至少为约80％，更具体地超过80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。
[0105]
术语“外消旋物”和“外消旋混合物”是指两种对映体的均等混合物。外消旋物被标记为“(
±
)”，因为它没有旋光性(即，由于其组成对映体彼此抵消，所以不会使平面偏振光沿任一方向旋转)。所有带有与叔碳或季碳相邻的星号(*)的化合物都是旋光异构体，它们可以从各自的外消旋物中纯化出来和/或通过适当的手性合成来合成。
[0106]“水合物”是与水分子组合存在的化合物。该组合可包括化学计量量的水，如一水合物或二水合物，或者可包括随机量的水。当该术语在本文中使用时，“水合物”是指固体形式；即，对于在水溶液中的化合物，尽管它可被水合，但并非本文使用的该术语所指的水合物。
[0107]“溶剂化物”类似于水合物，不同之处在于存在水以外的溶剂。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，该醇化物也可以是化学计量的或非化学计量的。当该术语在本文中使用时，“溶剂化物”是指固体形式；即，对于在溶剂溶液中的化合物，尽管它可被溶剂化，但并非本文使用的该术语所指的溶剂化物。
[0108]“同位素”是指具有相同数目的质子但是具有不同数目的中子的原子，并且式(i)化合物的同位素包括其中一个或多个原子被该原子的同位素所替代的任何这样的化合物。例如，碳12——最常见的碳形式——具有六个质子和六个中子，而碳13具有六个质子和七个中子，而碳14具有六个质子和八个中子。氢有两种稳定的同位素：氘(一个质子和一个中子)和氚(一个质子和两个中子)。氟具有许多同位素，而氟19的半衰期最长。因此，具有式(i)结构的化合物的同位素包括但不限于这样的式(i)化合物，其中一个或多个碳12原子被碳-13和/或碳-14原子代替，其中一个或多个氢原子被氘和/或氚代替，并且/或者其中一个或多个氟原子被氟-19代替。
[0109]“盐”通常是指与抗衡离子组合的离子形式的有机化合物，如羧酸或胺。例如，在其阴离子形式的酸与阳离子之间形成的盐被称为“酸加成盐”。相反，在阳离子形式的碱与阴离子之间形成的盐被称为“碱加成盐”。
[0110]
术语“药学上可接受的”是指已经被批准用于人类施用并且通常是无毒的药剂。例如，术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐(参见，例如，lit等人,salt selection for basic drugs,int.j.pharm.,33,201-217,1986)(其通过引用并入本文)。
[0111]
本发明的化合物的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，诸如像钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制得的有机盐，所述碱性胺诸如像n,n'二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基还原葡糖胺)、缓血酸胺(三-羟基甲基甲胺)和普鲁卡因(procaine)。
[0112]
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳香脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、马尿酸、丙二酸、草酸、亚甲基双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
[0113]
虽然药学上不可接受的盐通常并不用作药物，但这类盐可能是有用的，例如在具有式i结构的化合物的合成中用作中间体，例如在其通过重结晶的纯化中使用。
[0114]
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。例如，活性化合物通常将与载体混合，或被载体稀释，或包封在可以是安瓿、胶囊、囊袋、纸或其他容器形式的载体内。当活性化合物与载体混合时，或当载体充当稀释剂时，它可以是充当活性化合物的媒介物、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在颗粒状固体载体上，例如包含在囊袋中。合适的载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼
脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可包括单独的或与蜡混合的本领域已知的任何持续释放材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0115]
如本文所用的，术语“药物组合物”是指含有一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，并与药学上可接受的载体一起配制的组合物，其还可以包含其他添加剂，经政府监管机构批准制造或出售，作为治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。例如，可以将药物组合物配制成以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆)口服施用；局部施用(例如，作为乳膏、凝胶、洗剂或软膏)；静脉内施用(例如，作为无颗粒栓子的无菌溶液并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或本文所述的其他任何制剂。用于选择和制备适合制剂的常规程序和成分例如在remington:the science and practice of pharmacy,第21版,gennaro编,lippencott williams&wilkins(2005)中以及在2013年出版的the united states pharmacopeia:the national formulary(usp 36nf31)中描述。
[0116]
如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”是指除了所公开的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的载体)，并且在患者中具有无毒和非炎性的性质。赋形剂可包括，例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、涂料、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或涂料、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、助悬剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性的赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(bht)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c和木糖醇。
[0117]
制剂可以与不与活性化合物有害地反应的助剂混合。这类添加剂可包括润湿剂、乳化剂和助悬剂，用于影响渗透压的盐，缓冲剂和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。如果需要，组合物还可以被灭菌。
[0118]
施用途径可为将本发明的活性化合物有效运输至适当或所需作用部位的任何途径，诸如口服、经鼻、经肺、经颊、真皮下、真皮内、经皮或胃肠外，包括静脉内、皮下和/或肌肉内。在一个实施方案中，施用途径是口服。
[0119]
可一天一次或一天超过一次，诸如每日两次或三次施用剂型。或者，如果处方医师认为是可取的，或根据药物的处方信息是可取的，那么可以小于每日一次的频率施用剂型，诸如每隔一天，或每周。给药方案包括例如剂量滴定达到为待治疗的适应症所必需或对于待治疗的适应症有用的程度，由此使得患者的身体适应于治疗，使与治疗相关的非所要副作用最小化或得到避免，并且/或者使本发明的化合物的治疗作用最大化。其他剂型包括延迟或控制释放形式。适合剂量方案和/或形式包括例如在最新版的physicians'desk reference中阐述的那些，所述参考文献通过引用并入本文。
[0120]
在另一实施方案中，提供了制备本文所述的化合物的组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适于口服施用。在一些此类实施方案中，方法可还包括将组合物配制成片剂或胶囊的步骤。在其他实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂适于胃肠外施用。在一些此类实施方案中，方法还包括将组合物冻干以形成冻干制剂的步骤。
[0121]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有神经变性疾病的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，神经变性疾病是脱髓鞘疾病。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是慢性脱髓鞘疾病。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是以下疾病或与以下疾病相关：x连锁遗传病症、脑白质营养不良、痴呆、tau蛋白病或缺血性中风。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是以下疾病或与以下疾病相关：成人雷夫叙姆病(adult refsum disease)、亚历山大病(alexander disease)、阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)、巴洛同心圆性硬化(balo concentric sclerosis)、卡纳万病(canavan disease)、脑桥中央髓鞘溶解(cpm)、脑性麻痹、脑腱黄瘤病(cerebrotendineous xanthomatosis)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、德维克氏综合征(devic's syndrome)、弥漫性脱髓鞘硬化、脑脊髓炎、特发性炎症性脱髓鞘疾病(iidd)、婴儿雷夫叙姆病(infantile refsum disease)、克拉伯病(krabbe disease)、利伯遗传性视神经病(leber hereditary optic neuropathy)、马尔堡多发性硬化症(marburg multiple sclerosis)、马恰法瓦-毕那米病(marchiafava-bignami disease)、异染性脑白质营养不良、多灶性运动神经病、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(pelizaeus-merzbacher disease)、腓肌萎缩、进行性多灶性脑白质病、横贯性脊髓炎、热带痉挛性轻截瘫、范德卡纳普病(van der knaap disease)或齐薇格综合征(zellweger syndrome)。在一个实施方案中，脱髓鞘疾病是以下疾病或与以下疾病相关：多发性硬化症、mct8缺乏症、x连锁肾上腺脑白质营养不良(ald)、肌萎缩性侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆或腔隙性中风。
[0122]
如本文所用的，术语“神经变性疾病”是指以神经系统的进行性恶化为特征的任何类型的疾病。
[0123]
如本文所用的，术语“脱髓鞘疾病”是指神经系统的任何疾病或医学状况，其中髓鞘受损或丢失，或者其中髓鞘的生长或发育受损。脱髓鞘抑制受影响神经中信号的传导，导致感觉、运动、认知或其他涉及神经的功能受损。脱髓鞘疾病有许多不同的原因，可以是遗传性的或获得性的。在一些情况下，脱髓鞘疾病是由传染原、自身免疫应答、毒性剂或创伤性损伤引起的。在其他情况下，脱髓鞘疾病的原因是未知的(“特发性”)或由多种因素的组合发展而来。
[0124]
如本文所用的，术语“脑白质营养不良”是指影响髓鞘生长或发育的一组疾病。
[0125]
如本文所用的，术语“脑白质病”是指影响大脑白质的一组疾病中的任何一种；可以特指几种疾病，例如，包括“白质消失的脑白质病”和“中毒性脑白质病”。脑白质病是类似于脑白质营养不良的疾病。
[0126]
如本文所用的，术语“tau蛋白病”是指tau蛋白相关病症或疾患，例如阿尔茨海默氏病(ad)、进行性核上麻痹(psp)、皮质基底节变性(cbd)、皮克氏病(pick's disease，
pid)、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease，agd)、与17号染色体相关的额颞痴呆和帕金森症(ftdp-17)、帕金森氏病、中风、创伤性脑损伤、轻度认知损害等。
[0127]
如本文所用的，术语“多发性硬化”和“ms”是指缓慢进展的中枢神经系统疾病，其特征在于脑和脊髓中弥散的脱髓鞘斑块，导致多种不同的神经系统症状和体征，通常有缓解和恶化。ms的病因尚不清楚，但怀疑与免疫异常有关。增加的家族发病率表明遗传易感性，而女性略微比男性更容易受到影响。ms的症状包括虚弱、缺乏协调性、感觉异常、言语障碍和视觉障碍，最常见的是复视。更具体的体征和症状取决于病变的位置以及炎性和硬化过程的严重程度和破坏性。复发缓解型多发性硬化(rrms)是ms的临床病程，其特征在于明确定义的急性发作，具有完全或部分恢复，在发作之间没有疾病进展。继发进行性多发性硬化(spms)是ms的临床病程，其最初是复发-缓解，然后以不同的速度进展，可能偶尔有复发和轻微缓解。原发进行性多发性硬化(ppms)最初以进行性形式出现。临床上孤立的综合征是第一次神经系统发作，这是由中枢神经系统一个或多个部位的炎症/脱髓鞘引起的。进行性复发性多发性硬化(prms)是罕见的ms形式(约5％)，其特征在于疾病状态从发病开始稳步恶化，具有急性复发但没有缓解。
[0128]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有x连锁遗传病症的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，x连锁遗传病症是mct8缺乏症或x连锁肾上腺脑白质营养不良(ald)。
[0129]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有脑白质营养不良的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ald)、肾上腺脊髓神经病(amn)、脑型肾上腺脑白质营养不良(cald)、异染性脑白质营养不良(mld)、卡纳万氏病或克拉伯病(球样细胞性脑白质营养不良)。如本文所用的，术语“肾上腺脊髓神经病”或“amn”是指x连锁肾上腺脑白质营养不良的成人变异形式，特征在于abcd1基因突变，所述abcd1基因突变导致过氧化物酶体功能受损，伴有极长链脂肪酸(vlcfa)的积累和脱髓鞘。
[0130]
在一个实施方案中，提供了一种治疗患有tau蛋白病的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，tau蛋白病是阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、原发性年龄相关性tau蛋白病(part)、皮克氏病或与17号染色体连锁的额颞叶痴呆和帕金森症(ftdp-17)。
[0131]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有缺血性中风的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，缺血性中风是腔隙性中风(也被称为“腔隙性梗死”)。在另一实施方案中，本发明的方法用于治疗罹患腔隙性中风综合征(lacs)的对象。
[0132]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有成人雷夫叙姆病、婴儿雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解(cpm)、脑性麻痹、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、德维克氏综合征、弥漫性脱髓
鞘硬化、脑脊髓炎、特发性炎症性脱髓鞘疾病(iidd)、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、脑白质营养不良、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良(mld)、多灶性运动神经病(mmn)、多发性硬化症(ms)、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(pmd)、进行性多灶性脑白质病(pml)、热带痉挛性轻截瘫(tsp)、x连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ald、alo或x连锁alo)或齐薇格综合征的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0133]
在一个实施方案中，脱髓鞘疾病是多发性硬化症。在另一实施方案中，脱髓鞘疾病是x连锁肾上腺脑白质营养不良(ald)。
[0134]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有肌萎缩性侧索硬化(als)疾病的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，als是散发性或家族性als，或具有超氧化物歧化酶-1突变的als。
[0135]
在一个实施方案中，提供了一种治疗患有与tgf-β的活性增加相关的医学状况的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。在一个实施方案中，与tgf-β的活性增加相关的医学状况是纤维化疾病。在另一实施方案中，纤维化疾病是以下疾病或与以下疾病相关：非酒精性脂肪性肝炎(nash)、特发性肺纤维化(ipf)、全身性硬皮病或奥尔波特综合征(alport syndrome)。如本文所用的，术语“奥尔波特综合征”是指一种由a3a4a5(iv)胶原网络基因中的突变引起的遗传性病症，所述突变导致在发育早期肾小球基底膜(gbm)的结构缺陷，随后导致滤过屏障的破坏、肾纤维化和肾衰竭的显现。
[0136]
如本文所用的，术语“纤维化疾病”是指易于通过施用具有抗纤维化活性的化合物进行治疗的状况、疾病或病症。纤维化疾病包括但不限于肺纤维化，包括特发性肺纤维化(ipf)和已知病因的肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化。其他示例性纤维化疾病包括肌肉骨骼纤维化、心肌纤维化、术后粘连、硬皮病、青光眼和皮肤损伤如瘢痕疙瘩。
[0137]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有nash、nafld、nafld伴高脂质血症、酒精性肝病/酒精性脂肪性肝炎、与病毒性感染(hbv、hcv)相关的肝纤维化、与胆汁郁积疾病(原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎)相关的纤维化、(家族性)高胆固醇血症、血脂异常、遗传脂质病症、肝硬化、酒精诱发的纤维化、血色素沉着病、糖原贮积病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫肝炎、威尔森氏病(wilson’s disease)、克里格勒-纳贾尔综合征(crigler-najjar syndrome)、溶酶体酸性脂酶缺乏症、囊性纤维化中的肝病的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0138]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有奥尔波特综合征、糖尿病性肾病、fsgs、与iga肾病相关的纤维化、慢性肾病(ckd)、aki后、hiv相关ckd、化学疗法诱发的ckd、与肾毒性剂相关的ckd、肾源性全身性纤维化、肾小管间质性纤维化、肾小球硬化症或多囊性肾病(pkd)的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合
物。
[0139]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有ipf、ild、肺纤维化、与自身免疫疾病如类风湿性关节炎、硬皮病或舍格伦氏综合征(sjogren's syndrome)相关的肺纤维化、哮喘相关的肺纤维化、copd、石棉或二氧化硅诱发的pf、硅肺病、呼吸性细支气管炎、特发性间质性肺炎(iip)、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎-间质性肺病、脱屑性间质性肺炎、急性间质性肺炎、罕见iip：特发性淋巴样间质性肺炎、特发性胸膜实质纤维弹性组织增生、不可分类的特发性间质性肺炎、过敏性肺炎、辐射诱发的肺损伤、进行性大块纤维化
–
肺尘埃沉着病、支气管扩张、棉屑沉着病、慢性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、肺气肿、肺动脉高压(pah)或囊性纤维化的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0140]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有硬皮病/全身性硬化症、移植物抗宿主疾病、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、肾源性全身性纤维化、迟发性皮肤卟啉病、限制性皮肤病、迪皮特朗氏挛缩(dupuytren’s contracture)、真皮纤维化、肾源性全身性纤维化/肾源性纤维化皮肤病、混合性结缔组织疾病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、由暴露于化学品或物理因素引起的纤维化、gvhd诱发的纤维化、成人硬化病、脂性硬皮病或早老症样病症(早老症、肢端早老症、沃纳氏综合征(werner’s syndrome))的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0141]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有心房纤维化、心内膜心肌纤维化、心脏纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄或关节纤维化的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0142]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有纵隔纤维化、骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0143]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有克罗恩氏病(crohn’s disease)、腹膜后纤维化、肠纤维化、炎症性肠病中的纤维化、溃疡性结肠炎、归因于囊性纤维化的gi纤维化或归因于胰腺炎的胰腺纤维化的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0144]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有子宫内膜纤维化、子宫纤维瘤或佩伦涅氏病(peyronie’s disease)的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0145]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜纤维血管性疾病或玻璃体视网膜病变的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂
化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0146]
在另一实施方案中，提供了一种治疗患有与创伤相关的瘢痕形成(手术并发症、化学治疗药物诱发的纤维化、辐射诱发的纤维化)的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用药学上有效量的具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或其药物组合物。
[0147]
如本文所用的，术语“施用”是指提供如本文所述的化合物、化合物的前药或包含该化合物或前药的药物组合物。化合物或组合物可以由另一个人向对象施用，或者可以由对象自行施用。施用途径的非限制性实例是口服、肠胃外(例如静脉内)或局部。
[0148]
如本文所用的，术语“治疗”是指改善疾病或病理状况的指征或症状的干预。如本文所用的，关于疾病、病理状况或症状的术语“治疗”和“处理”也指治疗的任何可观察到的有益效果。例如，有益效果可以通过以下方面得到证实：在易感对象中疾病的临床症状的延迟发作，疾病的一些或全部临床症状的严重程度降低，疾病的进展较慢，疾病的复发次数的减少，对象整体健康或幸福的改善，或本领域公知的特定于特定疾病的其他参数。预防性处理是施用于不表现出疾病指征或仅表现出早期指征的对象的处理，其目的是降低发生病理学的风险。治疗性处理是在疾病的指征和症状发展后施用于对象的处理。
[0149]
如本文所用的，术语“对象”是指动物(例如，哺乳动物，如人)。根据本文所述方法治疗的对象可以是已被诊断出涉及脱髓鞘、髓鞘形成不足或髓鞘发育不全的神经变性疾病的对象，例如被诊断出患有多发性硬化或脑性瘫痪的对象，或处于发生该状况的风险中的对象。可以通过本领域已知的任何方法或技术来进行诊断。本领域技术人员将会理解，将要根据本公开治疗的对象可能已经接受了标准测试，或者可能未经检查就被确定为由于存在一种或多种与疾病或状况相关的风险因素而处于危险中的对象。
[0150]
如本文所用的，术语“有效量”是指足以在用指定药剂治疗的对象中达到所需效果的该药剂的量。理想地，药剂的有效量是足以抑制或治疗疾病而不会在对象中引起实质性毒性的量。药剂的有效量将取决于所治疗的对象、患病的严重程度以及药物组合物的施用方式。根据本公开内容，本领域技术人员将会理解确定足以在对象中达到所需效果的公开的化合物的有效量的方法。
[0151]
如本文所用的，术语“慢性”是指随时间持续存在或频繁复发的医学病症或状况。
[0152]
具有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)和(viii)的结构的化合物可使用为本领域技术人员所知的标准合成技术合成。举例来说，本发明的化合物可使用适当修改的在wo 2014/178892、wo 2014/178931、wo 2016/134292、wo 2017/201320、wo 2018/032012中阐述的合成程序以及以下方案1
–
7来合成。
[0153]
为此，本文所述的反应、过程和合成方法不限于在以下实验部分中描述的具体条件，而是旨在作为对本领域的适当技术人员的指导。例如，反应可以在任何合适的溶剂或其他试剂中进行，以进行必要的转化。通常，合适的溶剂是质子或非质子溶剂，其在反应进行的温度(即，可以从冷冻到沸腾温度的范围内的温度，或如果反应在密封器皿中操作，那么是更高的温度)下基本上不与反应物、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应，可以使用用于反应后的特定后处理的合适溶剂。方案1
[0154]
本发明的化合物可根据方案1制备。参见方案1，使二取代或三取代的苯酚(a)(例如3,5-二氯苯酚或3-甲基-5-氯苯酚或3,5-二氯-2-氟-苯酚等)与甲醛等效物(例如水性甲醛或多聚甲醛或二甲氧基甲烷等)反应以产生羟基甲基衍生物(b)，随后使其与活化的乙酸酯部分(例如氯乙酸乙酯或溴乙酸甲酯等)在碱存在下，选择性地在苯酚氧处反应，以提供中间体(c)。使羟基甲基活化(例如通过与亚硫酰氯或草酰氯或对甲苯磺酰氯等反应)以产生氯甲基衍生物(d)(或相应甲苯磺酸酯，或甲磺酸酯，或溴甲基类似物等)，使其与2-取代的苯酚(e)在路易斯酸(lewis acid)(如氯化锌或氯化铝等)存在下缩合以产生酯(f)。或者，可使中间体醇(c)直接与苯酚(e)在质子酸如硫酸等，或路易斯酸如三氟化硼乙醚络合物等存在下反应。方案2.
[0155]
本发明的化合物可根据方案2制备。参见方案2，接着使苯酚g(＝f，r2＝h；根据方案1制备)与反应性卤化物h例如对氟苯甲基氯或1-(1-氯乙基)-4-氟-苯或2,4-二氟苯甲醇等在路易斯酸如氯化锌或氯化铝或三氟化硼乙醚络合物等存在下反应，以产生3
’‑
烷基化产物，如酯f。方案3.
[0156]
本发明的化合物可根据方案3制备。参见方案3，例如使用n-碘丁二酰亚胺或固体碘等对苯酚g进行的邻位碘化提供关键中间体i。为制备本发明的化合物，使i与硼酸(或硼酸酯)j在各种铃木(suzuki)条件下反应以提供本发明的酯k。方案4.
[0157]
如方案4中所示，例如使用氢氧化钠水溶液(如果r1是甲基)或tfa(如果r1是叔丁基)对(k)的酯基团的水解提供本发明的酸(l)。如果需要，可通过与相应胺(例如甲胺或丙胺或2-磺酰基乙胺等)在偶联剂如ddc或edci等存在下缩合，或通过使用亚硫酰氯等形成活化的中间体(例如相应酰氯)来使酸(l)转化成酰胺(m)。或者，如果需要，那么可将酯(k)或酸(l)与胺r
1br1c
nh例如甲胺或丙胺或2-磺酰基乙胺等一起加热，以产生本发明的酰胺(m)。方案5.
[0158]
本发明的苯酚(a)可商购获得，或可根据方案5制备。参见方案5，可使用活化的硼烷化基剂如(双-频哪醇合)二硼等在活性金属催化剂如(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体等存在下使二取代或三取代的芳烃(n)氧化硼化，以产生相应硼酸酯(o)。例如使用过氧化氢溶液对o的氧化脱硼提供相应苯酚(a)。方案6.
[0159]
一种用以制备关键中间体苯酚(a)的替代性方法描述于方案6中。参见方案6，可在铃木偶联条件下，例如使用硼酸或硼酸酯试剂等，在钯催化剂如pd(oac)2或pd(dppf)cl2等存在下，使具有一个溴或碘取代基的二取代或三取代的苯酚(p)反应，以产生烷基、烯基或炔基产物(a)。在其中x1是烯烃或炔烃的情况下，例如使用pd-c催化剂在氢气氛下进行的后续氢化可提供相应烷基取代的(a’)。方案7.
[0160]
如方案3中所采用的被取代的苯酚(e)可如方案7中所指示来制备。参见方案7，可使2-卤代苯酚(q)如2-溴苯酚或2-溴-3-氟苯酚等与硼酸或酯(j)在铃木条件下，在钯催化剂等存在下缩合，以产生2-取代的苯酚(e)。在其中r2基团是烯烃或炔烃的情况下，例如使
用pd-c催化剂在氢气氛下进行的后续氢化可提供相应烷基取代的苯酚(e)。或者，可使用异丙基溴化镁或正丁基锂等使2-卤代苯酚(q)如2-溴苯酚或2-溴-3-氟苯酚等金属化，接着与醛或酮(r)缩合，以产生中间体，如(s)。使用氢气在钯或铂催化剂等存在下在氢解条件下，或在还原剂三乙基硅烷等存在下在酸如tfa等存在下在还原性脱氧条件下，对(s)的脱氧产生被取代的苯酚(e)。方案8.
[0161]
如方案3中所采用的芳基硼酸或酯(j)可商购获得，或可如方案8中所述来制备。参见方案8，可使用钯催化剂等，使芳基卤(t)与二(频哪醇合)二硼或类似试剂反应，以产生(j)。或者，可使用异丙基溴化镁或正丁基锂等使(t)金属化，接着与三烷氧基硼酸酯等反应，以提供(j)。实施例
[0162]
通过以下实施例进一步阐述本发明。以下实施例是非限制性的，仅代表本发明的各个方面。本文所公开的结构内的实心和虚线楔形示出了相对立体化学，仅在具体说明或描绘时才描述绝对立体化学。一般性方法
[0163]
在实验部分中未描述其合成的所有试剂或者是可商购获得的，或者是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
[0164]
根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且纯化相同的化合物可能有数种方式。在一些情况下，纯化可能不是必需的。在一些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。
[0165]
在一些情况下，化合物可通过色谱法，特别是快速柱色谱法纯化，使用特制或预装填硅胶柱筒和洗脱剂，诸如各种梯度的溶剂诸如庚烷、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、乙醇等。在一些情况下，化合物可使用如所描述的方法，通过制备型hplc(正相或反相)来纯化。使用各种梯度的乙腈/tfa水溶液，或等效hplc系统诸如甲醇/乙酸铵水溶液进行通过反相hplc来进行的制备型hplc纯化。
[0166]
本文所述的纯化方法可以提供盐形式的具有足够碱性或酸性官能度的本发明化合物，例如在足够碱性的本发明化合物的情况下，为三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在足够酸性的本发明化合物的情况下，为铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方
法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或在后续生物学试验中用作盐。应当理解，所分离并且如本文所述的本发明化合物的特定形式不一定是所述化合物可以应用于生物学试验以量化特定生物学活性的唯一形式。
[0167]
所有起始物料和试剂都可商购获得，并且按原样使用。除非另外陈述，否则在约室温下，使用所陈述的溶剂，利用在400mhz下运行的bruker仪器进行1h核磁共振(nmr)波谱法。在所有情况下，nmr数据都与提出的结构一致。特征性化学位移(δ)使用用于指定主峰的常规缩写以百万分率给出：例如s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双双重峰；dt，双三重峰；m，多重峰；br，宽峰。
[0168]
化学名称使用perkinelmer informatics,inc.的chemdraw命名软件(17.0.0.206版)来产生。在一些情况下，使用可商购获得的试剂的普遍接受的名称和普遍接受的首字母缩略词来代替由命名软件产生的名称。中间体a12-(4-甲酰基-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(中间体a1)的合成
[0169]
向2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛(5.0g，33.3mmol)在丙酮(50ml)中的溶液中添加氯乙酸甲酯(3.9g，36.6mmol)、nai(1.1g，6.66mmol)和cs2co3(11.0g，33.3mmol)。在55℃下将混合物搅拌5h。添加水(200ml)，并且将混合物用etoac(50ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝4:1)来纯化以提供呈黄色固体的中间体a1(7.1g，96.0％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.5lcms：rt＝3.177min，[m+1]＝223.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),6.70(s,2h),4.85(s,2h),3.67(s,3h)。中间体a22-(4-(羟基甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(中间体a2)的合成
[0170]
在0℃下，向中间体a1(6.9g，31.1mmol)在meoh(50ml)中的混合物中添加nabh4(1.2g，31.1mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。添加水(50ml)，并且将混合物用etoac(20ml*2)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝3:1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a2(5.8g)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.31h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ6.56(s,2h),4.73(s,2h),4.59(t,j＝8.0,1h),4.39(d,j＝7.6hz,2h),3.68(s,3h),2.30(s,6h)。中间体a32-(4-(氯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(中间体a3)的合成
[0171]
在0℃下，向中间体a2(5.8g，25.9mmol)在dcm(50ml)中的溶液中逐滴添加socl2(9.2g，77.6mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩，并且将产物用正己烷(50ml)洗涤以提供呈白色固体的中间体a3(5.3g，84.4％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.61h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ6.65(s,2h),4.77(s,2h),4.75(s,2h),3.69(s,3h),2.33(s,6h),中间体a43-溴-4-(羟基甲基)-5-甲基苯酚(中间体a4)的合成
[0172]
向氢氧化钠(1.76g，44.1mmol)在水(30ml)中的溶液中添加3-溴-5-甲基-苯酚(7.5g，40.1mmol)。将溶液加热至45℃，并且逐滴添加甲醛(3.25g，40.1mmol，37％/w，在水中)。在45℃下将混合物搅拌2h。将混合物冷却，并且添加水(10ml)。将混合物用hcl(3n)酸化至ph约3。将混合物用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:etoac＝30:1至4:1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a4(1.0g，4.6mmol，11.5％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/1(v/v)，rf＝0.81h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),6.80(d,j＝2.4hz,1h),6.60(d,j＝2.5hz,1h),4.73(t,j＝5.1hz,1h),4.51(d,j＝5.1hz,2h),2.33(s,3h)。中间体a52-(3-溴-4-(羟基甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a5)的合成
[0173]
在室温下，向中间体a4(1.0g，4.6mmol)和碳酸氢钠(657mg，7.8mmol)在dmf(10ml)
中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(1.0g，6.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。添加水(20ml)，并且将混合物用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:etoac＝100:1至5:1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a5(600mg，42％产率)。tlc：石油醚/etoac＝2/1(v/v)，rf＝0.71h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ6.99(d,j＝2.8hz,1h),6.83
–
6.80(m,1h),4.85(t,j＝5.2hz,1h),4.79(s,2h),4.55(d,j＝5.2hz,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),2.38(s,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a62-(3-溴-4-(氯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a6)的合成
[0174]
在室温下，向中间体a5(600mg，1.98mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(471mg，3.96mmol)。在室温下将混合物搅拌1h，接着真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a6(600mg，94％产率)。tlc：石油醚/etoac＝2/1(v/v)，rf＝0.81h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.10(d,j＝2.8hz,1h),6.92
–
6.89(m,1h),4.84(s,4h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),2.42(s,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a73,5-二氯-4-(羟基甲基)苯酚(中间体a7)的合成
[0175]
向naoh(6.7g,169mmol)在水(20ml)中的溶液中添加3,5-二氯苯酚(25.0g，153mmol)。将混合物加热至45℃，并且缓慢逐滴添加36％甲醛水溶液(12.4g，153mmol)。在45℃下将混合物搅拌2h，接着冷却至室温。用1n hcl将ph调整至3-4，并且在室温下将混合物搅拌20min。将固体过滤，用水(50ml)洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的中间体a7(11.5g，59.6mmol，39％产率)。tlc：etoac/石油醚1/3,rf 0.361h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),6.82(s,2h),4.98(s,1h),4.57(d,j＝2.1hz,2h)中间体a82-(3,5-二氯-4-(羟基甲基)苯氧基)乙酸甲酯(中间体a8)的合成
[0176]
向中间体a7(3.0g，15.5mmol)在丙酮(40ml)中的溶液中添加碳酸钾(3.22g，23.3mmol)和2-氯乙酸甲酯(2.02g，18.6mmol)。将混合物回流2h。将混合物冷却至室温，用水(120ml)稀释，并且用etoac(80ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝20/1至5/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a8(2.0g，7.54mmol，48.5％产率)。tlc：etoac/石油醚1/5,rf 0.281h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.10(s,2h),5.08(t,j＝5.3hz,1h),4.91(s,2h),4.61(d,j＝5.3hz,2h),3.70(s,3h)。中间体a92-(3,5-二氯-4-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体a9)的合成
[0177]
在室温下，向中间体a7(13.0g，67.4mmol)在dmf(120ml)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(11.25g，67.4mmol)和k2co3(11.2g，80.8mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，用水(200ml)稀释，并且用etoac(100ml*3)萃取。将合并的有机相用水(100ml*3)和盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈灰白色固体的中间体a9(15g，79％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.421h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.09(s,2h),5.09(t,j＝5.2hz,1h),4.88(s,2h),4.60(d,j＝5.2hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。中间体a102-(3,5-二氯-4-(氯甲基)苯氧基)乙酸甲酯(中间体a10)的合成
[0178]
向中间体a8(1.0g，3.77mmol)在dcm(10ml)中的混合物中添加亚硫酰氯(0.67g，5.66mmol)。在室温下将混合物搅拌1h，接着真空浓缩以提供呈浅黄色固体的粗中间体a10(1.0g，3.53mmol，93.5％产率)。
(0.97g，6.95mmol)和溴乙酸乙酯(0.98g，5.79mmol)。在室温下将混合物搅拌4h，接着用水(30ml)稀释，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供中间体a13(1.2g，75.9％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/2(v/v)，rf＝0.54中间体a142-(3-氯-4-(氯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a14)的合成
[0182]
在室温下，向中间体a13(1.00g，3.87mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加socl2(0.55g，4.64mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，接着真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a14(1.0g，93.4％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.671h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ6.95(d,j＝2.6hz,1h),6.86(d,j＝2.6hz,1h),4.82(d,j＝5.3hz,4h),4.16(q,j＝7.0hz,2h),2.39(s,2h),1.20(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a153-溴-5-氯-4-(羟基甲基)苯酚(中间体a15)的合成
[0183]
在室温下，向naoh(463mg，11.6mmol)在水(20ml)中的溶液中添加3-氯-5-溴苯酚(2.4g，11.6mmol)。将混合物加热至45℃，并且逐滴添加甲醛(347mg，11.6mmol)。在45℃下将混合物搅拌过夜，接着用水(20ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约6-7，并且用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝100/1至5/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a15(850mg，31％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.35。lcms：rt＝1.619min，[m-1]＝234.9。中间体a162-(3-溴-5-氯-4-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体a16)的合成
[0184]
在室温下，向中间体a15(850mg，3.58mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(742mg，5.37mmol)和溴乙酸乙酯(717mg，4.30mmol)；在室温下将混合物搅拌2h。添加水(30ml)，并且将所得混合物用etoac(30ml*2)萃取。将合并的有机相用水(20ml*3)和盐水(30ml*3)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a16(920mg，79％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.511h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.23(d,j＝2.8hz,1h),7.13(d,j＝2.4hz,1h),5.07(t,j＝5.2hz,1h),4.88(s,2h),4.63(d,j＝5.2hz,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a172-(3-溴-5-氯-4-(氯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体a17)的合成
[0185]
在0℃下，向中间体a16(500mg，1.55mmol)在dcm(7ml)中的溶液中添加socl2(276mg，2.32mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，接着真空浓缩以提供呈白色固体的粗中间体a17(500mg，94.6％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.791h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.34(d,j＝2.4hz,1h),7.24(d,j＝2.4hz,1h),4.92(s,2h),4.88(s,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a184-溴-2-氟-3,5-二甲基苯酚(中间体a18)的合成
[0186]
在室温下，向4-溴-3,5-二甲基苯酚(20g，99.5mmol)在dce(200ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸n-氟吡啶鎓(24.6g，99.5mmol)；将所得溶液加热至80℃，过夜。将反应冷却至室温，用etoac(1000ml)稀释，并且过滤。将滤液用水(400ml*3)和盐水(400ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/50)来纯化以提供呈黄色固体的中间体a18(6.0g，27.5％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10,rf＝0.451h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.88(d,j＝1.2hz,1h),6.81(d,j＝9.2hz,1h),2.24(d,j＝3.2hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-137.26。中间体a19
1-(苯甲基氧基)-4-溴-2-氟-3,5-二甲基苯(中间体a19)的合成
[0187]
在室温下，向中间体a18(6.0g，27.4mmol)在dmf(35ml)中的溶液中添加苯甲基溴(5.2g，30.1mmol)和cs2co3(17.9g，54.8mmol)；在室温下将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用etoac(300ml)稀释，并且过滤。将滤液用水(100ml*2)洗涤，接着用盐水(100ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100)来纯化以提供呈白色固体的中间体a19(6.6g，77.9％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10,rf＝0.781h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.57
–
7.30(m,5h),7.20(d,j＝8.9hz,1h),5.16(s,2h),2.31(s,3h),2.27(d,j＝2.8hz,3h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-135.63。中间体a204-(苯甲基氧基)-3-氟-2,6-二甲基苯甲醛(中间体a20)的合成
[0188]
在-60℃下，向中间体a19(6.6g，21.3mmol)在thf(70ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(23.5mmol，9.4ml，2.5m)。在-60℃下将所得混合物搅拌1h，接着添加dmf(3.1g，42.7mmol)。在-60℃下将反应搅拌1h，接着用水(100ml)淬灭，并且用etoac(100ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/10)来纯化以提供呈白色固体的中间体a20(4.1g，74.3％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10,rf＝0.651h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.34(d,j＝1.2hz,1h),7.60
–
7.28(m,5h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),5.26(s,2h),2.54(s,3h),2.45(d,j＝2.4hz,3h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-142.02。中间体a213-氟-4-羟基-2,6-二甲基苯甲醛(中间体a21)的合成
[0189]
在室温下，向中间体a20(4.1g，15.9mmol)在thf(60ml)中的溶液中添加pd/c(600mg(5％w/w)，0.28mmol)。将烧瓶脱气，并且用h2(g)冲洗三次，接着搅拌1.5h。将反应混合物过滤；将滤液真空浓缩。将粗产物从己烷(5ml)重结晶以提供呈白色固体的中间体a21(2.4g，89.9％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10,rf＝0.351h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.78(s,1h),10.29(d,j＝0.8hz,1h),6.69(d,j＝8.4hz,1h),2.47(s,3h),2.44(d,j＝2.4hz,3h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-143.64。中间体a222-氟-4-(羟基甲基)-3,5-二甲基苯酚(中间体a22)的合成
[0190]
在0℃下，向中间体a21(2.4g，14.3mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中逐份添加nabh4(540mg，14.3mmol)。在搅拌下将反应升温至室温，持续1.5h。将反应用水(50ml)淬灭，用hcl(1n)酸化至ph约2，并且用etoac(100ml*2)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈黄色固体的中间体a22(2.4g，98.8％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10,rf＝0.231h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.45(d,j＝0.8hz,1h),6.56(d,j＝9.2hz,1h),4.60(brs,1h),4.37(s,2h),2.22(s,3h),2.20(d,j＝2.4hz,3h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-143.28。中间体a232-(2-氟-4-(羟基甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a23)的合成
[0191]
在室温下，向中间体a22(2.0g，11.7mmol)和2-溴乙酸乙酯(2.0g，11.7mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加cs2co3(4.6g，14.1mmol)；在室温下将所得混合物搅拌3h。将反应用etoac(80ml)稀释，并且过滤。将滤液用水(30ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈白色固体的中间体a23(1.6g，53％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10,rf＝0.571h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ6.72(d,j＝8.4hz,1h),4.81(s,2h),4.72(t,j＝5.2hz,1h),4.40(dd,j＝5.2,0.8hz,2h),4.16(q,j＝6.8hz,2h),2.28(s,3h),2.23(d,j＝2.4hz,3h),1.21(t,j＝6.8hz,3h)。
中间体a242-(4-(氯甲基)-2-氟-3,5-二甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a24)的合成
[0192]
在室温下，向中间体a23(1.9g，7.4mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加socl2(0.9g，7.4mmol)和催化量的dmf(0.05ml)；在室温下将所得溶液搅拌2h。将反应真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a24(2.0g，98.5％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10,rf＝0.881h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ6.82(d,j＝8.2hz,1h),4.85(s,2h),4.76(d,j＝0.8hz,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),2.31(s,3h),2.26(d,j＝2.4hz,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-140.27。中间体a252-(3,5-二氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体a25)的合成
[0193]
在80℃下，在n2氛下，将2,4-二氯-1-氟苯(30g，182mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(1.2g，4.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(46.2g，182mmol)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(2.4g，3.6mmol)在thf(300ml)中的混合物搅拌6h。将反应真空浓缩；将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝20/1，v/v)来纯化以提供呈白色固体的中间体a25(50g，94％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.351h nmr：(400mhz,dmso)δ7.94(m,1h),7.51(m,1h),1.30(s,14h)。中间体a263,5-二氯-2-氟苯酚(中间体a26)的合成
[0194]
在室温下，向中间体a25(50.0g，172mmol)在thf(1l)中的溶液中添加h2o2(100ml，
30％，在水中)；在室温下将所得混合物搅拌3h。将反应用etoac(50ml*3)萃取；将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a26(50g，99.7％产率，62％纯度)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.21h nmr：(400mhz,dmso)δ10.93(s,1h),7.12(m,1h),6.96(m,1h)。中间体a273,5-二氯-2-氟-4-(羟基甲基)苯酚(中间体a27)的合成
[0195]
在室温下，向中间体a26(45.0g，157mmol)在水(200ml)中的溶液中添加甲醛(4.7g，157mmol)和naoh(6.2g，157mmol)；在50℃下将所得混合物搅拌32h。将反应混合物用etoac(100ml*3)萃取；将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝5:1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a27(22g，66％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.411h nmr：(400mhz,dmso)δ10.85(s,1h),7.01(d,j＝7.7hz,1h),5.12(s,1h),4.58(d,j＝5.0hz,2h)。中间体a282-(3,5-二氯-2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体a28)的合成
[0196]
在室温下，向中间体a27(10.3g，49.1mmol)在dmf(50ml)中的溶液中添加k2co3(8.1g，58.9mmol)和2-溴乙酸乙酯(9.0g，54mmol)；在室温下将所得混合物搅拌16h。将反应倾倒至水(50ml)中，并且用etoac(50ml*3)萃取；将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a28(14.0g，49.1mmol，96％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.441h nmr：(400mhz,dmso)δ7.36(d,j＝7.6hz,1h),5.22(t,j＝5.4hz,1h),5.00(s,2h),4.62(d,j＝5.3hz,2h),4.18(d,j＝7.1hz,2h),1.21
–
1.14(m,3h)。中间体a292-(3,5-二氯-4-(氯甲基)-2-氟苯氧基)乙酸乙酯(中间体a29)的合成
[0197]
向中间体a28(14.5g，48.8mmol)在dcm(50ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(8.71g，73.6mmol)。在室温下搅拌3h之后，将反应混合物真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a29(14g，90％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.61h nmr：(400mhz,dmso)δ7.49(d,j＝7.6hz,1h),5.04(s,2h),4.87(s,2h),4.18(m,2h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。中间体a302-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体a30)的合成
[0198]
在80℃下，在n2氛下，将1-氟-2-溴-4-氯苯(10.0g，47.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(12.1g，47.8mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(633mg，955umol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(320mg，1.2mmol)在thf(100ml)中的混合物搅拌过夜。添加水(60ml)，并且将所得混合物用etoac(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100至1/30)来纯化以提供呈白色固体的中间体a30(14.0g，87.4％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.751h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.99(dd,j＝6.0,2.8hz,1h),7.54(dd,j＝4.4,2.8hz,1h),1.30(s,12h)。中间体a313-溴-5-氯-2-氟苯酚(中间体a31)的合成
[0199]
在室温下，向中间体a30(14.0g，41.7mmol)在thf(100ml)中的溶液中添加h2o2(23.7ml的30％水溶液，209mmol)；在室温下将混合物搅拌2h。将反应用na2s2o3(8.0g)淬灭，并且用etoac(50ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空
浓缩以提供呈黄色液体的中间体a31(9.0g，95.6％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.51h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.90(s,1h),7.20(dd,j＝4.8,2.4hz,1h),7.00(dd,j＝7.2,2.4hz,1h)。中间体a323-溴-5-氯-2-氟-4-(羟基甲基)苯酚(中间体a32)的合成
[0200]
在室温下，向naoh(6.2g，156.6mmol)在h2o(100ml)中的溶液中添加中间体a31(9.1g，40.4mmol)。将混合物加热至45℃，并且逐滴添加hcho(4.7ml的37％水溶液，40.4mmol)。在45℃下将混合物搅拌过夜。将反应冷却至室温，并且用水(50ml)稀释，接着用1n hcl酸化至ph约5-6，并且用etoac(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝50/1至5/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a32(4.1g，39.7％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.201h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),7.05(d,j＝7.8hz,1h),5.10(t,j＝5.2hz,1h),4.62(d,j＝5.1hz,2h)。中间体a332-(3-溴-5-氯-2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体a33)的合成
[0201]
在室温下，向中间体a32(4.0g，15.7mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加k2co3(2.6g，18.8mmol)和2-溴乙酸乙酯(2.6g，15.7mmol)；在室温下将混合物搅拌1h。将反应倾倒至水(50ml)中；将混合物用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a33(5.0g，93.5％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.25中间体a342-(3-溴-5-氯-4-(氯甲基)-2-氟苯氧基)乙酸乙酯(中间体a34)的合成
[0202]
向中间体a33(5.0g，14.6mmol)在dcm(50ml)中的溶液中添加socl2(2.6g，21.9mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(50ml)，并且将所得混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a34(5.0g，94.9％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.5中间体a352-(5-溴-3-氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体a35)的合成
[0203]
在80℃下，在n2氛下，将1-氟-2-氯-4-溴苯(10.0g，47.8mmol)、双(频哪醇合)二硼(12.1g，47.8mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(633mg，955umol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(320mg，1.2mmol)在thf(100ml)中的混合物搅拌过夜。添加水(60ml)，并且将混合物用etoac(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100至1/30)来纯化以提供呈白色固体的中间体a35(14.5g，90.6％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.751h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ8.03(dd,j＝6.4,2.4hz,1h),7.64(dd,j＝4.4,2.8hz,1h),1.31(s,12h)。中间体a365-溴-3-氯-2-氟苯酚(中间体a36)的合成
[0204]
在室温下，向中间体a35(14.5g，43.2mmol)在thf(100ml)中的溶液中添加h2o2水溶液(24.5ml的37％水溶液，216mmol)；在室温下将混合物搅拌2h。添加na2s2o3(8.0g)；将混合物搅拌20min，接着用etoac(50ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈黄色液体的中间体a36(9.7g，99.5％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.5中间体a375-溴-3-氯-2-氟-4-(羟基甲基)苯酚(中间体a37)的合成
[0205]
在室温下，向naoh(2.0g，49.1mmol)在h2o(100ml)中的溶液中添加中间体a36(10.0g，40.6mmol)。将混合物加热至45℃，并且逐滴添加甲醛(3.3ml的37％水溶液，40.6mmol)。在45℃下将混合物搅拌过夜。将反应冷却至室温，并且用水(50ml)稀释，接着用1n hcl酸化至ph约5-6，并且用etoac(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/50至1/5)来纯化以提供呈白色固体的中间体a37(7.6g，73.1％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.201h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.87(s,1h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),5.12(t,j＝5.2hz,1h),4.62
–
4.58(m,2h)。中间体a382-(5-溴-3-氯-2-氟-4-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体a38)的合成
[0206]
在室温下，向中间体a37(7.6g，29.7mmol)在dmf(70ml)中的溶液中添加k2co3(4.9g，29.7mmol)和2-溴乙酸乙酯(5.0g，29.7mmol)；在室温下将混合物搅拌1h。将反应倾倒至水(50ml)中，并且用etoac(20ml*3)萃取；将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a38(10.0g，99.0％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.25中间体a392-(5-溴-3-氯-4-(氯甲基)-2-氟苯氧基)乙酸乙酯(中间体a39)的合成
[0207]
向中间体a38(10.0g，29.3mmol)在dcm(100ml)中的溶液中添加socl2(5.3g，43.9mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(50ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a39(10.0g，95.2％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.5
(74mg，0.62mmol)；在室温下将所得混合物搅拌3h。将混合物真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a42(115mg，83.5％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.72。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.44(s,1h),5.08(s,2h),4.91(s,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a433,5-二氯-2-(羟基甲基)苯酚(中间体a43)的合成
[0211]
在0℃下，向4,6-二氯水杨醛(2.5g，13.09mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加nabh4(594.19mg，15.71mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，接着用水(20ml)稀释。将混合物用2n hcl酸化至ph约4-5，并且用etoac(20ml*2)萃取；将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a43(2.3g，93％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.24。lcms：rt＝1.403min，[m-1]＝190.9。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),6.83(d,j＝2.0hz,1h),4.51(s,2h)。中间体a443,5-二氯-2-甲基苯酚(中间体a44)的合成
[0212]
在室温下，将中间体a43(2.1g，10.9mmol)、et3sih(5.1g，43.5mmol)和tfa(12.4g，109mmol)在dcm(20ml)中的混合物搅拌2天。将反应混合物用etoac(30ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，并且经na2so4干燥。将粗产物真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝50/1至20/1)来纯化以提供呈黄色固体的中间体a44(890mg，46.2％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.65。lcms：rt＝1.505min，[m-1]＝175.0。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.36(d,j＝1.2hz,1h),6.97(d,j＝2.0hz,1h),6.80(d,j＝2.0hz,1h),2.12(s,3h)。中间体a453,5-二氯-4-(羟基甲基)-2-甲基苯酚(中间体a45)的合成
[0213]
在室温下，向naoh(201mg，5.03mmol)在水(20ml)中的溶液中添加中间体a44(890mg，5.03mmol)。将混合物加热至45℃，并且逐滴添加甲醛(408mg的37％水溶液，5.03mmol)。在45℃下将混合物搅拌过夜，接着用水(20ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约5-6，并且用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝20/1至5/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a45(400mg，38.4％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.31。lcms：rt＝0.637min，[m-1]＝205.0。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),6.84(s,1h),4.94(t,j＝5.2hz,1h),4.59(d,j＝4.8hz,2h),2.15(s,3h)。中间体a462-(3,5-二氯-4-(羟基甲基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a46)的合成
[0214]
在室温下，向中间体a45(400mg，1.93mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加k2co3(400mg，2.90mmol)和溴乙酸乙酯(387mg，2.32mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将反应混合物用etoac(30ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a46(520mg，91.8％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.53。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.07(s,1h),5.06(t,j＝5.2hz,1h),4.92(s,2h),4.64(d,j＝5.2hz,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),2.24(s,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a472-(3,5-二氯-4-(氯甲基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a47)的合成
[0215]
在0℃下，向中间体a46(520mg，1.77mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加socl2(316mg，2.66mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a47(530mg，95.8％产率)。
tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.67。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.18(s,1h),4.96(s,2h),4.89(s,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),2.26(s,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a482-(3-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体a48)的合成
[0216]
向3-氯-4-氟甲苯(10.0g，69.2mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(464mg，1.73mmol)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(917mg，1.38mmol)在thf(100ml)中的混合物中添加双(频哪醇合)二硼(17.6g，69.2mmol)。将混合物加热至80℃，过夜。将混合物冷却至室温；添加水(20ml)，并且将所得混合物用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝100/1至30/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a48(17.5g，93.5％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.40。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.52(ddd,j＝7.2,2.4,0.8hz,1h),7.37(ddd,j＝5.2,2.4,0.8hz,1h),2.28(s,3h),1.29(s,12h)。中间体a493-氯-2-氟-5-甲基苯酚(中间体a49)的合成
[0217]
向中间体a48(2.8g，10.35mmol)在thf(30ml)中的混合物中添加h2o2水溶液(1.8g，30％w/w，52mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。添加na2s2o3(8.0g)；将混合物搅拌20min，接着用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝100/1至10/1)来纯化以提供呈黄色油状物的中间体a49(1.6g，96.2％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.41。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.19(d,j＝4.8hz,1h),6.74(ddd,j＝6.0,2.0,0.8hz,1h),6.71(ddd,j＝8.0,2.4,0.8hz,1h),2.18(s,3h)。中间体a503-氯-2-氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯酚(中间体a50)的合成
[0218]
在室温下，向naoh(398mg，9.96mmol)在水(20ml)中的溶液中添加中间体a49(1.6g，10mmol)。将混合物加热至45℃，并且逐滴添加hcho水溶液(889mg，37％w/w，11mmol)。在45℃下将混合物搅拌过夜，接着用水(20ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约5-6，并且用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝100/1至5/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a50(1.0g，52.6％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.37。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),6.82
–
6.63(m,1h),4.87(t,j＝5.2hz,1h),4.52
–
4.47(m,2h),2.29(s,3h)。中间体a512-(3-氯-2-氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a51)的合成
[0219]
在室温下，向中间体a50(900mg，4.72mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(783mg，5.67mmol)和溴乙酸乙酯(788mg，4.72mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(30ml)，并且将所得混合物用etoac(10ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a51(1.3g，99.9％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.45。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ6.98(d,j＝8.0hz,1h),4.96(s,1h),4.90(s,2h),4.53(s,2h),4.21
–
4.13(m,2h),2.36
–
2.33(m,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a522-(3-氯-2-氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a52)的合成
[0220]
在室温下，向中间体a51(1.3g，4.7mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加socl2(1.1g，9.4mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1h。将混合物真空浓缩以提供呈白色固体的粗中间体a52(1.3g，92.8％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.57。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.09(d,j＝8.4hz,1h),4.94(s,2h),4.83(d,j＝0.8hz,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),2.39
–
2.36(m,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a532-(5-氯-2-氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体a53)的合成
[0221]
在80℃下，在n2氛下，将2-氟-5-氯甲苯(6.0g，41.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(10.5g，41.5mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(550mg，830umol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(268mg，1.0mmol)在thf(60ml)中的混合物搅拌过夜。添加水(60ml)，并且将所得混合物用etoac(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100至1/30)来纯化以提供呈白色固体的中间体a53(9.4g，83.9％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.751h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.50(dd,j＝6.0,2.8hz,1h),7.37
–
7.34(m,1h),2.20(d,j＝2.4hz,3h),1.28(s,12h)。中间体a545-氯-2-氟-3-甲基苯酚(中间体a54)的合成
[0222]
在室温下，向中间体a53(9.4g，34.7mmol)在thf(100ml)中的溶液中添加h2o2水溶液(30％w/w)(19.7g，174mmol)；在室温下将所得混合物搅拌2h。将反应冷却至0℃，并且添加na2s2o3(15.0g)。添加水(100ml)；将混合物搅拌20min，接着用etoac(50ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a54(5.0g，89.3％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.5lcms：rt＝1.246min，[m-1]＝159.0中间体a555-氯-2-氟-4-(羟基甲基)-3-甲基苯酚(中间体a55)的合成
[0223]
在室温下，向naoh(1.4g，34.3mmol)在h2o(50ml)中的溶液中添加中间体a54(50.0g，31.3mmol)。将混合物加热至45℃，并且逐滴添加hcho水溶液(2.5g，37％w/w，31.3mmol)。在45℃下将混合物搅拌过夜。将反应冷却至室温，并且用水(60ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约5-6，并且用etoac(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/50至1/5)来纯化以提供呈白色固体的中间体55(2.0g，33.9％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.201h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),4.92(t,j＝5.2hz,1h),4.51(d,j＝3.2hz,2h),2.27(d,j＝2.8hz,3h)。中间体a562-(5-氯-2-氟-4-(羟基甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a56)的合成
[0224]
在室温下，向中间体a55(2.0g，10.5mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加k2co3(1.7g，12.6mmol)和溴乙酸乙酯(1.8g，10.5mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将反应倾倒至水(50ml)中，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a56(2.8g，96.6％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.25中间体a572-(5-氯-4-(氯甲基)-2-氟-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a57)的合成
[0225]
向中间体a56(2.8g，10.1mmol)在dcm(100ml)中的溶液中添加socl2(1.8g，15.2mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(50ml)，并且将所得混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a57(2.8g，93.3％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.5中间体a58
2-(2,3-二氟-5-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体a58)的合成
[0226]
向含1,2-二氟-4-甲基苯(8.0g，62mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(419mg，1.56mmol)和[ir(ome)(1,5-cod)]2(828mg，1.25mmol)的thf(80ml)中添加b2pin2(15.9g，62.4mmol)。将混合物加热至80℃，过夜，并且冷却至室温。添加水(100ml)，并且将混合物用etoac(50ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(etoac/石油醚＝1/100)来纯化以提供呈白色固体的中间体a58(11.0g，69％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.42
–
7.33(m,1h),7.22(ddt,j＝4.5,2.2,1.1hz,1h),2.29(s,3h),1.30(s,12h)。中间体a592,3-二氟-5-甲基苯酚(中间体a59)的合成
[0227]
向含中间体a58(11g，43mmol)的thf(100ml)中添加过氧化氢(24.5g，216mmol，22ml，30％wt/wt)。在室温下将混合物搅拌2h。添加na2s2o3(4.0g)，并且将混合物用etoac(50ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱(石油醚/etoac＝100/1至5/1)来纯化以提供呈黄色油状物的中间体a59(6g，96％产率)。lcms：t＝0.98min，[m-1]＝143.1中间体a602,3-二氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯酚(中间体a60)的合成
[0228]
在室温下，向naoh(916mg，22.90mmol)在水(30ml)中的溶液中添加中间体a59(3g，21mmol)。将混合物加热至45℃，逐滴添加37％甲醛(1.7g，20.8mmol，2ml，37％wt/wt)。在45℃下将混合物搅拌过夜，并且冷却。将混合物用水(20ml)稀释，用1m hcl酸化至ph＝6-7，并
且用etoac(50ml*3)萃取。将有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物用硅胶柱(石油醚/etoac＝20/1至5/1)纯化以提供呈白色固体的中间体a60(1.2g，33％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),6.59(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),4.89(t,j＝5.4hz,1h),4.42
–
4.38(m,2h),2.25(s,3h)。中间体a612-(2,3-二氟-4-(羟基甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a61)的合成
[0229]
在室温下，向中间体a60(800mg，4.6mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(762mg，5.51mmol)和2-溴乙酸乙酯(767mg，4.59mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用水(30ml)稀释，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，减压浓缩以提供呈白色固体的化合物5(1.0g，83.7％产率)。中间体a622-(2,5-二氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体a62)的合成
[0230]
向1-溴-2,5-二氟-3-甲基苯(500mg，2.42mmol)和双(频哪醇合)二硼(920mg，3.62mmol)在1,4-二噁烷(19ml)中的溶液中添加koac(948mg，9.66mmol)和pd(dppf)cl2(197mg，0.24mmol)。在85℃下将混合物搅拌过夜，并且冷却至室温。将混合物用水(100ml)稀释，并且用etoac(100ml)萃取。将有机相经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶色谱法(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈白色固体的中间体a62(350mg，57％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34
–
7.26(m,1h),7.10(dt,j＝7.9,3.7hz,1h),2.21(d,j＝2.3hz,3h),1.29(s,12h)。中间体a632-(2,5-二氟-4-(羟基甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a63)的合成
[0231]
向中间体a62(350mg，1.38mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加h2o2(234mg，6.89mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，并且用水(30ml)和dcm(30ml)稀释。将有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩。将所得黄色固体(177mg，1.23mmol)连同naoh(54mg，1.35mmol)一起溶解于水(5ml)中，并且加热至45℃。添加甲醛(40mg，1.35mmol)，并且在45℃下将混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物用1n hcl酸化至ph约7，用水(30ml)稀释，并且用etoac(30ml)萃取。将有机相经na2so4干燥，减压浓缩。将所得固体溶解于dmf(3ml)中，并且添加2-溴乙酸乙酯(253mg，1.52mmol)和k2co3(261mg，1.89mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，并且分配于水(30ml)与etoac(30ml)之间。将有机相用水(30ml*3)和盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩以提供呈白色固体的产物中间体a63(328mg，91％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95(s,4h),6.89(dd,j＝11.2,7.2hz,1h),4.88(s,2h),4.43(s,2h),4.16(s,3h),4.11(s,1h),2.27(d,j＝2.6hz,3h),1.21(s,5h)。中间体a642-(4-(氯甲基)-2,5-二氟-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a64)的合成
[0232]
向中间体a63(328mg，1.26mmol)在dcm(4ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(225mg，1.89mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物真空浓缩以提供呈黄色固体的中间体a64(276mg，79％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.01(dd,j＝11.4,7.2hz,1h),4.92(s,2h),4.77(d,j＝1.7hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),2.30(d,j＝2.6hz,3h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。中间体a65(6-氯-2,3-二氟苯基)甲醇(中间体a65)的合成
[0233]
在室温下，向6-氯-2,3-二氟苯甲醛(3.0g，16mmol)在thf(30ml)中的溶液中添加nabh4(707mg，18.7mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌过夜，并且冷却至室温。添加h2o(50ml)。将混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机层用水(25ml*2)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩至干燥以提供呈白色固体的中间体a65(2.8g，92％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.45(dt,j＝10.1,8.8hz,1h),7.35(ddd,j＝9.0,4.5,1.9hz,1h),5.36(s,1h),4.59(d,j＝2.5hz,2h)。中间体a66
叔丁基((6-氯-2,3-二氟苯甲基)氧基)二甲基硅烷(中间体a66)的合成
[0234]
在室温下，向含中间体a65(2.8g，16mmol)、咪唑(2.1g，31mmol)的dcm(30ml)中添加tbscl(2.6g，17mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用h2o(30ml)稀释，用dcm(25ml*2)萃取。将合并的有机层用水(25ml*2)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩至干燥以提供呈无色油状物的中间体a66(4.5g，98％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.49(dt,j＝10.0,8.8hz,1h),7.38(ddd,j＝9.0,4.2,1.7hz,1h),4.81
–
4.76(m,2h),0.85(s,9h),0.08(s,6h)。中间体a672-(5-氯-2,3-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体a67)的合成
[0235]
在80℃下，将含中间体a66(5.8g，19.81mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.0g，20mmol)、[ir(ome)(1,5-cod)]2(263mg，0.400mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(133mg，0.501mmol)的thf(40ml)搅拌4h。将混合物冷却至室温。将混合物用h2o(30ml)稀释，用etoac(10ml*2)萃取。将合并的有机层用水(20ml*2)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，用硅胶柱(石油醚至石油醚/etoac＝10/1)纯化以提供呈无色油状物的中间体a67(7.0g，84％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.42(dd,j＝4.4,2.0hz,1h),4.79(d,j＝2.2hz,2h),1.31(s,12h),0.85(s,9h),0.08(s,6h)。中间体a684-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氯-2,3-二氟苯酚(中间体a68)的合成
[0236]
向含中间体a67(7.8g，19mmol)的thf(80ml)中添加过氧化氢(3.2g，93mmol)。在室
温下将混合物搅拌过夜。将混合物用h2o(100ml)稀释，并且用etoac(50ml*2)萃取。将合并的有机层用水(50ml*2)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，通过二氧化硅柱(石油醚/etoac＝10/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体a68(4.7g，82％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),6.88(dd,j＝7.3,2.1hz,1h),4.68(d,j＝2.2hz,2h),0.85(d,j＝1.3hz,9h),0.06(d,j＝1.4hz,6h)。中间体a692-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氯-2,3-二氟苯氧基)乙酸乙酯(中间体a69)的合成
[0237]
在室温下，将含中间体a68(3.0g，9.7mmol)、k2co3(2.0g，15mmol)和2-溴乙酸乙酯(2.0g，11.66mmol)的dmf(30ml)搅拌3h。将混合物用h2o(100ml)稀释，用etoac(25ml)萃取。将合并的有机层用水(25ml*5)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩至干燥以提供呈黄色固体的产物中间体a69(3.5g，91％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.24(dd,j＝7.1,2.1hz,1h),5.00(s,2h),4.72(d,j＝2.2hz,2h),4.21
–
4.15(m,2h),1.21(dd,j＝7.4,6.8hz,3h),0.85(s,9h),0.08(s,6h)。中间体a702-(5-氯-4-(氯甲基)-2,3-二氟苯氧基)乙酸乙酯(中间体a70)的合成
[0238]
向中间体a69(3.5g，8.9mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加tbaf(1m，在thf中，9.8ml)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用h2o(50ml)稀释，并且用dcm(25ml)萃取。将合并的有机层用水(25ml*2)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩至干燥以提供呈无色油状物的化合物7(2.4g，97％产率)。向化合物7(2.4g，8.6mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加socl2(1.5g，12.8mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物浓缩至干燥以提供呈白色固体的中间体a70(2.5g，94％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.35(dd,j＝7.2,2.2hz,1h),5.04(s,2h),4.80(d,j＝1.9hz,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。中间体a713-氯-2,5-二氟-4-(羟基甲基)苯酚(中间体a71)的合成
[0239]
向含2-氯-1,4-二氟苯(19.8g，133mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(894mg，3.33mmol)和[ir(ome)(1,5-cod)]2(1.7g，2.67mmol)的thf(100ml)中添加4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(33.8g，133.30mmol)。将混合物加热至80℃，过夜，并且冷却至室温。添加水(80ml)，并且将混合物用etoac(50ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将所得固体溶解于thf(100ml)中，并且在0℃下添加过氧化氢(22.6g，664.85mmol，68.5ml)。在室温下将混合物搅拌4h。将反应用饱和na2s2o3水溶液(10ml)淬灭，并且用etoac(100ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。在室温下，将所得固体溶解于水(30ml)中，并且添加naoh(1.8g，45.58mmol)。将混合物加热至45℃，逐滴添加ch2o(3.7g，45.58mmol)。在45℃下将混合物搅拌过夜，并且冷却至室温。将混合物用水(20ml)稀释，用1n hcl酸化至ph＝5-6，并且用etoac(50ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱(石油醚/etoac＝20/1至5/1)纯化以提供呈白色固体的中间体a71(1.5g，6％产率)。lcms：t＝0.36min，[m-1]＝193.0中间体a722-(3-氯-2,5-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体a72)的合成
[0240]
在室温下，向中间体a71(500mg，2.57mmol)在dmf(6ml)中的溶液中添加k2co3(533mg，3.85mmol)和2-溴乙酸乙酯(515mg，3.08mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将反应混合物用etoac(30ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a72(710mg，98％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.20(dd,j＝11.2,7.0hz,1h),5.21(s,1h),4.97(s,2h),4.51(s,2h),4.18(t,j＝7.2hz,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a732-(3-氯-4-(氯甲基)-2,5-二氟苯氧基)乙酸乙酯(中间体a73)的合成
[0241]
在0℃下，向中间体a72(710mg，2.53mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加亚硫酰氯
(451mg，3.79mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩以提供呈黄色固体的粗中间体a73(688mg，91％产率)。hnmr：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34(dd,j＝11.5,7.0hz,1h),5.00(s,2h),4.79(d,j＝1.6hz,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。中间体a744-(苯甲基氧基)-2,6-二氯苯甲醛(中间体a74)的合成
[0242]
向2,6-二氯-4-羟基苯甲醛(6.5g，34mmol)在dmf(50ml)中的溶液中添加k2co3(5.6g，41mmol)和bnbr(5.8g，34mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，用水(50ml)稀释，用etoac(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且用正己烷洗涤以提供呈白色固体的中间体a74(8.6g，90％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),7.49
–
7.35(m,5h),7.30(s,2h),5.27(s,2h)。中间体a752,4-二氯-6-碘苯酚(中间体a75)的合成
[0243]
向2,4-二氯苯酚(5.0g，30.67mmol)在dcm(30ml)中的溶液中添加nis(8.3g，36.81mmol)和tsoh(1.2g，6.13mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。将混合物用h2o(50ml)稀释，并且用dcm(50ml)萃取。将有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a75(2.0g，23％产率)。lcms：t＝2.376min，[m-1]＝286.7中间体a761,5-二氯-3-碘-2-甲氧基苯(中间体a76)的合成
[0244]
向中间体a75(1.5g，5.33mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(1.1g，8.00mmol)和mei(1.1g，8.00mmol)。在室温下将反应搅拌3h。将混合物用h2o(50ml)稀释，并且用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓
缩以提供呈棕色固体的中间体a76(1.5g，97％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝2.5hz,1h),7.71(d,j＝2.5hz,1h),3.77(s,3h)。中间体a773,5-二氯-2-甲氧基苯酚(中间体a77)的合成
[0245]
在室温下，向中间体a76(1.7g，5.8mmol)在水(1ml)中的溶液中添加koh(1.3g，23mmol)、pd2(dba)3(532mg，0.58mmol)和tbuxphos(247mg，0.58mmol)。将反应加热至100℃，过夜，并且冷却至室温。将反应混合物用h2o(50ml)稀释，用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml*2)洗涤，经na2so4干燥，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱(石油醚/etoac＝50/1)纯化以提供呈棕色固体的中间体a77(560mg，50％产率)。lcms：t＝1.256min，[m-1]＝190.9中间体a783,5-二氯-4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯酚(中间体a78)的合成
[0246]
在室温下，向naoh(113mg，2.83mmol)在水(20ml)中的溶液中添加中间体a77(546mg，2.83mmol)。将混合物加热至45℃，逐滴添加ch2o(230mg，2.83mmol)。在45℃下将混合物搅拌过夜，并且冷却至室温。将混合物用水(20ml)稀释，用1n hcl酸化至ph＝5-6，并且用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且减压浓缩。将粗产物用硅胶柱(石油醚/etoac＝20/1至5/1)纯化以提供呈白色固体的中间体a78(280mg，44％产率)。lcms：t＝1.052min，[m-1]＝220.9中间体a792-(3,5-二氯-4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a79)的合成
[0247]
在室温下，向中间体a78(280mg，1.26mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加k2co3(260mg，1.88mmol)和2-溴乙酸乙酯(251mg，1.51mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将反应
混合物用etoac(30ml)稀释，用盐水(20ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a79(380mg，98％产率)。1h nmr；(400mhz,dmso-d6)δ7.17(s,1h),5.12(t,j＝5.2hz,1h),4.96(s,2h),4.60(d,j＝5.2hz,2h),4.18(t,j＝7.2hz,2h),3.79(s,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体a802-(3,5-二氯-4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(中间体a80)的合成
[0248]
在0℃下，向中间体a79(380mg，1.23mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加socl2(219mg，1.84mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物真空浓缩以提供呈白色固体的中间体a80(378mg，94％产率)。1h nmr；(400mhz,dmso-d6)δ7.29(s,1h),5.00(s,2h),4.86(s,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),3.82(s,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。中间体b13-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(中间体b1)的合成
[0249]
在室温下，向2-溴-3-氟苯酚(38.0g，200mmol)、异丙烯基-2-硼酸频哪醇酯(50.4g，300mmol)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(16.3g，20mmol)在1,4-二噁烷(300ml)和水(30ml)中的混合物中添加k2co3(55.3g，400mmol)。将混合物加热至70℃，并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(100ml)淬灭，并且用etoac(100ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100至1/20)来纯化以提供呈白色固体的中间体b1(23.0g，76％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.551h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),7.06(td,j＝8.4,6.8hz,1h),6.66(td,j＝8.4,1.2hz,1h),6.59(m,1.0hz,1h),5.28(m,1h),4.89(m,1h),1.98(s,3h)。中间体b23-氟-2-异丙基苯酚(中间体b2)的合成
[0250]
向中间体b1(23.0g，151mmol)在meoh(300ml)中的溶液中添加pd/c(10％)(6.0g)。
在60℃下将反应混合物搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，过滤，并且真空浓缩以提供呈黄色油状物的中间体b2(21.0g，90％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/50(v/v)，rf＝0.251h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),7.00
–
6.93(m,1h),6.65
–
6.60(m,1h),6.52(ddd,j＝10.8,8.0,1.2hz,1h),3.40(m,1h),1.25(dd,j＝7.2,1.2hz,6h)。中间体b32-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体b3)的合成
[0251]
在80℃下，将3-溴苯基二氟甲基醚(250mg，1.12mmol)、双(频哪醇合)二硼(311mg，1.23mmol)、pd(dppf)cl2(73mg，0.10mmol)和koac(323mg，3.36mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的混合物搅拌过夜。将混合物过滤，并且真空浓缩以提供呈黑色油状物的中间体b3(270mg，89.4％产率)，其不经进一步纯化即使用。tlc：石油醚/etoac＝10/1(v/v)，rf＝0.8中间体b41-(1-溴乙烯基)-4-氟苯(中间体b4)的合成
[0252]
在-15℃下，向4-氟苯乙酮(10.0g，72.4mmol)、p(oph)3(35.4g，109mmol)和三乙胺(11.7g，116mmol)在dcm(100ml)中的溶液中逐滴添加br2(17.4g，109mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物浓缩至干燥，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚洗脱剂)来纯化以提供呈无色油状物的中间体b4(8.0g，54.9％产率)，其最好在0℃下储存。tlc：石油醚,rf＝0.911h nmr：(400mhz,氯仿-d)δ7.63
–
7.50(m,2h),7.03(t,j＝8.7hz,2h),6.05(d,j＝2.1hz,1h),5.76(d,j＝2.0hz,1h)。中间体b52-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体b5)的合成
[0253]
在100℃下，将中间体b4(3.0g，14.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.7g，22.4mmol)、pd(pph3)2cl2(1.1g，1.49mmol)、koac(4.4g，44.8mmol)和pph3(1.2g，4.48mmol)在甲苯(50ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩。添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝20/1)来纯化以提供呈黄色油状物的中间体b5(1.5g，40.5％产率)。tlc：石油醚,rf＝0.691h nmr：(400mhz,氯仿-d)δ7.45(dd,j＝8.7,5.6hz,2h),7.00(t,j＝8.8hz,2h),6.04(s,2h),1.32(s,12h)。中间体b63-氟-2-(4-氟苯甲基)苯酚(中间体b6)的合成
[0254]
在室温下，向4-氟苯甲基溴(1.0g，5.29mmol)和6-氟-2-羟基苯基硼酸(1.2g，7.94mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(387mg，0.53mmol)和k3po4(3.4g，15.87mmol)。在n2(g)下，将反应加热至100℃，过夜。添加水(20ml)，并且将所得混合物用etoac(10ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝100/1-20/1)来纯化，随后通过反相柱色谱法来纯化以提供呈浅黄色油状物的中间体b6(180mg，15.4％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.29.中间体b73-氟-2-(1-(4-氟苯基)-1-羟基丙基)苯酚(中间体b7)的合成
[0255]
在-30℃下，向2-溴-3-氟苯酚(1.00g，5.24mmol)在thf(10ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.5m，4.00ml，10.0mmol)。在-30℃下将反应混合物搅拌30min，接着冷却至-50℃；逐滴添加含(4-氟苯基)乙基酮(0.73g，4.36mmol)的thf(3ml)。在-50℃下将混合物搅拌2h，用nh4cl水溶液(30ml)淬灭，并且用hcl(1n)酸化至ph约6，接着用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法来纯化以提供呈黄色油状物的中间体b7(230mg，20％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.361h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.47
–
7.40(m,2h),7.36(s,1h),7.18
–
7.04(m,3h),6.58(dt,j＝8.3,1.1hz,1h),6.49(ddd,j＝12.0,8.2,1.3hz,1h),2.49
–
2.42(m,2h),2.22
–
2.15(m,1h),0.89(t,j＝7.2hz,3h)。中间体b83-氟-2-(1-(4-氟苯基)丙基)苯酚(中间体b8)的合成
[0256]
在室温下，向中间体b7(230mg，1.14mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加et3sih(528mg，4.54mmol)；将混合物冷却至0℃，并且逐滴添加tfa(3.88g，34.1mmol)。在室温下将混合物搅拌3h，接着真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝50/1至10/1)来纯化以提供呈黄色油状物的中间体b8(80mg，37％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.60中间体b93-氟-2-(1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)苯酚(中间体b9)的合成
[0257]
在-30℃下，向2-溴-3-氟苯酚(1.00g，5.24mmol)在thf(10ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.5m，4.0ml，10.0mmol)。在-30℃下将反应混合物搅拌30min，接着冷却至-50℃；逐滴添加含(4-氟苯基)丙基酮(0.73g，4.36mmol)的thf(3ml)。在-50℃下将混合物搅拌2h，用nh4cl水溶液(30ml)淬灭，并且用hcl(1n)酸化至ph约6，接着用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法
来纯化以提供呈黄色油状物的中间体b9(250mg，20％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.361h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),7.46
–
7.40(m,2h),7.40(s,1h),7.17
–
7.06(m,3h),6.57(dt,j＝8.2,1.1hz,1h),6.49(ddd,j＝12.0,8.2,1.3hz,1h),2.47
–
2.37(m,1h),2.19
–
2.07(m,1h),2.03
–
1.96(m,1h),1.62
–
1.44(m,1h),0.90(t,j＝7.4hz,3h)。中间体b103-氟-2-(1-(4-氟苯基)丁基)苯酚(中间体b10)的合成
[0258]
在室温下，向中间体b9(230mg，826umol)在dcm(5ml)中的溶液中添加et3sih(384mg，3.31mmol)。将混合物冷却至0℃，并且逐滴添加tfa(2.83g，24.8mmol)。在室温下将混合物搅拌3h，接着真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝50/1至10/1)来纯化以提供呈黄色油状物的中间体b10(130mg，60％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.601h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.88(d,j＝1.6hz,1h),7.33
–
7.27(m,2h),7.10
–
7.04(m,2h),7.03
–
6.97(m,1h),6.66
–
6.61(m,1h),6.54(ddd,j＝10.9,8.3,1.1hz,1h),4.48
–
4.39(m,1h),2.23
–
2.08(m,1h),2.06
–
1.96(m,1h),1.18(d,j＝7.4hz,1h),0.88(t,j＝7.3hz,3h)。中间体b113-氯-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(中间体b11)的合成
[0259]
在室温下，向2-溴-3-氯苯酚(1.0g，4.8mmol)、异丙烯基-2-硼酸频哪醇酯(1.2g，7.2mmol)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(170mg，0.24mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和h2o(2ml)中的混合物中添加k2co3(1.3g，9.6mmol)。将混合物加热至75℃，过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(30ml)淬灭，并且用etoac(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/20)来纯化以提供呈白色固体的中间体b11(800mg，98％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.551h nmr：(400mhz,dmso)δ9.65(s,1h),7.06(t,j＝8.1hz,1h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),5.27(s,1h),4.78(s,1h),1.93(s,3h)。中间体b123-氯-2-异丙基苯酚(中间体b12)的合成
[0260]
向中间体b11(800mg，4.7mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加雷尼镍(raney-ni)(40mg)。在60℃下，在h2气体(1atm)下，将反应混合物搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并过滤，接着真空浓缩以提供呈黄色油状物的中间体b12(800mg，98％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/50(v/v)，rf＝0.251h nmr：(400mhz,dmso)δ9.69(s,1h),6.96(m,1h),6.82
–
6.71(m,2h),3.61
–
3.48(m,1h),1.29(d,j＝7.1hz,6h)。中间体b133-甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(中间体b13)的合成
[0261]
在室温下，在n2(g)下，向2-溴-3-甲氧基苯酚(500mg，2.46mmol)和丙烯基-2-硼酸频哪醇酯(621mg，3.69mmol)在1.4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(360mg，0.49mmol)和k2co3(681mg，4.93mmol)。将混合物加热至80℃，过夜。将混合物用etoac(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100-1/10)来纯化以提供呈浅黄色液体的中间体b13(200mg，49.4％产率)。tlc：石油醚/etoac＝10/1(v/v)，rf＝0.75。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.02(s,1h),6.98(t,j＝8.0hz,1h),6.43(ddd,j＝9.2,8.4,0.8hz,2h),5.15(dt,j＝3.2,1.6hz,1h),4.71(dd,j＝2.4,1.2hz,1h),3.67(s,3h),1.89(t,j＝1.2hz,3h)。中间体b142-异丙基-3-甲氧基苯酚(中间体b14)的合成
[0262]
在室温下，向中间体b13(400mg，2.44mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加pd/c(100mg，2.44mmol)。将混合物真空脱气数次，接着在h2氛下放置。在60℃下将混合物搅拌过夜。将反应过滤，并且浓缩以提供呈白色固体的中间体b14(400mg，98.7％产率)。tlc：石油醚/etoac＝10/1(v/v)，rf＝0.76。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h),6.89(t,j＝8.0hz,1h),6.42
–
6.35(m,
2h),3.70(s,3h),3.50
–
3.46(m,1h),1.21(d,j＝7.2hz,6h)。中间体b153-羟基-2-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(中间体b15)的合成
[0263]
在室温下，向2-溴-3-羟基苯甲腈(800mg，4.04mmol)、异丙烯基-2-硼酸频哪醇酯(1.36g，8.08mmol)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(260mg，0.40mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和h2o(2ml)中的混合物中添加k2co3(1.68g，12.12mmol)。将混合物加热至75℃，过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(30ml)淬灭，并且用etoac(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/20)来纯化以提供呈白色固体的中间体b15(400mg，62.2％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.551h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),7.30
–
7.20(m,2h),7.12(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),5.34(q,j＝1.6hz,1h),4.98
–
4.95(m,1h),2.03(s,3h)。中间体b163-羟基-2-异丙基苯甲腈(中间体b16)的合成
[0264]
向中间体b15(400mg，4.7mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加pd/c(5％)(40mg)。在室温下，在h2氛下，将反应混合物搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩至干燥，并且通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体b16(150mg，37.1％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.611h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.06(s,1h),7.22
–
7.14(m,2h),7.08(dd,j＝7.0,2.4hz,1h),3.41(p,j＝7.1hz,1h),1.34(d,j＝7.1hz,6h)。中间体b172-(1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基)苯酚(中间体b17)的合成
[0265]
在-50℃下，向2-溴苯酚(1.25g，7.22mmol)在无水thf(15ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(15.0mmol，6.02ml，2.5m)。将混合物升温至室温，并且搅拌1h。将所得溶液冷却至0℃；逐滴添加含4-氟苯基-正丙基酮(1.00g，6.02mmol)的thf(5ml)。在室温下将混合物搅拌2h。添加nh4cl(水溶液)(15ml)。将混合物用1n hcl酸化至ph约4-5，接着用dcm(15ml*2)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，真空浓缩，并且通过反相柱色谱法来纯化以提供呈无色油状物的中间体b17(1.0g，63.9％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.481h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),7.40
–
7.32(m,3h),7.10
–
7.02(m,3h),6.79(td,j＝7.6,1.3hz,1h),6.66(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.21(s,1h),2.42
–
2.31(m,1h),2.14
–
2.02(m,1h),1.27
–
1.20(m,2h),0.85(t,j＝7.4hz,3h)。中间体b182-(1-(4-氟苯基)丁基)苯酚(中间体b18)的合成
[0266]
在室温下，将中间体b17(1.0g，3.84mmol)、et3sih(1.79g，15.4mmol)和tfa(4.38g，38.4mmol)在dcm(10ml)中的混合物搅拌3h。将混合物真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的产物中间体b18(800mg，85.2％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.661h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.30(s,1h),7.31
–
7.24(m,2h),7.17(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.04(t,j＝8.9hz,2h),7.00
–
6.94(m,1h),6.75(d,j＝7.7hz,2h),4.29(t,j＝7.9hz,1h),1.96
–
1.86(m,2h),1.17(t,j＝7.1hz,2h),0.86(d,j＝7.4hz,3h)。中间体b193'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-2-醇(中间体b19)的合成
[0267]
在90℃下，将中间体b3(3.5g，13mmol)、2-溴苯酚(1.5g，8.67mmol)、pd(dppf)cl2(634mg，0.87mmol)和k2co3(3.6g，26mmol)在1,4-二噁烷(30ml)和水(3ml)中的混合物搅拌过夜。添加水(50ml)，并且将混合物用etoac(30ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝20/1至5/1，v/v)来纯化以提供呈黄色油状物的中间体b19(700mg，34％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.54
lcms：rt＝2.551min；[m-1]＝235.0中间体b194-碘-2-异丙基-1-(甲氧基甲氧基)苯(中间体b20)的合成
[0268]
向4-碘-2-异丙基苯酚(20.0g，76.3mmol)在dcm(200ml)中的溶液中添加diea(29.6g，229mmol)和momcl(9.2g，114mmol)。在室温下将混合物搅拌3h。添加水(500ml)，并且将混合物用etoac(200ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱(石油醚)来纯化以提供呈黄色油状物的中间体b20(14g，60％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.45(d,j＝8.0hz,2h),6.87(d,j＝8.2hz,1h),5.20(s,2h),3.37(d,j＝0.6hz,3h),1.15(d,j＝6.9hz,6h)。中间体c12-(4-(3-溴-2-氟-4-羟基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(中间体c1)的合成
[0269]
在95℃下，将中间体a3(1g，4.12mmol)、2-溴-3-氟苯酚(2.3g，12.4mmol)和zncl2(1m，在thf中，10.3ml)在dce(5ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝5:1)和制备型tlc(石油醚/etoac＝3:1)来纯化以提供呈无色油状物的中间体c1(100mg，6.1％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.41h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h),6.66(s,2h),6.64(d,j＝8.8hz,1h),6.37(t,j＝8.4hz,1h),4.75(s,2h),3.82(s,2h),3.71(s,3h),2.13(s,6h)。中间体c22-(3-溴-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体c2)的合成
[0270]
在室温下，向中间体a6(1.06g，3.3mmol)在dce(20ml)中的溶液中添加中间体b2
(1.52g，9.9mmol)和zncl2/thf(1m)(8.2ml，8.25mmol)。将反应加热至85℃，并且搅拌2h。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(2*10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈固体的中间体c7(530mg，38.8％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.351h nmr：(400mhz,dmso)δ9.48(d,j＝1.5hz,1h),7.08(d,j＝2.7hz,1h),6.88(d,j＝2.7hz,1h),6.49
–
6.43(m,1h),6.17(t,j＝8.6hz,1h),4.80(s,2h),4.18(d,j＝7.1hz,2h),3.93(s,2h),2.16(s,2h),1.26(m,6h),1.17(t,j＝7.1hz,3h)。中间体c32-(4-(3-溴-2-氟-4-羟基苯甲基)-3,5-二氯苯氧基)乙酸乙酯(中间体c3)的合成
[0271]
在90℃下，将2-溴-3-氟苯酚(1.54g，8.07mmol)、中间体a11(800mg，2.69mmol)和zncl2(916mg，6.72mmol)在dce(20ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且真空浓缩。添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体c3(600mg，49.4％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.4lcms：rt＝2.795min，[m-1]＝448.91h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.55(s,1h),7.18(s,2h),6.68(dd,j＝8.5,1.4hz,1h),6.57(t,j＝8.6hz,1h),4.89(s,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),4.09(s,2h),1.21(t,j＝7.1hz,3h)。中间体c42-(4-(3-溴-4-羟基-2-甲基苯甲基)-3,5-二氯苯氧基)乙酸甲酯(中间体c4)的合成
[0272]
向2-溴-3-甲基苯酚(1.0g，5.4mmol)和中间体a10(758mg，2.7mmol)在dce(10.0ml)中的溶液中添加zncl2(1m/thf)(6.7mmol，6.7ml)。在85℃下将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温；添加水(20ml)，并且将所得混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/30至1/10)来纯化以提供呈白色固体的中间体c4(400mg，34％产率)。
tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.301h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.94(s,1h),7.20(s,2h),6.65(d,j＝8.4hz,1h),6.19(d,j＝8.4hz,1h),4.93(s,2h),4.05(s,2h),3.72(s,3h),2.45(s,3h)。中间体c52-(3-溴-5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体c5)的合成
[0273]
在室温下，向中间体a34(1.0g，2.9mmol)在dce(10ml)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(1.1g，8.3mmol)和zncl2(6.9mmol，6.9ml)。将反应加热至85℃，并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温；添加水(30ml)，并且将所得混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100至1/10)来纯化以提供呈白色固体的中间体c5(550mg，43.1％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.201h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h),7.44(d,j＝7.6hz,1h),6.97(s,1h),6.65(d,j＝1.2hz,2h),4.99(s,2h),4.18(q,j＝6.8hz,2h),4.11(s,2h),3.13(p,j＝6.8hz,1h),1.19
–
1.15(m,3h),1.11(d,j＝6.8hz,6h)。中间体c62-(5-溴-3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(中间体c6)的合成
[0274]
在室温下，向中间体a39(6.0g，16.7mmol)在dce(100ml)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(6.8g，50.0mmol)和zncl2(41.7mmol，42ml)。将反应加热至85℃，并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温；添加水(60ml)，并且将混合物用dcm(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100至1/10)来纯化以提供呈白色固体的中间体c6(2.6g，33.9％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.201h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.13(s,1h),7.54(d,j＝7.6hz,1h),6.97(s,1h),6.67
–
6.63(m,2h),5.00(s,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),4.10(s,2h),3.13(p,j＝6.8hz,1h),1.21(t,j＝7.2hz,3h),1.11(d,j＝6.8hz,6h)。中间体c7
2-(4-(3-溴-2-氟-4-羟基苯甲基)-3,5-二氯-2-氟苯氧基)乙酸乙酯(中间体c7)的合成
[0275]
向2-溴-3-氟苯酚(1.8g，9.3mmol)和中间体a29(1.0g，3.1mmol)在氯苯(20ml)中的溶液中添加zncl2(1.0g，3.1mmol)。在微波中，在160℃下将混合物搅拌2h。将混合物冷却至室温。添加水(150ml)，并且将所得混合物用dcm(100ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈固体的中间体c7(950mg，67.7％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.251h nmr：(400mhz,dmso)δ10.58(s,1h),7.45(d,j＝7.6hz,1h),6.69(d,j＝8.7hz,1h),6.61(d,j＝8.5hz,1h),5.02(d,j＝6.8hz,2h),4.18(d,j＝7.1hz,2h),4.11(s,2h),1.21(s,3h)。中间体c83,5-二氯-4-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲基)苯酚(中间体c8)的合成
[0276]
将中间体b20(8.2g，27mmol)在thf(80ml)中的溶液冷却至-20℃。逐滴添加i-prmgcl(1m，在thf中，32ml)。在室温下将混合物搅拌2h，接着冷却至-70℃。逐滴添加中间体a74(5.0g，18mmol)在thf(10ml)中的溶液。在-70℃下将溶液搅拌2h。添加饱和nh4cl水溶液(50ml)，并且将混合物用etoac(50ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩。将所得棕色油状物经二氧化硅塞过滤，并且将滤液浓缩。将所得黄色固体的一半溶解于thf(30ml)中，并且添加pd/c(750mg，6.18mmol)。在50℃下，在h2氛下，将混合物搅拌过夜。将反应冷却至室温，并且过滤。添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将所得黄色油状物溶解于dcm(20ml)中，冷却至0℃，并且逐滴添加et3sih(3.60g，30.98mmol)。接着逐滴添加tfa(1.4g，12.39mmol)。在室温下将混合物搅拌0.5h。将混合物用饱和nahco3水溶液酸化至ph＝7。将混合物用etoac(30ml*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，并且通过硅胶柱(石油醚/etoac＝30/1至10/1)来纯化以提供呈黄色固体的中间体c8(1.7g，80％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),7.06(d,j＝2.2hz,1h),6.90(d,j＝8.4hz,1h),6.88(s,2h),6.79(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),5.15(s,2h),4.05(s,2h),3.36(s,3h),3.22(p,j＝7.0hz,1h),1.13(d,j＝6.9hz,6h)。
中间体c93,5-二氯-2-碘-4-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲基)苯酚(中间体c9)的合成
[0277]
将中间体c8(1.6g，4.50mmol)在dcm(30ml)中的溶液冷却至0℃。分批添加nis(912mg，4.05mmol)。在0℃下将混合物搅拌4h。添加水(30ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱(石油醚/etoac＝50/1至5/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体c9(200mg，9％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),7.06(d,j＝2.3hz,1h),6.98(s,1h),6.90(d,j＝8.4hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),5.15(s,2h),4.19(s,2h),3.36(s,3h),3.25
–
3.18(m,1h),1.13(d,j＝6.9hz,6h)。中间体c102,4-二氯-6-羟基-3-(3-异丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲基)苯甲腈(中间体c10)的合成
[0278]
向中间体c9(50mg，88μmol)、pd2(dba)3(10mg，18μmol)和dppf(8mg，8μmol)在nmp(1ml)中的混合物中添加zn(cn)2(21mg，176μmol)。在微波条件下，将混合物加热至150℃，并且搅拌1h。将混合物冷却至室温。添加水(20ml)，并且将混合物用etoac(15ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且通过制备型tlc(石油醚/etoac＝2/1)来纯化以提供呈白色固体的中间体c10(30mg，90％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),7.10(s,1h),7.06(d,j＝2.3hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),6.77(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),5.16(s,2h),4.11(s,2h),3.36(s,3h),3.26
–
3.18(m,1h),1.14(d,j＝7.0hz,6h)。中间体d12-溴-4-(二氟甲氧基)-1-氟苯(中间体d1)的合成
[0279]
在100℃下，将氯二氟乙酸钠(1.0g，5.2mmol)、3-溴-4-氟苯酚(1.60g，10.5mmol)和k2co3(868mg，6.3mmol)在dmf(10ml)中的混合物搅拌2h。将混合物冷却至室温。添加浓hcl(1.5ml)和水(3ml)，并且在室温下将混合物搅拌1h。将混合物冷却至0℃。添加naoh(4m，
5ml)和水(25ml)，并且将混合物用et2o(5ml*3)萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，并且通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝200/1至100/1)来纯化以提供呈无色油状物的中间体d1(150mg，11％产率)。tlc：石油醚/etoac＝100/1(v/v)，rf＝0.551h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ7.62(dd,j＝6.0,3.2hz,1h),7.46(t,j＝8.8hz,1h),7.28(dt,j＝9.2,3.6hz,1h),7.24(t,j＝73.6hz,1h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-82.81,-112.84。中间体d22-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体d2)的合成
[0280]
在室温下，向中间体d1(150mg，622umol)、双(频哪醇合)二硼(175mg，684umol)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(25mg，31umol)在1,4-二噁烷(5.0ml)中的混合物中添加乙酸钾(183mg，1.8mmol)。将混合物加热至110℃，持续3h。将混合物冷却至室温，并且过滤。将滤液真空浓缩以提供粗中间体d2(175mg，97％产率)，其不经进一步纯化即使用。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.65实施例12-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物1)的合成
[0281]
向中间体b2(381mg，2.3mmol)和中间体a3(200mg，0.78mmol)在dce(5.0ml)中的溶液中添加zncl2(1m/thf)(1.9mmol，1.9ml)。在85℃下将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温；添加水(20ml)，并且将所得混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈浅黄色油状物的化合物1(35mg，12％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.30实施例22-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(化合物2)的合成
[0282]
在室温下，向化合物1(35mg，94umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(12mg，280umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(30ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(15ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物2(10mg，30％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝4.025min，[m-1]＝345.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.43(s,1h),6.62(s,2h),6.43(d,j＝8.4hz,1h),6.14(d,j＝8.8hz,1h),4.62(s,2h),3.74(s,2h),2.11(s,6h),1.26(d,j＝7.0hz,6h)。实施例32-(4-((3'-(二氟甲氧基)-2-氟-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(化合物3)的合成
[0283]
在室温下，向中间体c1(136mg，0.50mmol)和中间体b3(100mg，0.25mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(18mg，0.03mmol)和nahco3(2n)(0.75mmol，0.4ml)。在n2下，将反应加热至80℃，过夜。添加lioh.h2o(32mg，0.75mmol)，并且在室温下将混合物搅拌30min。将反应混合物用etoac(10ml)稀释，并且用1n hcl将ph调整至ph约4。将水层用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物3(20mg，17.8％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.2lcms：rt＝3.752min，[m-1]＝445.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.27(d,j＝0.4hz,1h),7.26(t,j＝92.8,1h),7.19(s,1h),7.16(d,j＝8.0hz,1h),6.65(d,j＝80hz,1h),6.57(s,2h),6.37(t,j＝8.8hz,1h),4.25(s,2h),3.79(s,2h),2.13(s,6h)。实施例42-(4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4-羟基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物4)的合成
[0284]
在80℃下，将中间体b5(234mg，944umol)、中间体c1(250mg，629umol)、pd(dppf)cl2(46mg，63umol)和nahco3(水溶液)(2m，1ml)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且真空浓缩。添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)来纯化以提供呈黄色固体的化合物4(100mg，36.2％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.55实施例52-(4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4-羟基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(化合物5)的合成
[0285]
在室温下，将化合物4(100mg，228umol)和lioh.h2o(48mg，1.14mmol)在水(1ml)和甲醇(3ml)中的溶液搅拌1h。将混合物用1n hcl酸化至ph约5，添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物5(50mg，51.6％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.48(s,1h),7.60
–
7.45(m,3h),7.32(dd,j＝8.4,5.5hz,2h),7.15(t,j＝8.7hz,2h),6.62(s,2h),6.56(d,j＝8.6hz,1h),6.37(t,j＝8.6hz,1h),5.97(s,1h),5.23(s,1h),4.57(s,2h),3.77(s,2h),2.15(s,6h)。实施例62-(4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(化合物6)的合成
[0286]
在50℃下，在h2氛下，将化合物5(50mg，118umol)和pd/c(5％)(50mg)在meoh(5ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩，接着通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物6(20mg，39.8％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝2.264min，[m-1]＝425.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ12.91(s,1h),9.62(s,1h),7.32
–
7.25(m,2h),7.12
–
7.04(m,2h),6.61(s,2h),6.49(d,j＝8.4hz,1h),6.20(t,j＝8.6hz,1h),4.60(s,3h),3.71(d,j＝4.6hz,2h),2.09(s,6h),1.64(dd,j＝7.4,1.2hz,3h)。实施例72-(3-溴-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物7)的合成
[0287]
在室温下，向中间体b2(720mg，4.66mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加中间体a6(500mg，1.55mmol)和zncl2的thf溶液(3.11ml，1.0m，3.11mmol)。将反应加热至90℃，过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝10/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物7(250mg，36.6％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.211h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.48(s,1h),7.08(d,j＝2.7hz,1h),6.88(d,j＝2.7hz,1h),6.45(d,j＝8.3hz,1h),6.17(t,j＝8.6hz,1h),4.80(s,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.93(s,2h),3.38(p,j＝7.1hz,1h),2.17(s,3h),1.26(d,j＝7.1hz,6h),1.24
–
1.18(m,3h)。实施例82-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基-5-乙烯基苯氧基)乙酸(化合物8)的合成
[0288]
在室温下，向化合物7(180mg，0.4mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(92mg，0.6mmol)在水(0.5ml)/1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(32mg，0.04mmol)和k2co3(110mg，0.8mmol)。在微波中，将反应加热至120℃，持续2h。将混合物冷却至室温，并且添加naoh(48mg，1.2mmol)。在室温下将混合物搅拌0.5h。将反应混合物用etoac(10ml)稀释，并且过滤。将滤液用1n hcl酸化至ph约3-4，用水(5ml*2)和盐水(5ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)来纯化以提供呈黄色油状物的化合物8(146mg，99.4％产率)。tlc：dcm/meoh＝1/10(v/v)，rf＝0.24实施例92-(3-乙基-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸(化合物9)的合成
[0289]
在室温下，向化合物8(146mg，0.4mmol)在thf(3ml)中的溶液中添加pd/c(50mg)；在室温下，在h2氛下，将混合物搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物9(70mg，48.6％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.48lcms：rt＝2.011min，[m-1]＝359。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),6.62(s,2h),6.43(d,j＝8.3hz,1h),6.11(t,j＝8.6hz,1h),4.61(s,2h),3.76(s,2h),3.47
–
3.34(m,1h),2.45(q,j＝8.3,7.5hz,3h),2.10(s,3h),1.27(d,j＝7.2hz,6h),1.02(t,j＝7.5hz,3h)。实施例102-(3-乙基-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物10)的合成
[0290]
在室温下，向化合物9(50mg，0.14mmol)在dcm(4ml)中的溶液中添加草酰氯(18mg，0.14mmol)和一滴dmf(催化量)。在室温下将混合物搅拌1h，接着真空浓缩。将粗制酰氯(50mg，0.14mmol)溶解于thf(1ml)中，并且在0℃下逐滴添加至甲胺(12mg，0.39mmol)在thf(3ml)中的溶液中。将混合物升温至室温，并且搅拌1h，接着真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的化合物10(20mg，40.6％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.681h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.42(s,1h),7.99(s,1h),6.69(q,j＝2.8hz,1h),6.61(s,1h),6.42(d,j＝8.4hz,1h),6.11(t,j＝8.4hz,1h),4.56(s,1h),4.42(s,1h),3.76(d,j＝3.6hz,2h),3.44
–
3.37(m,1h),2.66(d,j＝4.8hz,2h),2.45(dd,j＝7.6,5.2hz,2h),2.10(d,j＝5.6hz,3h),1.27(d,j＝7.2hz,6h),1.03(td,j＝7.6,4.8hz,3h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.54,-120.63。实施例112-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物11)的合成
[0291]
在室温下，向中间体c2(530mg，1.21mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加异丙烯基三氟硼酸钾(357mg，2.42mmol)、cs2co3(786mg，2.42mmol)和pd(dppf)cl2(88mg，0.06mmol)。在微波中，在120℃下，在n2(g)下，将反应搅拌2h。化合物11的所得溶液不经进一步纯化即使用。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.35lcms：rt＝3.26min，[m-1]＝399.2实施例122-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸(化合物12)的合成
[0292]
在室温下，向化合物11(500mg，1.25mmol)在水(5ml)/thf(1ml)中的溶液中添加naoh(149mg，3.75mmol)；在室温下将所得混合物搅拌1h。将反应用2n hcl酸化至ph约3-4，并且用dcm(30ml*3)萃取。将合并的有机相真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供化合物12(330mg，70.9％产率)。
tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0lcms：rt＝4.09min，[m-1]＝371.11h nmr：(400mhz,dmso)δ9.43(s,1h),6.69(d,j＝2.8hz,1h),6.51(d,j＝2.7hz,1h),6.44(d,j＝8.4hz,1h),6.15(t,j＝8.6hz,1h),5.10
–
5.02(m,1h),4.64(d,j＝2.3hz,1h),4.58(s,2h),3.74(s,2h),3.39(s,1h),2.05(s,3h),1.84(s,3h),1.25(d,j＝7.1hz,6h)。实施例132-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-异丙基-5-甲基苯氧基)乙酸(化合物13)的合成
[0293]
在室温下，向化合物12(270mg，0.72mmol)在meoh(5ml)中的溶液中添加pd/c(27mg)，在70℃下，在h2氛下，将混合物搅拌16h。将反应冷却，过滤，浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供化合物13(100mg，37.1％产率)。tlc：dcm/meoh＝20/1(v/v)，rf＝0.35lcms：rt＝4.16min，[m-1]＝373.21h nmr：(400mhz,dmso)δ12.88(s,1h),9.42(d,j＝1.4hz,1h),6.69(d,j＝2.8hz,1h),6.60(d,j＝2.7hz,1h),6.43(d,j＝8.3hz,1h),6.11(d,j＝8.6hz,1h),4.62(s,2h),3.78(s,2h),3.45
–
3.36(m,1h),2.97
–
2.84(m,1h),2.11(s,3h),1.31
–
1.24(m,6h),1.05(d,j＝6.8hz,6h)。实施例142-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物14)的合成
[0294]
向中间体b2(23.0g，149mmol)和中间体a10(15.0g，53mmol)在dce(300ml)中的溶液中添加zncl2(1m，在thf中)(133mmol，133ml)。在85℃下将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温；添加水(150ml)，并且将所得混合物用dcm(100ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/30至1/10)来纯化以提供呈无色油状物的化合物14(6.0g，28％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.25lcms：rt＝4.529min；[m-1]＝398.91h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),7.18(s,2h),6.48(d,j＝8.4hz,1h),6.27(t,j＝8.4hz,1h),4.92(s,2h),4.02(s,2h),3.72(s,3h),3.39(m,1h),1.26(d,j＝6.8hz,6h)。实施例152-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物15)的合成
[0295]
在室温下，向化合物14(6.0g，15mmol)在thf/h2o(60ml/10ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(1.9g，45mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(30ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(15ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物15(3.0g，17％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝3.974min；[m-1]＝385.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.14(s,1h),9.54(s,1h),7.14(s,2h),6.48(d,j＝8.4hz,1h),6.27(t,j＝8.4hz,1h),4.79(s,2h),4.02(s,2h),3.40(m,1h),1.26(d,j＝7.2hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.25。实施例162-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物16)的合成
[0296]
向化合物15(2.0g，5.2mmol)在dcm(20ml)中的混合物中添加dmf(催化量)。将混合物冷却至0℃，并且添加草酰氯(1.3g，10.4mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，接着真空浓缩以提供呈黄色固体的相应酰氯(2.0g，95％产率)。将这个物质溶解于dcm(20ml)中，并且逐滴添加至ch3nh2(2m/thf)(4.9ml，9.8mmol)中。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(30ml)，并且将所得混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物16(1.1g，55％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.45lcms：rt＝3.974min；[m-1]＝398.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.09(d,j＝4.4hz,1h),7.17(s,2h),6.48(d,j＝8.4hz,1h),6.28(t,j＝8.4hz,1h),4.56(s,2h),4.03(s,2h),3.41(m,1h),2.67(d,j＝4.4hz,3h),1.26(d,j＝7.4hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.23。实施例172-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物17)的合成
[0297]
向化合物15(2.0g，5.2mmol)在dcm(20ml)中的混合物中添加dmf(催化量)。将混合物冷却至0℃，并且添加草酰氯(1.3g，10.4mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，接着真空浓缩以提供呈黄色固体的相应酰氯(2.0g，95％产率)。将这个物质的样品(150mg，370umol)溶解于dcm(20ml)中，并且逐滴添加至二甲胺(2m/thf)(0.37ml，740umol)中。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(10ml)，并且将所得混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物17(70mg，45％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.45lcms：rt＝4.109min；[m-1]＝412.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),7.12(s,2h),6.48(d,j＝8.4hz,1h),6.27(t,j＝8.6hz,1h),4.92(s,2h),4.02(s,2h),3.42
–
3.37(m,1h),2.97(s,3h),2.85(s,3h),1.26(d,j＝7.2hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.28。实施例182-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-乙基乙酰胺(化合物18)的合成
[0298]
向化合物15(70mg，181umol)在dcm(2ml)中的溶液中添加草酰氯(69mg，542umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物真空浓缩；添加乙胺的thf溶液(2ml)，在室温下将混合物搅拌10min。将所得溶液真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物18(40mg，56.3％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.56
lcms：rt＝2.545min，[m-1]＝412.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(d,j＝1.5hz,1h),8.14(t,j＝5.7hz,1h),7.16(s,2h),6.47(d,j＝8.3hz,1h),6.27(t,j＝8.6hz,1h),4.54(s,2h),4.02(s,2h),3.42
–
3.35(m,1h),3.20
–
3.10(m,2h),1.26(d,j＝7.2hz,6h),1.04(t,j＝7.2hz,3h)。实施例192-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-乙基-n-甲基乙酰胺(化合物19)的合成
[0299]
在室温下，向化合物15(70mg，0.18mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加hatu(103mg，0.27mmol)、diea(0.6ml，0.36mmol)和n-甲基-n-乙胺(0.5ml，0.54mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，接着用水(10ml)稀释，并且用etoac(3ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的化合物19(27mg，35％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.71h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.56
–
9.50(m,1h),7.10(d,j＝3.2hz,2h),6.48(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),6.27(t,j＝8.4hz,1h),4.91(d,j＝7.2hz,2h),4.01(s,2h),3.40(d,j＝7.2hz,1h),3.30(dd,j＝7.6,4.0hz,2h),2.95(s,1.5h),2.82(s,1.5h),1.33
–
1.20(m,6h),1.14(s,1.5h),1.01(s,1.5h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-73.97,-120.27。实施例202-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-(2-氟乙基)乙酰胺(化合物20)的合成
[0300]
在室温下，向化合物15(100mg，258umol)在dmf(5ml)中的溶液中添加hatu(147mg，387umol)、diea(67mg，516umol)和2-氟乙胺(77mg，775umol)。在室温下将混合物搅拌2h，用水(10ml)稀释，并且用etoac(5ml*3)萃取。将合并的有机相用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)来纯化以提供呈白色固体的化合物20(50mg，43％产率)。tlc：dcm/meoh＝15/1(v/v)，rf＝0.59lcms：rt＝4.198min，[m-1]＝430。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(d,j＝1.5hz,1h),8.37(t,j＝5.8hz,1h),7.17(s,2h),6.47(dd,j＝8.5,1.1hz,1h),6.27(t,j＝8.6hz,1h),4.60(s,2h),4.52(t,j＝5.1hz,1h),4.40(t,j＝5.1hz,1h),4.02(s,2h),3.48(q,j＝5.3hz,1h),3.44
–
3.38(m,1h),3.38(s,1h),1.29
–
1.22(m,6h)。实施例212-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-甲氧基乙酰胺(化合物21)的合成
[0301]
在室温下，向化合物15(70mg，181umol)在dmf(3ml)中的溶液中添加hatu(103mg，271umol)、diea(47mg，362umol)和甲氧基胺(45mg，542umol)。在室温下将混合物搅拌2h，用水(10ml)稀释，并且用etoac(5ml*3)萃取。将合并的有机相用水(10ml*3)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物21(32mg，42％产率)。tlc：dcm/meoh＝15/1(v/v)，rf＝0.60lcms：rt＝4.025min，[m-1]＝414。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ11.46(s,1h),9.53(s,1h),7.16(s,2h),6.47(d,j＝8.4hz,1h),6.26(t,j＝8.6hz,1h),4.58(s,2h),4.02(s,2h),3.63(s,3h),3.41(s,1h),1.25(d,j＝7.1hz,6h)。实施例222-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(化合物22)的合成
[0302]
在室温下，向化合物15(70mg，181umol)在dmf(5ml)中的溶液中添加hatu(103mg，271umol)、diea(94mg，723umol)和n,o-二甲基羟胺(53mg，542umol)。在室温下将混合物搅拌2h，用水(10ml)稀释，并且用etoac(5ml*3)萃取。将合并的有机相用水(10ml*3)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物22(20mg，26％产率)。tlc：dcm/meoh＝15/1(v/v)，rf＝0.55lcms：rt＝4.394min，[m-1]＝428。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(d,j＝1.5hz,1h),7.12(s,2h),6.48(d,j＝
8.4hz,1h),6.28(t,j＝8.5hz,1h),5.01(s,2h),4.02(s,2h),3.75(s,3h),3.42
–
3.37(m,1h),3.13(s,3h),1.29
–
1.22(m,6h)。实施例232-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n',n'-二甲基乙酰肼(化合物23)的合成
[0303]
在室温下，向化合物15(70mg，181umol)在dmf(5ml)中的溶液中添加hatu(103mg，271umol)、diea(94mg，723umol)和n,n-二甲基肼(52mg，542umol)。在室温下将混合物搅拌2h，用水(10ml)稀释，并且用etoac(5ml*3)萃取。将合并的有机相用水(10ml*3)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物23(12mg，15％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.65lcms：rt＝4.031min，[m-1]＝427。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(d,j＝1.5hz,1h),7.12(s,2h),6.52
–
6.43(m,1h),6.28(t,j＝8.6hz,1h),5.01(s,2h),4.02(s,2h),3.75(s,3h),3.41
–
3.33(m,1h),3.13(s,3h),1.26(d,j＝7.1hz,6h)。实施例242-(3,5-二氯-4-((3'-(二氟甲氧基)-2-氟-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物24)的合成
[0304]
在85℃下，在n2下，将中间体a11(150mg，0.34mmol)、中间体b3(138mg，0.51mmol)、pd(dppf)cl2(22mg，0.03mmol)和nahco3(2n)(0.51ml，1.02mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的混合物搅拌过夜。添加lioh.h2o(水溶液，2m)(0.51ml，1.02mmol)，并且在室温下将混合物搅拌1h。将溶液用1n hcl调整至ph约4；将水层用etoac(20ml*2)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc(acn/水＝65:35，v/v)来纯化以提供呈白色固体的化合物24(8mg，4.9％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.2lcms：rt＝3.913min，[m-1]＝485.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.04(s,1h),7.48
–
7.45(m,1h),7.28(d,j＝4.4hz,1h),7.25(t,j＝62.0hz,1h),7.19-7.15(m,2h),6.95(s,2h),6.70(d,j＝8.6hz,1h),6.54
(t,j＝8.8hz,1h),4.26(s,2h),4.06(s,2h)。实施例252-(3,5-二氯-4-((2,2'-二氟-6-羟基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物25)的合成
[0305]
在100℃下，将2-氟-5-三氟甲基苯基硼酸(69mg，332umol)、中间体c3(100mg，221umol)、k2co3(92mg，664umol)和pd(dppf)cl2(16mg，22umol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(0.5ml)中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温；添加lioh.h2o(28mg，664umol)，并且将所得混合物搅拌20min。将混合物用2n hcl酸化至ph约5；添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物25(20mg，17.8％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.35lcms：rt＝2.424min，[m-1]＝504.91h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.10(s,1h),10.08(d,j＝1.7hz,1h),7.88
–
7.82(m,1h),7.78(dd,j＝6.4,2.4hz,1h),7.56(t,j＝9.0hz,1h),7.16(s,2h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.65(t,j＝8.6hz,1h),4.80(s,2h),4.10(s,2h)。实施例262-(3,5-二氯-4-((5'-(二氟甲氧基)-2,2'-二氟-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物26)的合成
[0306]
在140℃下，将中间体c3(50mg，111umol)、中间体d2(96mg，332umol)、pd(dppf)cl2(8mg，11umol)和k2co3(46mg，332umol)在水(0.3ml)和1,4-二噁烷(2ml)中的混合物微波处理2h。将混合物冷却至室温；添加lioh.h2o(14mg，331.8umol)，并且将所得混合物搅拌20min。将混合物用2n hcl酸化至ph约5；添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)和制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物26(7mg，13.4umol，12.1％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.35lcms：rt＝2.050min，[m-1]＝502.91h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.12(s,1h),9.99(d,j＝1.7hz,1h),7.36(t,j＝9.0hz,1h),7.23(t,j＝148.2hz,1h),7.28
–
7.19(m,2h),7.16(s,2h),6.70(d,j＝8.6hz,1h),6.62(t,j＝8.6hz,1h),4.80(s,2h),4.09(s,2h)。实施例272-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物27)的合成
[0307]
在室温下，向中间体b6(444mg，2.02mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加中间体a11(200mg，0.67mmol)和zncl2(1.0m，在thf中，1.5ml，1.5mmol)。将反应加热至90℃，过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物27(160mg，49.4％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.211h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),7.23(dd,j＝8.5,5.7hz,2h),7.16(s,2h),7.11
–
7.03(m,2h),6.56(d,j＝8.5hz,1h),6.40(t,j＝8.7hz,1h),4.89(s,2h),4.18(q,j＝7.0hz,3h),4.04(s,2h),3.88(s,2h),1.23
–
1.18(m,3h)。实施例282-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物28)的合成
[0308]
在室温下，向化合物27(170mg，0.35mmol)在thf(3ml)/水(1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(18mg，0.42mmol)；在室温下将混合物搅拌1h。将反应用1n hcl酸化至ph约3-4，接着用etoac(20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且依次通过制备型hplc和制备型tlc(dcm/meoh＝5/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物28(25mg，15％产率)。
tlc：dcm/meoh＝5/1(v/v)，rf＝0.31lcms：rt＝4.137min，[m-1]＝451。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),7.27
–
7.18(m,2h),7.11(s,2h),7.10
–
7.04(m,2h),6.57(d,j＝8.5hz,1h),6.40(t,j＝8.7hz,1h),4.75(s,2h),4.03(s,2h),3.88(s,2h)。实施例292-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物29)的合成
[0309]
在85℃下，将中间体b5(494mg，1.99mmol)、中间体c3(600mg，1.33mmol)、pd(dppf)cl2(97.11mg，0.13mmol)和nahco3(2m，2ml)在1,4-二噁烷(7ml)中的溶液搅拌过夜。将混合物真空浓缩。添加含lioh
·
h2o(167mg，3.99mmol)的thf/h2o(5ml/1ml)，并且在室温下将混合物搅拌2h。添加水(30ml)，用2n hcl将ph调整至ph约5，并且将所得混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝5/1)来纯化以提供呈黄色固体的化合物29(200mg，32.4％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝3.930min，[m-1]＝463.0实施例302-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物30)的合成
[0310]
向化合物29(220mg，0.47mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中添加pd/c(200mg)。在60℃下，在h2氛下，将混合物搅拌过夜。将混合物过滤，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以产生呈黄色固体的化合物30(20mg，9.1％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.331h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),7.28(dd,j＝8.5,5.6hz,2h),7.15
–
7.03(m,4h),6.53(d,j＝8.4hz,1h),6.35(t,j＝8.5hz,1h),4.76(s,2h),4.60(q,j＝7.3hz,1h),4.07
–
3.92(m,2h),1.63(d,j＝7.3hz,3h)。lcms：rt＝4.060min，[m-1]＝465.0实施例312-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)丙基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物31)的合成
[0311]
在室温下，向中间体b8(80mg，322umol)在dce(3ml)中的溶液中添加中间体a11(32mg，107umol)和zncl2(242umol，0.2ml)。将混合物加热至回流，过夜。将混合物用dcm(5ml)稀释，用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物31(40mg，73％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.36实施例322-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)丙基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物32)的合成
[0312]
在室温下，向化合物31(40mg，78.5umol)在thf(5ml)中的溶液中添加含lioh.h2o(10mg，236umol)的水(1ml)。在室温下将混合物搅拌2h，接着用水(10ml)稀释，用hcl(1n)酸化至ph约3-4，并且用etoac(5ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的化合物32(4mg，10％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.39lcms：rt＝2.906min，[m-1]＝479。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.04(s,1h),9.72(s,1h),7.33(dd,j＝8.5,5.6hz,
2h),7.12(s,2h),7.11
–
7.05(m,2h),6.52(d,j＝8.4hz,1h),6.35(t,j＝8.5hz,1h),4.76(s,2h),4.33(t,j＝8.0hz,1h),4.08
–
3.93(m,2h),2.14(dd,j＝13.5,6.9hz,2h),0.83(t,j＝7.3hz,3h)。实施例332-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)丁基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物33)的合成
[0313]
在室温下，向中间体b10(130mg，496umol)在dce(5ml)中的溶液中添加中间体a11(50mg，165umol)和zncl2(45mg，330umol)。将混合物加热至回流，过夜。将混合物用dcm(5ml)稀释，用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物33(40mg，46％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.36实施例342-(3,5-二氯-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)丁基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物34)的合成
[0314]
在室温下，向化合物33(40mg，76umol)在thf(5ml)中的溶液中添加含lioh.h2o(10mg，229umol)的水(1ml)。在室温下将混合物搅拌2h，用水(10ml)稀释，用hcl(1n)酸化至ph约3-4，并且用etoac(5ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的化合物34(5mg，13％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.39lcms：rt＝3.242min，[m-1]＝493。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),7.34(d,j＝8.2hz,2h),7.10(d,j＝16.5hz,4h),6.52(d,j＝8.6hz,1h),6.40
–
6.29(m,1h),4.86
–
4.72(m,2h),4.50
–
4.40(m,
1h),4.00(s,2h),2.23
–
2.10(m,1h),2.09
–
1.94(m,1h),1.23(s,2h),0.88(t,j＝7.5hz,3h)。实施例352-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物35)的合成
[0315]
在室温下，向中间体a14(1.0g，2.21mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加中间体b2(0.6g，1.47mmol)和zncl2(4.32ml，4.32mmol)。将混合物加热至回流，过夜。将混合物用dcm(5ml)稀释，用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝20/1至5/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物35(320mg，37.5％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.31实施例362-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸(化合物36)的合成
[0316]
在室温下，向化合物35(320mg，0.8mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加含lioh.h2o(102mg，2.43mmol)的水(1ml)。在室温下将混合物搅拌2h，用水(10ml)稀释，用hcl(1n)酸化至ph约3-4，并且用etoac(5ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的化合物36(80mg，27％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.39lcms：rt＝3.974min，[m-1]＝365。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),6.79(d,j＝2.6hz,1h),6.72(d,j＝2.7hz,1h),6.47(d,j＝8.4hz,1h),6.20(t,j＝8.6hz,1h),4.36(s,2h),3.88(s,2h),3.45
–
3.33(m,1h),2.13(s,3h),1.26(d,j＝7.1hz,6h)。实施例372-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物37)的合成
[0317]
将化合物36(60mg，164umol)在dcm(3ml)中的溶液冷却至0℃。添加草酰氯(42mg，327umol)和dmf(催化量)。在室温下将混合物搅拌1h，接着真空浓缩以产生粗制酰氯。将这个样品的三分之一(20mg，52umol)溶解于dcm(1ml)中，并且在0℃下逐滴添加至甲胺(1ml)在dcm(3ml)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌1h，接着真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)来纯化以提供呈灰白色固体的化合物37(15mg，76％产率)。lcms：rt＝3.969min，[m-1]＝378。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.48(s,1h),8.04(s,1h),6.95(s,1h),6.86(s,1h),6.45(d,j＝8.5hz,1h),6.20(t,j＝8.8hz,1h),4.47(s,2h),3.90(s,2h),3.41
–
3.36(m,1h),2.66(d,j＝4.7hz,3h),2.17(s,3h),1.26(d,j＝7.1hz,6h)。实施例382-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物38)的合成
[0318]
将化合物36(60mg，164umol)在dcm(3ml)中的溶液冷却至0℃。添加草酰氯(42mg，327umol)和dmf(催化量)。在室温下将混合物搅拌1h，接着真空浓缩以产生粗制酰氯。将这个样品的三分之一(25mg，65umol)溶解于dcm(2ml)中，并且在0℃下逐滴添加至二甲胺(1ml)在dcm(3ml)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌1h，接着真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)来纯化以提供呈灰白色固体的化合物38(17mg，66.5％产率)。lcms：rt＝3.974min，[m-1]＝392。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),6.89(dd,j＝13.7,2.4hz,2h),6.77(d,j＝2.7hz,1h),6.63(d,j＝8.2hz,1h),6.56(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),4.66(s,2h),3.93(s,2h),3.16
–
3.09(m,1h),2.19(s,3h),1.10(d,j＝6.9hz,6h)。实施例392-(3-溴-5-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物39)的合成
[0319]
在室温下，向中间体a17(820mg，2.40mmol)在dce(30ml)中的溶液中添加中间体b2(739mg，4.80mmol)和zncl2(s)(817mg，6.00mmol)。将反应加热至90℃，并且搅拌过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/50至1/10)来纯化以提供呈无色油状物的化合物39(600mg，54％产率)。tlc：dcm/meoh＝5/1(v/v)，rf＝0.24lcms：rt＝3.341min，[m-1]＝456.9。实施例402-(3-溴-5-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物40)的合成
[0320]
向化合物39(50mg，75％纯度，81.6umol)在meoh(3ml)中的混合物中添加含naoh(10mg，245umol)的水(1ml)。在室温下将混合物搅拌10min。将混合物用2n hcl酸化至ph约5；添加水(10ml)，并且将所得混合物用etoac(15ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物40(15mg，45.5％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0lcms：rt＝2.372min，[m-1]＝428.91h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(d,j＝1.4hz,1h),7.28(d,j＝2.6hz,1h),7.17(d,j＝2.6hz,1h),6.47(d,j＝8.3hz,1h),6.23(t,j＝8.6hz,1h),4.79(s,2h),4.06(s,2h),3.42
–
3.37(m,1h),1.26(d,j＝7.1hz,6h)。实施例412-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)乙酸乙酯(化合物41)的合成
[0321]
在室温下，在n2(g)下，向化合物39(600mg，1.31mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(302mg，1.96mmol)在水(1ml)/1,4-二噁烷(3ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(106mg，0.13mmol)和cs2co3(850mg，2.62mmol)。在120℃下，将反应微波处理2h。将混合物用etoac(20ml*2)稀释，用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供化合物41，其不经进一步纯化即使用。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.50lcms：rt＝2.385min，[m-1]＝405.0。实施例422-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)乙酸(化合物42)的合成
[0322]
在室温下，向化合物41(500mg，1.23mmol)在meoh(5ml)/水(1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(155mg，3.69mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(10ml)，将混合物用1n hcl调整至ph约3-4，并且用etoac(10ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝3/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物42(220mg，47.3％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.02lcms：rt＝1.812min，[m-1]＝377.1。实施例432-(3-氯-5-乙基-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物43)的合成
[0323]
在室温下，向化合物42(50mg，0.13mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加pd/c(10mg)；在60℃下将所得混合物搅拌3h。将混合物过滤，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物43(20mg，39.6％产率)。tlc：dcm/meoh＝5/1(v/v)，rf＝0.29lcms：rt＝2.388min，[m-1]＝379.1。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.02(s,1h),9.46(d,j＝1.2hz,1h),6.90(d,j＝2.4hz,1h),6.81(d,j＝2.8hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.19(t,j＝8.4hz,1h),4.71(s,
2h),3.92(s,2h),3.39(d,j＝7.2hz,1h),2.51(d,j＝2.0hz,2h),1.26(d,j＝7.2hz,6h),1.02(t,j＝7.2hz,3h)。实施例442-(3-氯-5-乙基-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物44)的合成
[0324]
向化合物43(80mg，0.21mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(40mg，0.32mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物浓缩至干燥以提供粗制酰氯(80mg，0.20mmol)，将其溶解于dcm(5ml)中，并且添加至ch3nh2/thf(2m，2ml)中。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物浓缩至干燥，并且通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/15)来纯化以提供呈白色固体的化合物44(21mg，26.0％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/1(v/v)，rf＝0.10lcms：rt＝0.873min，[m-1]＝392.1。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),8.08(d,j＝5.2hz,1h),6.96(d,j＝2.4hz,1h),6.87(d,j＝2.8hz,1h),6.47(d,j＝8.4hz,1h),6.18(t,j＝8.4hz,1h),4.49(s,2h),3.92(s,2h),3.40(s,1h),2.66(d,j＝4.8hz,3h),1.26(d,j＝7.2hz,6h),1.03(t,j＝7.6hz,3h)。实施例452-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物45)的合成
[0325]
在120℃下，将化合物39(1.0g，2.18mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(805mg，5.44mmol)和pd(dppf)cl2(159.16mg，217.52umol)在1,4-二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物微波处理2h。将混合物冷却至室温，浓缩至干燥，并且通过硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的化合物45(610mg，66.6％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.391h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),7.02(d,j＝2.7hz,1h),6.74(d,j＝2.7hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.19(t,j＝8.6hz,1h),5.11(t,j＝1.8hz,1h),4.84(s,2h),4.68(s,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.87(s,2h),3.43
–
3.32(m,11h),1.83(s,3h),
1.25(d,j＝7.1hz,6h),1.21(t,j＝7.1hz,4h)。实施例462-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸(化合物46)的合成
[0326]
在室温下，将化合物45(500mg，1.23mmol)和naoh(148mg，3.69mmol)在水(1ml)和thf(5ml)中的混合物搅拌10min。将混合物用2m hcl酸化至ph约5；添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈灰白色固体的化合物46(15mg，3％)。tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0lcms：rt＝2.497min，[m-1]＝391.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),6.99(d,j＝2.7hz,1h),6.72(d,j＝2.7hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.20(t,j＝8.6hz,1h),5.11(t,j＝1.9hz,1h),4.73(s,2h),4.68(d,j＝1.7hz,1h),3.86(s,2h),3.38-3.37(m,1h),1.83(s,3h),1.25(d,j＝7.0hz,6h)。实施例472-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-异丙基苯氧基)乙酸(化合物47)的合成
[0327]
在室温下，向化合物46(50mg，127umol)在thf(5ml)中的溶液中添加pd/c(10mg)；在55℃下，在1atm的h2(g)下，将所得混合物搅拌过夜。将反应过滤，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供化合物47(15mg，30％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.35lcms：rt＝2.662min，[m-1]＝393.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.05(s,1h),9.48(d,j＝1.4hz,1h),6.89(d,j＝2.7hz,1h),6.86(d,j＝2.7hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.18(t,j＝8.6hz,1h),4.72(s,2h),3.95(s,2h),3.44
–
3.37(m,3h),2.94(p,j＝6.8hz,1h),1.26(d,j＝7.0hz,6h),1.05(d,j＝6.8hz,6h)。实施例48
2-(3,5-二氯-4-(2-氯-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物48)的合成
[0328]
向中间体b12(300mg，1.74mmol)和中间体a11(174mg，0.58mmol)在氯苯(5ml)中的溶液中添加zncl2(197mg，1.45mmol)。在微波照射下，在160℃下，将混合物搅拌2h。将混合物冷却至室温；添加水(50ml)，并且将所得混合物用dcm(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈无色油状物的化合物48(110mg，43％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.25lcms：rt＝2.60min，[m-1]＝429.0实施例492-(3,5-二氯-4-(2-氯-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物49)的合成
[0329]
在室温下，向化合物48(100g，0.23mmol)在thf/h2o(1ml/5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(29mg，0.69mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(10ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(15ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物49(20mg，21％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝4.42min，[m-1]＝401.01h nmr：(400mhz,dmso)δ9.55(s,1h),7.16(s,2h),6.61(d,j＝8.4hz,1h),6.12(d,j＝8.4hz,1h),4.80(s,2h),4.09(s,2h),3.72
–
3.57(m,1h),1.32(d,j＝7.0hz,6h)。实施例502-(3,5-二氯-4-(4-羟基-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物50)的合成
[0330]
在室温下，在n2(g)下，向中间体c4(200mg，461umol)和异丙烯基-2-硼酸频哪醇酯(155mg，922umol)在1,4-二噁烷(2.0ml)和h2o(0.2ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(41mg，46umol)和k2co3(127mg，922umol)。将反应加热至70℃，并且搅拌过夜。添加水(20ml)，并且将所得混合物用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈黄色油状物的化合物50(40mg，22％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.32实施例512-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-2-甲基苯甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物51)的合成
[0331]
向化合物50(20mg，51mmol)在thf(2.0ml)中的溶液中添加雷尼镍(催化量)。在70℃下，在h2氛下，将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并过滤，接着真空浓缩以提供呈黄色油状物的化合物51(20mg，99％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.28实施例522-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-2-甲基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物52)的合成
[0332]
在室温下，向化合物51(20mg，50umol)在thf/h2o(1.0ml/10ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(7mg，150umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(20ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物52(3mg，16％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.836min，[m-1]＝381.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ8.87(s,1h),7.09(s,2h),6.43(d,j＝8.4hz,1h),5.97(d,j＝8.4hz,1h),4.66(s,2h),3.98(s,2h),2.29(s,3h),1.30(d,j＝7.0hz,6h)。实施例532-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-2-甲氧基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物53)的合成
[0333]
在室温下，向中间体b14(200mg，0.70mmol)在dce(10ml)中的溶液中添加中间体a11(352mg，2.12mmol)和zncl2(1m，在thf中，2ml)。将反应加热至85℃，并且搅拌过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈白色固体的化合物53(50mg，17.1％产率)。tlc：石油醚/etoac＝10/1(v/v)，rf＝0.211h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.13(s,1h),7.16(s,2h),6.40(d,j＝8.4hz,1h),6.06(d,j＝8.4hz,1h),4.89(s,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),4.05(s,2h),3.70(s,3h),3.38
–
3.34(m,1h),1.30(d,j＝6.8hz,6h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。实施例542-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基-2-甲氧基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物54)的合成
[0334]
在室温下，向化合物53(50mg，0.12mmol)在thf(5ml)/水(0.2ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(15mg，0.36mmol)；在室温下将所得混合物搅拌1h。将反应用2n hcl酸化至ph约6-7，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物54(25mg，51.8％产率)。tlc：dcm/meoh＝5/1(v/v)，rf＝0.24lcms：rt＝3.931min，[m-1]＝397.0。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.13(s,1h),7.13(s,2h),6.40(d,j＝8.4hz,1h),6.07(d,j＝8.4hz,1h),4.79(s,2h),4.05(s,2h),3.70(s,3h),1.30(d,j＝6.8hz,6h)。实施例552-(3,5-二氯-4-(2-氰基-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸甲酯(化合物55)的合成
[0335]
在120℃下，将中间体b16(150mg，0.93mmol)、中间体a10(133mg，0.47mmol)、zncl2(160mg，1.18mmol)和dce(5ml)的混合物微波处理2h。将混合物冷却至室温，并且浓缩至干燥。添加水(20ml)，并且将所得混合物用etoac(15ml*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且通过制备型tlc(石油醚/etoac＝10/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物55(40mg，19.7％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.25实施例562-(3,5-二氯-4-(2-氰基-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物56)的合成
[0336]
在室温下，向化合物55(40mg，98mmol)在thf/h2o(5ml/1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(12mg，294umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(10ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(15ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物56(20mg，51.8％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.824min，[m-1]＝392.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.14(s,1h),9.92(s,1h),7.17(s,2h),6.96(d,j＝8.5hz,1h),6.41(d,j＝8.4hz,1h),4.81(s,2h),4.22(s,2h),3.48
–
3.42(m,1h),1.36(d,j＝7.1hz,6h)。实施例572-(2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物57)的合成
[0337]
在室温下，向中间体a24(198mg，1.46mmol)在dce(10ml)中的溶液中添加2-异丙基
苯酚(200mg，0.73mmol)和zncl2(1.82mmol，1.82ml)。将反应加热至85℃，持续4h。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/3)来纯化以提供呈浅黄色油状物的化合物57(170mg，62.3％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/10,rf＝0.881h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),6.84(d,j＝2.4hz,1h),6.78(d,j＝8.8hz,1h),6.62(d,j＝8.0hz,1h),6.45(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.81(s,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),3.81(s,2h),3.12(p,j＝6.8hz,1h),2.14(s,3h),2.08(d,j＝2.8hz,3h),1.20(t,j＝7.2hz,3h),1.09(d,j＝7.2hz,6h)。实施例582-(2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(化合物58)的合成
[0338]
在室温下，向化合物57(170mg，0.45mmol)在thf(5ml)/水(0.5ml)中的溶液中添加lioh.h2o(39mg，0.91mmol)；在室温下将所得混合物搅拌1h。将反应用水(20ml)稀释，用hcl水溶液(1n)酸化至ph约3，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/8)来纯化以提供呈白色固体的化合物58(157mg，96.8％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10,rf＝0.24lcms：rt＝3.71min；[m-1]＝345.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.09(s,1h),6.86(s,1h),6.73
–
6.57(m,2h),6.43(d,j＝8.0hz,1h),4.43(s,2h),3.78(s,2h),3.12(p,j＝6.8hz,1h),2.11(s,3h),2.07(s,3h),1.10(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-140.89。实施例592-(2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物59)的合成
[0339]
在室温下，向化合物58(150mg，0.43mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加socl2(154mg，1.30mmol)；在室温下将所得溶液搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以提供呈白色固体的酰氯(157mg，99.3％产率)。将这个物质的样品(70mg，0.19mmol)溶解于dcm(2ml)中，并
且逐滴添加至甲胺(0.95mmol，0.95ml的1n水溶液)在thf(5ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(20ml)稀释，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/3)来纯化以提供呈白色固体的化合物59(21mg，30.1％产率)。lcms：rt＝3.68min；[m-1]＝358.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),7.94(s,1h),6.85(d,j＝2.4hz,1h),6.79(d,j＝8.8hz,1h),6.62(d,j＝8.4hz,1h),6.45(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),4.49(s,2h),3.81(s,2h),3.12(p,j＝6.8hz,1h),2.65(d,j＝4.8hz,3h),2.15(s,3h),2.09(d,j＝2.4hz,3h),1.10(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-139.80。实施例602-(2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物60)的合成
[0340]
在室温下，向化合物58(150mg，0.43mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加socl2(154mg，1.30mmol)；在室温下将所得溶液搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以提供呈白色固体的酰氯(157mg，99.3％产率)。将这个物质的样品(70mg，0.19mmol)溶解于dcm(2ml)中，并且逐滴添加至二甲胺(0.95mmol，0.48ml)在thf(5ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(20ml)稀释，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/3)来纯化以提供呈白色固体的化合物60(22mg，30.0％产率，98.0％纯度)。lcms：rt＝3.76min；[m-1]＝372.21h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.02(s,1h),6.85(d,j＝2.0hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,1h),6.62(d,j＝8.0hz,1h),6.44(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.83(s,2h),3.80(s,2h),3.11(q,j＝6.8hz,1h),2.99(s,3h),2.85(s,3h),2.14(s,3h),2.08(d,j＝2.4hz,3h),1.10(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-140.69。实施例612-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物61)的合成
[0341]
在室温下，向中间体a29(500mg，1.58mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(647mg，4.74mmol)和zncl2(3.95ml，3.95mmol)。将反应混合物加热至90℃，并且搅拌16h。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/8)来纯化以提供呈白色固体的化合物61(377mg，57％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0.351h nmr：(400mhz,dmso)δ9.13(s,1h),7.41(d,j＝7.7hz,1h),6.99
–
6.96(m,1h),6.70
–
6.61(m,2h),5.00(s,2h),4.17(d,j＝7.1hz,2h),4.06(s,2h),1.17(s,3h),1.10(d,j＝6.9hz,6h)。实施例622-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物62)的合成
[0342]
在室温下，向化合物61(377mg，0.90mmol)在水(10ml)/thf(1ml)中的溶液中添加naoh(108mg，2.70mmol)；在室温下将混合物搅拌1h。将反应混合物用2n hcl酸化至ph约3-4，接着用dcm(40ml*3)萃取；将合并的有机相真空浓缩，并且通过反相柱色谱法来纯化以提供化合物62(260mg，73％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0lcms：rt＝2.78min；[m-1]＝385.01h nmr：(400mhz,dmso)δ9.13(s,1h),7.36(d,j＝7.7hz,1h),6.98(d,j＝1.9hz,1h),6.66(t,j＝2.0hz,2h),4.89(s,2h),4.06(s,2h),3.13(m,1h),1.10(d,j＝6.9hz,6h)。实施例632-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物63)的合成
[0343]
向化合物62(60mg，0.15mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(57mg，0.45mmol)和dmf(催化量)。在室温下搅拌1h之后，将反应真空浓缩。将残余物溶解于dcm(5ml)中，并且添加至甲胺/thf溶液(0.75ml，2.0m，1.5mmol)中。在室温下搅拌1h之后，将混合物倾倒至水(20ml)中，并且用dcm(30ml*3)萃取；将有机相用盐水(20ml*2)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚:etoac＝2:1)来纯化以提供呈白色固体的化合物63(33mg，55％产率)。
tlc：dcm/meoh＝20/1(v/v)，rf＝0.35lcms：rt＝3.84min；[m+1]＝400.11h nmr：(400mhz,dmso)δ9.13(s,1h),8.02(s,1h),7.29(d,j＝7.6hz,1h),6.99(d,j＝2.0hz,1h),6.65(m,2h),4.67(s,2h),4.06(s,2h),3.12(m,1h),2.64(d,j＝4.6hz,3h),1.11(d,j＝6.9hz,6h)。实施例642-(3,5-二氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物64)的合成
[0344]
向化合物62(60mg，0.15mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(57mg，0.45mmol)和dmf(催化量)。在室温下搅拌1h之后，将反应真空浓缩。将残余物溶解于dcm(5ml)中，并且添加至含二甲胺/thf(0.75ml，2.0m，1.5mmol)的dcm(5ml)中。在室温下搅拌1h之后，将混合物倾倒至水(20ml)中，并且用dcm(30ml*3)萃取；将有机相用盐水(20ml)洗涤，真空浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚:etoac＝2:1)来纯化以提供呈白色固体的化合物64(42mg，68％产率)。tlc：dcm/meoh＝20/1(v/v)，rf＝0.35lcms：rt＝3.97min；[m-1]＝412.11h nmr：(400mhz,dmso)δ9.13(s,1h),7.32(d,j＝7.8hz,1h),6.99(d,j＝1.8hz,1h),6.66(d,j＝2.7hz,2h),5.05(s,2h),4.05(s,2h),3.19
–
3.07(m,1h),2.96(s,3h),2.84(s,3h),1.11(d,j＝6.9hz,6h)。实施例652-(3-溴-5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物65)的合成
[0345]
向中间体a34(1.5g，4.2mmol)和2-异丙基苯酚(1.7g，12.6mmol)在dce(20.0ml)中的溶液中添加zncl2(1m/thf)(10.4mmol，10.4ml)。在85℃下将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温；添加水(40ml)，并且将所得混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/50至1/10)来纯化以提供呈浅黄色油状物的化合物65(380mg，19.8％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.301h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h),7.44(d,j＝7.8hz,1h),6.97(s,1h),6.65(d,j＝1.2hz,2h),4.99(s,2h),4.18(d,j＝7.2hz,2h),4.11(s,2h),3.12(q,j＝6.9hz,1h),1.21(t,j＝7.2hz,3h),1.11(d,j＝6.8hz,6h)。实施例662-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-乙烯基苯氧基)乙酸乙酯(化合物66)的合成
[0346]
在室温下，向化合物65(260mg，566umol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(131mg，849umol)在1,4-二噁烷(4.0ml)和h2o(0.5ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(47mg，57umol)和cs2co3(369mg，1.1mmol)。在120℃下，在n2(g)下，将混合物微波处理3h。添加水(20ml)，并且将所得混合物用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈黄色固体的化合物66(140mg，60.8％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.32实施例672-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-乙烯基苯氧基)乙酸(化合物67)的合成
[0347]
在室温下，向化合物66(20mg，50umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(12mg，294umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(20ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物67(8mg，21.6％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.721min，[m-1]＝377.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.07(s,1h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.68
–
6.58(m,2h),6.56(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),5.63(d,j＝7.2hz,1h),5.59(s,1h),4.81(s,2h),3.98(s,2h),3.13(d,j＝7.2hz,1h),1.10(d,j＝7.2hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-137.31。实施例68
2-(5-氯-3-乙基-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物68)的合成
[0348]
向化合物66(100mg，246umol)在thf(4.0ml)中的溶液中添加pd/c(10％)(50mg)。将混合物用h2(g)吹扫三次，并且在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并过滤，接着真空浓缩以提供呈黄色油状物的化合物68(100mg，99％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.25实施例692-(5-氯-3-乙基-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物69)的合成
[0349]
在室温下，向化合物68(100mg，234umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(30mg，702umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(20ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物69(30mg，32.3％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.747min，[m-1]＝379.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),6.89(d,j＝2.4hz,1h),6.64(d,j＝8.4hz,1h),6.55(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),4.82(s,2h),3.98(s,2h),3.16
–
3.10(m,1h),2.59(m,2h),1.10(d,j＝6.8hz,6h),0.90(t,j＝7.6hz,3h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-139.73。实施例702-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物70)的合成
[0350]
在室温下，在n2(g)下，向中间体c5(550mg，1.2mmol)和丙烯基-2-三氟硼酸钾(354mg，2.4mmol)在1,4-二噁烷(5.0ml)和h2o(0.2ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(98mg，120umol)和cs2co3(780mg，2.4mmol)。在密封管中，将反应加热至120℃，持续2h。将混合物冷却至室温；添加水(30ml)，并且将所得混合物用etoac(15ml*3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈白色固体的化合物70(250mg，49.6％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.231h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),6.77(d,j＝2.4hz,1h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),6.54(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),5.31(t,j＝1.6hz,1h),4.94(s,2h),4.80(t,j＝1.6hz,1h),3.91(s,2h),3.13(m,1h),1.76(s,3h),1.21(t,j＝7.2hz,4h),1.08(d,j＝6.8hz,6h)。实施例712-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸(化合物71)的合成
[0351]
在室温下，向化合物70(250mg，520umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(39mg，930umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(50ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物71(40mg，32.8％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.691min，[m-1]＝391.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),6.79(d,j＝2.0hz,1h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),6.55(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),5.31(t,j＝2.0hz,1h),4.84(s,2h),4.81(t,j＝1.2hz,1h),3.91(s,2h),3.16
–
3.10(m,1h),1.77(s,3h),1.09(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-137.45。实施例72
2-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-异丙基苯氧基)乙酸乙酯(化合物72)的合成
[0352]
向化合物70(250mg，594umol)在thf(6.0ml)中的溶液中添加pd/c(120mg)。将混合物用h2气体吹扫三次，并且在60℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩以提供呈黄色油状物的化合物72(220mg，87.6％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0.28实施例732-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-异丙基苯氧基)乙酸(化合物73)的合成
[0353]
在室温下，向化合物72(250mg，520umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(39mg，927umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(50ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物73(55mg，25.8％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.896min，[m-1]＝393.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),6.82(d,j＝2.0hz,1h),6.66(d,j＝8.0hz,1h),6.59(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),4.80(s,2h),4.03(s,2h),3.13(m,2h),1.12(dd,j＝7.2,1.2hz,6h),1.09(d,j＝7.2hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-136.27。实施例742-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)乙酸乙酯(化合物74)的合成
[0354]
在室温下，向中间体c6(800mg，1.7mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(524mg，3.4mmol)在1,4-二噁烷(6.0ml)和水(0.5ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(139mg，170umol)和cs2co3(1.1g，3.4mmol)。在密封管中，在n2(g)下，将反应加热至120℃，持续3h。将混合物冷却至室温；添加水(50ml)，并且将混合物用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈白色固体的化合物74(230mg，33.2％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.171h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.07(s,1h),7.29(d,j＝8.4hz,1h),6.92
–
6.90(m,1h),6.62(d,j＝8.0hz,1h),6.57(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),5.34(d,j＝10.8hz,1h),5.01(s,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),4.04(s,2h),3.12(p,j＝6.8hz,1h),1.22
–
1.18(t,j＝7.4hz,3h),1.09(d,j＝6.8hz,6h)。实施例752-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)乙酸(化合物75)的合成
[0355]
在室温下，向化合物74(100mg，246umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(30mg，738umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(30ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物75(25mg，26.9％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.688min，[m-1]＝378.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.07(s,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),6.97
–
6.88(m,2h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),6.57(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),5.76(d,j＝17.2hz,1h),5.34(d,j＝11.2hz,1h),4.92(s,2h),4.05(s,2h),3.16
–
3.09(m,1h),1.10(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-133.28。实施例762-(3-氯-5-乙基-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物
76)的合成
[0356]
向化合物74(130mg，320umol)在thf(5.0ml)中的溶液中添加pd/c(50mg)。在60℃下，在h2氛下，将混合物搅拌过夜。将混合物过滤，并且真空浓缩以提供呈黄色油状物的化合物76(130mg，99.2％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0.28实施例772-(3-氯-5-乙基-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物77)的合成
[0357]
在室温下，向化合物76(130mg，318umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(40mg，954umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(50ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物77(5mg，4.1％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝4.025min，[m-1]＝379.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),6.97(d,j＝8.4hz,1h),6.89(d,j＝2.4hz,1h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),6.54(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),4.83(s,2h),3.99(s,2h),3.16
–
3.10(m,1h),2.58
–
2.52(m,2h),1.10(d,j＝7.2hz,6h),1.00(t,j＝7.6hz,3h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-136.31。实施例782-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物78)的合成
[0358]
在室温下，向中间体c6(600mg，1.3mmol)和异丙烯基三氟硼酸钾(354mg，2.6mmol)在1,4-二噁烷(5.0ml)和h2o(0.2ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(106mg，131umol)和cs2co3(847mg，2.6mmol)。在密封管中，在n2(g)下，将反应加热至120℃，持续2h。将混合物冷却至室温；添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈白色固体的化合物78(230mg，41.9％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.231h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),6.78(d,j＝2.0hz,1h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),6.54(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),5.17(t,j＝2.0hz,1h),4.95(s,2h),4.74(dd,j＝2.0,1.1hz,1h),4.19
–
4.13(m,2h),3.96(s,2h),3.14
–
3.08(m,1h),1.18(d,j＝7.2hz,3h),1.08(d,j＝6.8hz,6h)实施例792-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸(化合物79)的合成
[0359]
在室温下，向化合物78(100mg，240umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(30mg，720umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(50ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物79(10mg，11.2％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝2.240min，[m-1]＝391.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h),6.79(d,j＝2.0hz,1h),6.62(d,j＝8.4hz,1h),6.53(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),5.17(t,j＝2.0hz,1h),4.85(s,2h),4.77
–
4.70(m,1h),3.95(s,2h),3.11(m,1h),1.85(d,j＝1.6hz,3h),1.08(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-134.85。实施例802-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-异丙基苯氧基)乙酸乙酯(化合物80)的合成
[0360]
向化合物78(130mg，309umol)在thf(5.0ml)中的溶液中添加pd/c(60mg)。在60℃下，在h2氛下，将混合物搅拌过夜。将混合物过滤，并且真空浓缩以提供呈黄色油状物的化合物80(130mg，99.2％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0.28实施例812-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-异丙基苯氧基)乙酸(化合物81)的合成
[0361]
在室温下，向化合物80(130mg，308umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(39mg，924umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(30ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物81(15mg，12.3％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.836min，[m-1]＝393.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),6.83(d,j＝2.4hz,1h),6.65(d,j＝8.0hz,1h),6.57(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),4.86(s,2h),4.04(s,2h),3.15
–
3.06(m,2h),1.07(dd,j＝6.8,6h)，1.04(dd,j＝6.8,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-136.10。实施例822-(3,5-二氯-2-氟-4-(3-(4-氟苯甲基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物82)的合成
[0362]
在室温下，向中间体b6(385mg，1.90mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加中间体a29(200mg，0.63mmol)和zncl2(1.0m，在thf中，1.4ml，1.4mmol)。将反应加热至90℃，过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物82(120mg，39.3％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.211h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.30(s,1h),7.38(d,j＝7.7hz,1h),7.18(dd,j＝8.6,5.7hz,2h),7.11
–
7.01(m,2h),6.84(d,j＝2.1hz,1h),6.74(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),6.69(d,j＝8.2hz,1h),4.98(s,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),4.02(s,2h),3.78(s,2h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)。实施例832-(3,5-二氯-2-氟-4-(3-(4-氟苯甲基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物83)的合成
[0363]
在室温下，向化合物82(120mg，0.25mmol)在thf(3ml)/水(1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(31mg，0.375mmol)；在室温下将混合物搅拌1h。将反应用1n hcl酸化至ph约3-4，接着用etoac(20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物83(25mg，15.5％产率)。tlc：dcm/meoh＝5/1(v/v)，rf＝0.31lcms：rt＝3.018min，[m-1]＝451。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),7.27
–
7.18(m,2h),7.11(s,2h),7.10
–
7.04(m,2h),6.57(d,j＝8.5hz,1h),6.40(t,j＝8.7hz,1h),4.75(s,2h),4.03(s,2h),3.88(s,2h)。实施例84
2-(3,5-二氯-2-氟-4-(3-(1-(4-氟苯基)丁基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物84)的合成
[0364]
在140℃下，将中间体b18(244mg，1.0mmol)、中间体a29(158mg，0.5mmol)和zncl2(170mg，1.25mmol)在氯苯(5ml)中的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，添加水(10ml)，并且将所得混合物用dcm(10ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物84(80mg，30.6％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0.381h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.21(s,1h),7.40(d,j＝7.6hz,1h),7.25
–
7.16(m,2h),7.08
–
6.99(m,3h),6.70(d,j＝2.2hz,1h),6.64(d,j＝8.2hz,1h),4.99(s,2h),4.17(q,j＝7.1hz,4h),4.05(s,2h),1.89
–
1.80(m,2h),1.26
–
1.13(m,5h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。实施例852-(3,5-二氯-2-氟-4-(3-(1-(4-氟苯基)丁基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物85)的合成
[0365]
向化合物84(50mg，96umol)在meoh(3ml)和水(1ml)中的溶液中添加lioh.h2o(12mg，287umol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(10ml)；将混合物用1n hcl酸化至ph约4-5，并且用dcm(10ml)萃取。将有机相经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物85(16mg，34.0％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/5(v/v)，rf＝0lcms：rt＝2.826min，[m-1]＝493.0/495.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.21(s,1h),7.35(d,j＝7.7hz,1h),7.21(dd,j＝8.7,5.7hz,2h),7.08
–
7.00(m,3h),6.71(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),6.64(d,j＝8.3hz,1h),4.89
(s,2h),4.22(t,j＝7.9hz,1h),4.05(s,2h),1.90
–
1.80(m,2h),1.15(p,j＝7.3hz,2h),0.84(t,j＝7.3hz,3h)。实施例862-(3,5-二氯-4-((3'-(二氟甲氧基)-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氟苯氧基)乙酸乙酯(化合物86)的合成
[0366]
在室温下，向中间体b19(150mg，0.63mmol)在dce(3ml)中的溶液中添加中间体a29(100mg，0.32mmol)和zncl2(0.8mmol，0.8ml)。将反应加热至100℃，并且搅拌过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/3)来纯化以提供呈浅黄色油状物的化合物86(45mg，27.6％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/3(v/v)，rf＝0.51h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.59(s,1h),7.44
–
7.41(m,2h),7.35
–
7.32(m,1h),7.29(t,j＝2.4hz,1h),7.24(s,1h),7.12
–
7.08(m,2h),6.91(d,j＝2.4hz,1h),6.86(d,j＝8.4hz,1h),4.99(s,2h),4.17(d,j＝7.2hz,2h),4.14(s,2h),1.20(d,j＝7.2hz,3h)。实施例872-(3,5-二氯-4-((3'-(二氟甲氧基)-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氟苯氧基)乙酸(化合物87)的合成
[0367]
在室温下，向化合物86(45mg，87.3umol)在水(0.5ml)/thf(1ml)中的溶液中添加lioh.h2o(7mg，175umol)；在室温下将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用hcl(1n)酸化至ph约3，用etoac(10ml*3)萃取，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/10)来纯化以提供呈白色固体的化合物87(24mg，53.6％产率，95％纯度)。tlc：meoh/dcm＝1/5(v/v)，rf＝0.351h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),7.45
–
7.41(m,1h),7.35
–
7.29(m,2h),7.25(s,1h),7.11
–
7.06(m,3h),6.90(s,2h),4.42(s,2h),4.11(s,2h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-81.52,-133.61。实施例882-(2,3,5-三氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物88)的合
成
[0368]
在室温下，向中间体a42(115mg，0.35mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(94mg，0.70mmol)和zncl2(1m，0.87ml)。将混合物加热至90℃，并且搅拌过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物88(80mg，53.3％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.20.lcms：rt＝2.302min，[m-1]＝428.9。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h),7.36(s,1h),6.98(s,1h),6.64(d,j＝1.6hz,2h),5.03(s,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),4.12(s,2h),3.13(p,j＝6.8hz,1h),1.21(t,j＝7.2hz,3h),1.10(d,j＝6.8hz,6h)。实施例892-(2,3,5-三氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物89)的合成
[0369]
在室温下，向化合物88(80mg，0.18mmol)在meoh(3ml)/水(1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(23mg，0.54mmol)；在室温下将所得混合物搅拌1h。将反应用2n hcl酸化至ph约4-5，并且用etoac(20ml)萃取；将合并的有机萃取物用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物89(25mg，33.1％产率)。tlc：dcm/meoh＝5/1(v/v)，rf＝0.24。lcms：rt＝1.530min，[m-1]＝400.9。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.10(s,1h),7.31(s,1h),6.98(s,1h),6.65(d,j＝1.2hz,2h),4.93(s,2h),4.11(s,2h),3.15
–
3.10(m,1h),1.11(d,j＝6.8hz,6h)。实施例902-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物90)的合成
[0370]
在室温下，向中间体a47(200mg，0.64mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(175mg，1.28mmol)和zncl2(1.60mmol，1.60ml)。将反应混合物加热至90℃，并且搅拌过夜。将混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物90(120mg，45.4％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.24lcms：rt＝2.414min，[m-1]＝408.9。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.09(s,1h),7.12(s,1h),6.98(s,1h),6.66
–
6.60(m,2h),4.91(s,2h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),4.07(s,2h),3.12(p,j＝6.8hz,1h),2.25(s,3h),1.22
–
1.19(m,3h),1.10(d,j＝6.8hz,6h)。实施例912-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物91)的合成
[0371]
在室温下，向化合物90(120mg，0.29mmol)在meoh(3ml)/水(1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(37mg，0.87mmol)；在室温下将混合物搅拌1h。将反应用2n hcl酸化至ph约4-5，并且用etoac(20ml)萃取；将合并的萃取物用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物91(26mg，22.7％产率)。tlc：dcm/meoh＝5/1(v/v)，rf＝0.31。lcms：rt＝1.656min，[m-1]＝381.0。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.05(s,1h),9.07(s,1h),7.07(s,1h),6.99(s,1h),6.63(s,2h),4.81(s,2h),4.07(s,2h),3.12(p,j＝6.8hz,1h),2.24(s,3h),1.11(d,j＝6.8hz,6h)。实施例922-(2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物92)的合成
[0372]
在室温下，向中间体a24(449mg，2.91mmol)在氯苯(20ml)中的溶液中添加中间体b2(400mg，1.46mmol)和zncl2(258mg，1.89mmol)。将反应加热至130℃，并且搅拌过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/3)来纯化以提供呈浅黄色油状物的化合物92(200mg，35.0％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),6.80(d,j＝8.8hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.13(t,j＝8.6hz,1h),4.82(s,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),3.76(s,2h),3.40
–
3.38(m,1h),2.10(s,3h),2.05(d,j＝2.4hz,3h),1.26(d,j＝7.2hz,6h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.40,-140.40。实施例932-(2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)乙酸(化合物93)的合成
[0373]
在室温下，向化合物92(200mg，0.51mmol)在thf(5ml)/水(0.5ml)中的溶液中添加lioh.h2o(22mg，0.51mmol)；在室温下将所得混合物搅拌1h。将反应用水(20ml)稀释，用hcl水溶液(1n)酸化至ph约3，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(meoh/dcm＝1/8)来纯化以提供呈白色固体的化合物93(170mg，84.2％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10,rf＝0.24lcms：rt＝3.96min；[m-1]＝363.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),6.71(d,j＝8.8hz,1h),6.46(d,j＝8.4hz,1h),6.13(t,j＝8.4hz,1h),4.52(s,2h),3.74(s,2h),3.52
–
3.22(m,1h),2.08(s,3h),2.03(d,j＝2.4hz,3h),1.26(d,j＝7.2hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.51,-140.69。实施例942-(2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物94)的合成
[0374]
在室温下，向化合物93(130mg，0.36mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加socl2(128mg，1.08mmol)；在室温下将所得溶液搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以提供呈白色固体的酰氯(130mg，95.1％产率)。将这个物质的样品(65mg，0.17mmol)溶解于dcm(2ml)中，并且逐滴添加至甲胺(1.02mmol，1.02ml，1.0m)在thf(5ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(20ml)稀释，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/3)来纯化以提供呈白色固体的化合物94(31mg，48.3％产率)。lcms：rt＝3.96min；[m-1]＝376.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.46(d,j＝1.2hz,1h),7.92(s,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),6.54
–
6.37(m,1h),6.14(t,j＝8.8hz,1h),4.50(s,2h),3.77(s,2h),3.41
–
3.36(m,1h),2.66(d,j＝4.4hz,3h),2.11(s,3h),2.05(d,j＝2.4hz,3h),1.26(dd,j＝7.2,0.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.39,-139.71。实施例952-(2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物95)的合成
[0375]
在室温下，向化合物93(130mg，0.36mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加socl2(128mg，1.08mmol)；在室温下将所得溶液搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以提供呈白色固体的酰氯(130mg，95.1％产率)。将这个物质的样品(65mg，0.17mmol)溶解于dcm(2ml)中，并且逐滴添加至二甲胺(1.02mmol，0.5ml，2n)在thf(5ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(20ml)稀释，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/3)来纯化以提供呈白色固体的化合物95(31mg，41.9％产率)。lcms：rt＝4.04min；[m-1]＝390.21h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.46(d,j＝1.6hz,1h),6.77(d,j＝8.8hz,1h),6.45(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),6.14(t,j＝8.8hz,1h),4.84(s,2h),3.76(s,2h),3.41
–
3.36(m,1h),3.00(s,3h),2.85(s,3h),2.10(s,3h),2.04(d,j＝2.4hz,3h),1.26(dd,j＝7.2,0.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.43,-140.60。实施例962-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物96)的合成
[0376]
在室温下，向中间体a29(5.0g，15.8mmol)在氯苯(25ml)中的溶液中添加中间体b2(7.3g，47.5mmol)和zncl2(5.4g，39.6mmol)。将反应混合物加热至130℃，并且搅拌6h。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/10)来纯化以提供呈白色固体的化合物96(2.4g，34％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0.351h nmr：(400mhz,dmso)δ9.56(s,1h),7.44(d,j＝7.7hz,1h),6.48(d,j＝8.4hz,1h),6.29(t,j＝8.6hz,1h),5.01(s,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),4.04(s,2h),3.38(m,1h),1.25(m,6h),1.22(m,3h)。实施例972-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物97)的合成
[0377]
在室温下，向化合物96(4.5g，10.3mmol)在水(30ml)/thf(10ml)中的溶液中添加naoh(1.2g，31.2mmol)；在室温下将所得混合物搅拌1h。将反应用2n hcl酸化至ph约3-4，并且用dcm(40ml*3)萃取；将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供化合物97(4.0g，95％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0lcms：rt＝4.16min；[m-1]＝403.01h nmr：(400mhz,dmso)δ9.56(s,1h),7.38(d,j＝7.7hz,1h),6.48(d,j＝8.4hz,1h),6.29(t,j＝8.6hz,1h),4.91(s,2h),4.04(s,2h),1.25(d,j＝7.0hz,6h)。实施例982-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物98)的合成
[0378]
向化合物97(2.1g，5.18mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加草酰氯(1.9g，15.5mmol)和dmf(催化量)。在室温下搅拌1h之后，将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于dcm(20ml)中，并且添加至甲胺/thf溶液(25ml，2n，51.8mmol)中。在室温下搅拌1h之后，将混合物倾倒至水(20ml)中，并且用dcm(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈白色固体的化合物98(1.4g，51％产率)。tlc：dcm/meoh＝20/1(v/v)，rf＝0.35lcms：rt＝4.14min；[m-1]＝416.01h nmr：(400mhz,dmso)δ9.55(d,j＝1.3hz,1h),8.02(d,j＝4.2hz,1h),7.32(d,j＝7.7hz,1h),6.48(d,j＝8.3hz,1h),6.30(t,j＝8.6hz,1h),4.68(s,2h),4.04(s,2h),3.43
–
3.35(m,1h),2.70
–
2.62(d,3h),1.26(d,j＝7.0hz,6h)。实施例992-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物99)的合成
[0379]
向化合物97(50mg，0.12mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(45mg，0.36mmol)和dmf(催化量)。在室温下搅拌1h之后，将反应真空浓缩。将残余物溶解于dcm(5ml)中，并且添加至含二甲胺/thf溶液(0.6ml，2m，1.2mmol)的dcm(5ml)中。在室温下搅拌1h之后，将混合物倾倒至水(20ml)中，并且用dcm(30ml*3)萃取。将有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚/etoac＝2:1)来纯化以提供呈白色固体的化合物99(20mg，39％产率)。tlc：dcm/meoh＝20/1(v/v)，rf＝0.35lcms：rt＝4.28min；[m-1]＝430.11h nmr：(400mhz,dmso)δ9.57(s,1h),7.35(d,j＝7.8hz,1h),6.50(d,j＝1.8hz,1h),6.31(t,1h),5.06(s,2h),4.03(s,2h),3.40(m,1h),2.96(s,3h),2.84(s,3h),1.26(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1002-(3,5-二氯-4-((5'-(二氟甲氧基)-2,2'-二氟-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氟苯氧基)乙酸乙酯(化合物100)的合成
[0380]
在室温下，向中间体d2(150mg，0.45mmol)、中间体c7(137mg，0.30mmol)和pd(dppf)cl2·
ch2cl2(12mg，10umol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中的混合物中添加k2co3(124mg，0.9mmol)。在n2(g)下，将反应加热至80℃，过夜。化合物100的溶液不经进一步纯化即使用。实施例1012-(3,5-二氯-4-((5'-(二氟甲氧基)-2,2'-二氟-6-羟基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-2-氟苯氧基)乙酸(化合物101)的合成
[0381]
在室温下，向化合物100(40mg，0.07mmol)在水(5ml)/thf(1ml)中的溶液中添加naoh(8mg，0.21mmol)；在室温下将混合物搅拌1h。将反应用2n hcl酸化至ph约3-4，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供化合物101(30mg，78.3％产率)。lcms：rt＝2.045min，[m-1]＝520.81h nmr：(400mhz,dmso)δ10.02(s,1h),7.45
–
7.32(m,2.54h),7.29
–
7.18(m,2.49h),7.04(s,0.23h),6.74
–
6.62(m,2h),4.89(s,2h),4.11(s,2h)。实施例1022-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物102)的合成
[0382]
在室温下，向中间体b6(200mg，0.90mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加中间体a29(191mg，0.60mmol)和zncl2(206mg，1.50mmol)。将反应加热至90℃，过夜，接着冷却至室温，并且用dcm(20ml)稀释。将所得溶液用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将
粗产物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物102(180mg，59.5％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.21lcms：rt＝2.433min，[m-1]＝497.0。实施例1032-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物103)的合成
[0383]
向化合物102(180mg，0.36mmol)在meoh(7ml)/水(1ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(45mg，1.08mmol)；在室温下将混合物搅拌1h。将反应用2n hcl酸化至ph约4-5，并且用etoac(20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc和制备型tlc(dcm/meoh＝5/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物103(20mg，11.8％产率)。tlc：dcm/meoh＝5/1(v/v)，rf＝0.31lcms：rt＝2.480min，[m-1]＝469.0。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.15(s,1h),9.84(s,1h),7.38(d,j＝8hz,1h),7.25
–
7.19(m,2h),7.13
–
7.03(m,2h),6.57(d,j＝8.4hz,1h),6.43(t,j＝8.8hz,1h),4.90(s,2h),4.06(s,2h),3.88(s,2h)。实施例1042-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-3-(4-氟苯甲基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物104)的合成
[0384]
在密封管中，在75℃下，将化合物102(70mg，0.14mmol)和甲胺水溶液(0.21ml，2n，在thf中，0.42mmol)在thf(5ml)中的溶液搅拌过夜。添加水(10ml)，并且将所得混合物用etoac(15ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗
产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物104(12mg，17.0％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/1(v/v)，rf＝0.24lcms：rt＝2.458min，[m-1]＝482.0。1hnmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.84(d,j＝1.6hz,1h),8.02(d,j＝4.8hz,1h),7.31(d,j＝7.6hz,1h),7.24
–
7.21(m,2h),7.11
–
7.04(m,2h),6.59
–
6.54(m,1h),6.43(t,j＝8.4hz,1h),4.68(s,2h),4.06(s,2h),3.88(s,2h),2.65(d,j＝4.8hz,3h)。实施例1052-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物105)的合成
[0385]
在室温下，向中间体c7(300mg，0.6mmol)、中间体b5(316mg，1.2mmol)和pd(dppf)cl2(23mg，0.03mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物中添加2n nahco3(0.9ml，1.8mmol)。将混合物加热至90℃，并且搅拌过夜。化合物105的所得溶液不经进一步纯化即使用。tlc：etoac/石油醚＝1/10(v/v)，rf＝0.55实施例1062-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物106)的合成
[0386]
在室温下，向化合物105(300mg，0.58mmol)在thf/h2o(2ml/5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(42mg，1.74mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(30ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(15ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物106(150mg，52.9％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.80min，[m-1]＝481.0
实施例1072-(3,5-二氯-2-氟-4-(2-氟-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羟基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物107)的合成
[0387]
向化合物106(150mg，0.31mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加pd/c(10％)(15mg)。在55℃下，在氢气氛下，将反应混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且过滤，接着真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供化合物107(20mg，13％产率)。lcms：rt＝4.338min，[m-1]＝483.01h nmr：(400mhz,dmso)δ13.54
–
12.93(m,1h),9.77(s,1h),7.37(d,j＝7.7hz,1h),7.28(m,2h),7.08(t,j＝8.9hz,2h),6.54(d,j＝8.4hz,1h),6.37(t,j＝8.6hz,1h),4.89(s,2h),4.60(q,j＝7.0hz,1h),4.09
–
3.93(m,2h),1.63(d,j＝7.3hz,3h)。实施例1082-(3-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物108)的合成
[0388]
在室温下，向中间体a52(300mg，1.02mmol)在dce(8ml)中的溶液中添加中间体b2(470mg，3.06mmol)和zncl2(416mg，3.06mmol)。将反应加热至90℃，过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用盐水(2*10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac＝100/1-5/1)来纯化以提供呈无色油状物的化合物108(130mg，31％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.24。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.51(d,j＝1.6hz,1h),7.05(d,j＝8.4hz,1h),6.46(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),6.21(t,j＝8.4hz,1h),4.91(s,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),3.92(s,2h),3.39(q,j＝7.2hz,1h),2.15(s,3h),1.27
–
1.25(m,5h),1.20(d,j＝7.2hz,3h)。实施例1092-(3-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸(化合物109)的合成
[0389]
在室温下，向化合物108(60mg，0.14mmol)在thf(5ml)/水(1ml)中的溶液中添加lioh.h2o(35mg，0.84mmol)；在室温下将混合物搅拌过夜。将反应用2n hcl酸化至ph约4-5，接着用etoac(5ml)萃取。将合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物109(30mg，53.5％产率)。tlc：dcm/meoh＝5/1(v/v)，rf＝0.36。lcms：rt＝3.985min，[m-1]＝383.1。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.09(s,1h),9.50(d,j＝1.6hz,1h),7.02(d,j＝8.4hz,1h),6.47(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),6.21(t,j＝8.4hz,1h),4.81(s,2h),3.91(s,2h),3.42
–
3.37(m,1h),2.15(s,3h),1.28
–
1.23(m,6h)。实施例1102-(3-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物110)的合成
[0390]
向化合物109(60mg，0.16mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(40mg，0.31mmol)和dmf(0.2ml)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物真空浓缩以提供呈无色油状物的相应酰氯(60mg，95.2％产率)。将这个中间体溶解于dcm(5ml)中；添加ch3nh2/thf(2m，1ml)，并且在室温下将混合物搅拌30min。将混合物倾倒至水(20ml)中，并且用dcm(30ml*2)萃取；将合并的有机相经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物110(25mg，41.1％产率)。tlc：石油醚/etoac＝3/1(v/v)，rf＝0.13。lcms：rt＝3.988min，[m-1]＝396.1。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.51(d,j＝1.6hz,1h),7.98(d,j＝5.6hz,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),6.46(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),6.21(t,j＝8.4hz,1h),4.59(s,2h),3.92(s,2h),3.42
–
3.36(m,1h),2.65(d,j＝4.8hz,3h),2.16(s,3h),1.28
–
1.23(m,6h)。实施例1112-(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物111)的合成
[0391]
在室温下，向中间体a57(1.0g，3.4mmol)在dce(10.0ml)中的溶液中添加中间体b2(1.6g，10.2mmol)和zncl2(8.5mmol，8.5ml，1m，在thf中)。将反应加热至85℃，并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温；添加水(60ml)，并且将混合物用dcm(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100至1/10)来纯化以提供呈白色固体的化合物111(550mg，39.3％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.201h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),7.16(d,j＝7.6hz,1h),6.48(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),6.23(t,j＝8.8hz,1h),4.93(s,2h),4.19(d,j＝6.8hz,2h),3.93(s,2h),1.27(d,j＝7.2hz,6h),1.18(t,j＝7.2hz,6h)。实施例1122-(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸(化合物112)的合成
[0392]
在室温下，向化合物111(550mg，1.3mmol)在thf/h2o(10.0ml/1.0ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(164mg，3.9mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(50ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc进行两次纯化以提供呈白色固体的化合物112(40mg，8.0％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝2.324min，[m-1]＝383.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),6.48(d,j＝8.4hz,1h),6.23(t,j＝8.4hz,1h),4.83(s,2h),3.93(s,2h),2.11(d,j＝2.8hz,3h),1.27(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.35,-137.25。实施例1132-(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物113)的合成
[0393]
向化合物112(100mg，260umol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加dmf(0.1ml)。将混合物冷却至0℃，并且添加草酰氯(65mg，520mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩以提供呈黄色固体的粗制酰氯(100mg，96.2％产率)。将这个中间体(100mg，248umol)在dcm(2.0ml)中的溶液添加至ch3nh2(2m，在thf中)(248ul，496umol)中。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(30ml)，并且将所得混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物113(10mg，10.1％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.45lcms：rt＝4.053min，[m-1]＝396.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.53(s,1h),8.04
–
7.96(d,j＝6.8hz,1h),7.12(d,j＝6.8hz,1h),6.50(d,j＝8.4hz,1h),6.26(t,j＝8.4hz,1h),4.62(s,2h),3.95(s,2h),3.41(s,1h),2.68(d,j＝4.8hz,3h),2.13(d,j＝2.8hz,3h),1.29(d,j＝7.2hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.32,-136.48。实施例1142-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物114)的合成
[0394]
向中间体a52(500mg，1.69mmol)和2-异丙基苯酚(461mg，3.39mmol)在dce(10ml)中的溶液中添加zncl2(577mg，4.24mmol)。在90℃下将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温；添加水(15ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/5)来纯化以提供呈浅黄色固体的化合物114(258mg，38.6％产率)。tlc：etoac/石油醚＝1/3(v/v)，rf＝0.251h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),7.02(d,j＝8.4hz,1h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),6.56(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),4.90(s,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),3.96(s,2h),3.13(p,j＝6.9hz,1h),2.19(s,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h),1.11(d,j＝6.8hz,7h)。实施例1152-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸(化合物115)的
合成
[0395]
在室温下，向化合物114(100mg，253umol)在thf/h2o(3ml/1.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(32mg，760umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(10ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(5ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物115(56mg，60.2％产率)。tlc：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(v/v)，rf＝0.08lcms：rt＝3.73min，[m-1]＝365.101h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ6.90(d,j＝2.2hz,1h),6.55(d,j＝2.2hz,1h),4.79(s,2h),3.94(s,2h),3.12(t,j＝6.9hz,1h),2.18(s,3h),1.09(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1162-(3-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物116)的合成
[0396]
在室温下，向处于密封管中的化合物114(100mg，253umol)在thf(3ml)中的溶液中添加甲胺(2ml，2n，在thf中)。在75℃下将混合物搅拌过夜。将混合物用水(10ml)稀释，并且用etoac(5ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物116(63mg，65.6％产率)。tlc：石油醚/乙酸乙酯＝1/1(v/v)，rf＝0.16lcms：rt＝3.69min，[m+1]＝380.151h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),7.98(s,1h),6.97(d,j＝8.3hz,2h),6.92(s,1h),6.64(d,j＝8.2hz,1h),4.58(s,2h),3.97(s,2h),3.13(m,1h),2.66(d,j＝4.6hz,3h),2.20(s,3h),1.11(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1172-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物117)的合成
[0397]
在室温下，向中间体a57(1.0g，3.4mmol)在dce(10.0ml)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(1.4g，10.2mmol)和zncl2(8.5mmol，8.5ml)。将反应加热至85℃，并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温；添加水(60ml)，并且将所得混合物用dcm(30ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚＝1/100至1/10)来纯化以提供呈白色固体的化合物117(500mg，37.4％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.20lcms：rt＝2.151min，[m-1]＝393.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.12(s,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),6.93(d,j＝2.4hz,1h),6.66(d,j＝8.4hz,1h),6.58(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),4.94(s,2h),4.19(q,j＝7.2hz,2h),3.98(s,2h),3.17
–
3.11(m,1h),2.15(d,j＝6.4hz,3h),1.23(t,j＝7.2hz,3h),1.12(d,j＝6.8hz,6h)。实施例1182-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸(化合物118)的合成
[0398]
在室温下，向化合物117(500mg，1.26mmol)在thf/h2o(10.0ml/1.0ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(159mg，3.78mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(50ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc进行两次纯化以提供呈白色固体的化合物118(50mg，11％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.564min，[m-1]＝365.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.08(s,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),6.66(d,j＝8.4hz,1h),6.58(dd,j＝8.4 2.4hz,1h),4.83(s,2h),3.98(s,2h),3.15(p,j＝6.8hz,1h),2.15(d,j＝2.8hz,3h),1.13(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-137.35。实施例1192-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物119)的合成
[0399]
向化合物118(100mg，260umol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加一滴dmf；将混合物冷却至0℃，并且添加草酰氯(138mg，1.1mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩以提供呈黄色固体的粗制酰氯(200mg，95.2％产率)。将这个物质溶解于dcm(2.0ml)中，并且逐滴添加至甲胺(2m，在thf中)(0.5ml，1.0mmol)中。在室温下将所得混合物搅拌1h。添加水(30ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物119(15mg，7.6％产率)。tlc：dcm/meoh＝10/1(v/v)，rf＝0.45lcms：rt＝1.536min，[m-1]＝378.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.08(s,1h),7.99(s,1h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),6.94(d,j＝2.4hz,1h),6.66(d,j＝8.4hz,1h),6.58(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),4.60(s,2h),3.99(s,2h),3.15(p,j＝7.0hz,1h),2.67(d,j＝4.8hz,3h),2.15(d,j＝2.8hz,3h),1.13(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-136.57。实施例1202-(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物120)的合成
[0400]
在室温下，在n2(g)下，向中间体c8(260mg，544umol)和丙烯基-2-三氟硼酸钾(161mg，1.1mmol)在1,4-二噁烷(5.0ml)和水(0.2ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2·
ch2cl2(44mg，54umol)和cs2co3(355mg，1.1mmol)。在密封管中，将混合物加热至120℃，持续2h。将混合物冷却至室温。添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(15ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/5)进行的纯化提供了呈白色固体的化合物120(90mg，37.7％产率)。tlc：石油醚/etoac＝5/1(v/v)，rf＝0.231h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.49(d,j＝1.2hz,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),6.47(d,j＝8.4hz,1h),6.22(t,j＝8.4hz,1h),5.29
–
5.25(m,1h),4.95(s,2h),4.78
–
4.75(m,1h),4.18(t,j＝7.2hz,2h),3.85(s,2h),3.40
–
3.36(m,1h),1.78(t,j＝1.2hz,3h),1.24(d,j＝1.2hz,9h)。
实施例1212-(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙酸(化合物121)的合成
[0401]
在室温下，向化合物120(90mg，205umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(26mg，615umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(30ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物121(15mg，17.8％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝1.925min，[m-1]＝410.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),6.47(d,j＝8.4hz,1h),6.23(t,j＝8.4hz,1h),5.27(d,j＝2.0hz,1h),4.79(s,2h),4.76(s,1h),3.85(s,2h),1.78(s,3h),1.25(d,j＝7.2hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.40,-137.72。实施例1222-(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-异丙基苯氧基)乙酸乙酯(化合物122)的合成
[0402]
向化合物120(140mg，319umol)在thf(2.0ml)中的溶液中添加pd/c(70mg)。将混合物用h2气体吹扫三次，并且在60℃下，在h2氛下搅拌过夜。将混合物过滤，并且真空浓缩以提供呈黄色油状物的化合物122(120mg，85.3％产率)。tlc：石油醚/etoac＝1/5(v/v)，rf＝0.20实施例1232-(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-异丙基苯氧基)乙酸(化合物123)的合成
[0403]
在室温下，向化合物122(120mg，272umol)在thf/h2o(2.0ml/0.5ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(39mg，816umol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(30ml)稀释，用1n hcl酸化至ph约3-4，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物123(10mg，8.5％产率)。tlc：meoh/dcm＝1/10(v/v)，rf＝0.30lcms：rt＝2.136min，[m-1]＝411.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),7.11(d,j＝7.8hz,1h),6.49(d,j＝8.4hz,1h),6.24(t,j＝8.4hz,1h),4.81(s,2h),3.97(s,2h),3.01(q,j＝6.8hz,1h),1.26(d,j＝7.2hz,6h),1.13(d,j＝6.8hz,6h)。
19
f nmr：(376mhz,dmso-d6)δ-120.43,-136.14。实施例1242-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物124)的合成
[0404]
在0℃下，向酸化合物2(90mg，0.26mmol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加草酰氯(66mg，0.52mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩以提供呈黄色固体的粗产物酰氯(90mg，95％产率)。将酰氯(90mg，0.25mmol)在dcm(2.0ml)中的溶液添加至甲胺(2m/thf)(2.0ml，4.00mmol)中。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(15ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物124(15mg，17％产率)。lcms：t＝1.60min，[m-1]＝358.11h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.42(d,j＝1.4hz,1h),7.97(d,j＝5.3hz,1h),6.68(s,2h),6.43(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),6.12(t,j＝8.6hz,1h),4.41(s,2h),3.75(s,2h),3.38(p,j＝7.0hz,1h),2.66(d,j＝4.7hz,3h),2.12(s,6h),1.26(dd,j＝7.1,1.0hz,6h)。实施例125a2-(2,3-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物125)的合成
[0405]
在室温下，向中间体a60(800mg，4.6mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加k2co3(762mg，5.51mmol)和2-溴乙酸乙酯(767mg，4.59mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用水(30ml)稀释，并且用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，减压浓缩以获得白色固体。添加dcm(10ml)，并且将所得溶液冷却至0℃。逐滴添加亚硫酰氯(686mg，5.76mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，并且真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dce(10ml)中，并且添加2-异丙基苯酚(1.5g，10.77mmol)和zncl2(1m/thf，8.9ml)。将反应加热至85℃，过夜，并且冷却至室温。添加水(30ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱(etoac/石油醚＝1/50至1/20)来纯化以提供呈浅黄色油状物的化合物125(600mg，44％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.09(s,1h),6.92(s,1h),6.83
–
6.79(m,1h),6.64(s,2h),4.87(s,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,2h),3.12(q,j＝6.9hz,1h),2.17(s,3h),1.20(t,j＝7.1hz,3h),1.10(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1262-(2,3-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)乙酸(化合物126)的合成
[0406]
向含化合物125(600mg，1.59mmol)的水(1ml)和thf(6ml)中添加lioh.h2o(200mg，4.76mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(30ml)，并且将混合物用1m hcl酸化至ph＝4-5。将混合物用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且将200mg粗物质通过制备型hplc(mecn/h2o)来纯化以提供呈白色固体的化合物126(120mg，21％产率)。lcms：t＝1.4min，[m-1]＝349.11h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.10(s,1h),6.95(d,j＝1.9hz,1h),6.83
–
6.79(m,1h),6.69
–
6.62(m,2h),4.79(s,2h),3.82(d,j＝2.1hz,2h),3.15(p,j＝6.9hz,1h),2.20(s,3h),1.13(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1272-(2,5-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物127)的合成
[0407]
向中间体a64(276mg，990.39μmol)和2-异丙基苯酚(405mg，2.97mmol)在dce(3ml)中的溶液中添加zncl2(338mg，2.48mmol)。在85℃下将混合物搅拌过夜，并且冷却至室温。将混合物分配于水(30ml)与dcm(30ml)之间。将有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物127(80mg，21％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.08(s,1h),6.95(dd,j＝11.3,7.1hz,1h),6.91(s,1h),6.63(d,j＝3.4hz,2h),4.88(d,j＝11.9hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,2h),3.13(p,j＝6.9hz,1h),2.13(d,j＝2.6hz,3h),1.18
–
1.15(m,3h),1.10(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1282-(2,5-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基苯氧基)乙酸(化合物128)的合成
[0408]
向化合物127(80mg，0.21mmol)在thf/水(2/0.5ml)中的溶液中添加naoh(17mg，0.43mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(5ml)稀释，用1n hcl酸化至ph＝3-4，并且用etoac(3ml*2)萃取。将有机相用盐水(30ml)洗涤，通过na2so4干燥，减压真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物128(15mg，20％产率)。lcms：t＝1.424min[m-1]＝349.01h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),6.96
–
6.88(m,2h),6.63(d,j＝2.1hz,2h),4.78(s,2h),3.80(s,2h),3.13(p,j＝6.9hz,1h),2.13(d,j＝2.5hz,3h),1.11(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1292-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物129)的合成
[0409]
在0℃下，向化合物12(130mg，0.35mmol)在dcm(5.0ml)中的混合物中添加草酰氯
(132mg，1.0mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩，将所得黄色固体溶解于dcm(2.0ml)中，并且添加至甲胺(2m/thf)(750ul，1.56mmol)中。在室温下将混合物搅拌2h。添加水(10ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物129(12mg，19％产率)。lcms：t＝4.170min，[m-1]＝384.21h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.41(d,j＝1.4hz,1h),8.01(d,j＝5.0hz,1h),6.77(d,j＝2.8hz,1h),6.61(d,j＝2.7hz,1h),6.43(d,j＝8.3hz,1h),6.15(t,j＝8.6hz,1h),5.10
–
5.04(m,1h),4.65(d,j＝2.0hz,1h),4.43(s,2h),3.75(s,2h),3.39(s,1h),2.66(d,j＝4.4hz,4h),2.06(s,3h),1.85(s,3h),1.25(d,j＝7.0hz,8h)。实施例1302-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物130)的合成
[0410]
在0℃下，向化合物12(130mg，0.35mmol)在dcm(5ml)中的混合物中添加草酰氯(132mg，1.0mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(5ml)中，添加至二甲胺(1m/thf，1ml，1.0mmol)中。在室温下将混合物搅拌2h。添加水(10ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物130(22mg，24％产率)。lcms：t＝4.228min，[m-1]＝398.21h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.41(d,j＝1.4hz,1h),6.71(d,j＝2.7hz,1h),6.55(d,j＝2.8hz,1h),6.44(d,j＝8.4hz,1h),6.15(t,j＝8.6hz,1h),5.06(t,j＝2.0hz,1h),4.75(s,2h),4.64(t,j＝1.7hz,1h),3.74(s,2h),3.40(d,j＝7.4hz,1h),3.00(s,3h),2.85(s,3h),2.05(s,3h),1.85(s,3h),1.30
–
1.21(m,6h)。实施例1312-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-异丙基-5-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物131)的合成
[0411]
在0℃下，向化合物13(130mg，0.35mmol)在dcm(5ml)中的混合物中添加草酰氯(132mg，1.0mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(3ml)中，并且添加甲胺(1m/thf，0.51ml)。在室温下将混合物搅拌2h。添加水(10ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚:etoac＝1:2)来纯化以提供呈白色固体的化合物131(20mg，51％产率)。lcms：t＝4.142min，[m-1]＝386.21h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(d,j＝1.4hz,1h),8.03(d,j＝5.1hz,1h),6.77(d,j＝2.7hz,1h),6.67(d,j＝2.7hz,1h),6.43(d,j＝8.4hz,1h),6.10(t,j＝8.6hz,1h),4.42(s,2h),3.79(s,2h),3.39(q,j＝7.1hz,1h),2.99
–
2.85(m,1h),2.66(d,j＝4.6hz,3h),2.12(s,3h),1.27(d,j＝7.0hz,6h),1.06(d,j＝6.7hz,6h)。实施例1322-(4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-异丙基-5-甲基苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物132)的合成
[0412]
在0℃下，向化合物13(80mg，0.21mmol)在dcm(5ml)中的混合物中添加草酰氯(81mg，0.64mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(3ml)中并添加二甲胺(1m，510ul)，并且在室温下将混合物搅拌1h。添加水(10ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚:etoac＝1:2)来纯化以提供呈白色固体的化合物132(25mg，61％产率)。lcms：t＝4.198min，[m-1]＝400.21h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.43(s,1h),6.71(d,j＝2.8hz,1h),6.62(d,j＝2.8hz,1h),6.43(d,j＝8.4hz,1h),6.10(t,j＝8.6hz,1h),4.73(s,2h),3.78(s,2h),3.39(d,j＝7.2hz,1h),3.01(s,3h),2.96
–
2.87(m,1h),2.85(s,3h),2.11(s,3h),1.27(d,j＝7.0hz,6h),1.05(d,j＝6.7hz,6h)。实施例1332-(2,3-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物133)的合成
[0413]
在0℃下，向化合物126(100mg,0.33mmol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加草酰氯(54mg，0.43mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(2.0ml)中，并且添加甲胺(2m/thf，1ml)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(20ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物133(25mg，24％产率)。lcms：t＝1.42min，[m-1]＝362.11h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.08(s,1h),7.96(s,1h),6.93(d,j＝1.9hz,1h),6.81
–
6.75(m,1h),6.67
–
6.60(m,2h),4.55(s,2h),3.81(d,j＝2.1hz,2h),3.12(q,j＝7.0hz,1h),2.64(d,j＝4.6hz,3h),2.18(s,3h),1.11(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1342-(2,5-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物134)的合成
[0414]
向化合物128(50mg，0.29mmol)在dmf(2ml)中的混合物中添加甲胺(2m，428μl)、hatu(162mg，428μmol)和dipea(73mg，0.57mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。添加水(20ml)，并且将混合物用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物134(30mg，29％产率)。lcms：t＝2.176min，[m+1]＝364.01h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07(s,1h),7.92(s,1h),6.95
–
6.84(m,2h),6.66
–
6.59(m,2h),4.55(s,2h),3.82
–
3.78(m,2h),3.13(p,j＝7.0hz,1h),2.65(d,j＝4.6hz,3h),2.14(d,j＝2.5hz,3h),1.11(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1352-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物135)的合成
[0415]
在0℃下，向酸化合物42(130mg，0.34mmol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加草酰氯(87mg，0.69mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(5ml)中，并且添加甲胺(2m/thf)(2.0ml，4.00mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(15ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经
na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)和制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物135(40mg，31％产率)。lcms：t＝2.28min，[m+1]＝392.01h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.48(d,j＝1.5hz,1h),8.07(d,j＝4.9hz,1h),7.17(d,j＝2.6hz,1h),7.08(d,j＝2.6hz,1h),6.80(dd,j＝17.2,11.0hz,1h),6.44(dd,j＝8.5,1.1hz,1h),6.19(t,j＝8.6hz,1h),5.75(dd,j＝17.2,1.3hz,1h),5.34(dd,j＝11.0,1.2hz,1h),4.55(s,2h),3.98(s,2h),3.42
–
3.35(m,1h),2.67(d,j＝4.7hz,3h),1.26(dd,j＝7.1,0.9hz,6h)。实施例1362-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物136)的合成
[0416]
在0℃下，向酸化合物42(120mg，0.32mmol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加草酰氯(80mg，0.64mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(2.0ml)中，并且添加二甲胺(2m/thf)(2.0ml，4.00mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(15ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物136(35mg，28.5％产率)。lcms：t＝3.23min，[m+1]＝406.11h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.48(d,j＝1.4hz,1h),7.10(d,j＝2.7hz,1h),7.03(d,j＝2.6hz,1h),6.78(dd,j＝17.3,11.0hz,1h),6.45(dd,j＝8.5,1.1hz,1h),6.19(t,j＝8.6hz,1h),5.74(dd,j＝17.2,1.3hz,1h),5.32(dd,j＝11.0,1.2hz,1h),4.89(s,2h),3.97(s,2h),3.38(p,j＝6.7hz,1h),3.00(s,3h),2.85(s,3h),1.26(dd,j＝7.1,0.9hz,6h)。实施例1372-(3-氯-5-乙基-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酰胺(化合物137)的合成
[0417]
向化合物43(200mg，525μmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加hatu(300mg，788μmol)、dipea(136mg，1.1mmol，183μl)和nh3(0.5m，3.2ml)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用水(30ml)稀释，并且用etoac(30ml)萃取。将有机相用水(30ml*3)、盐水(30ml)洗涤，真空浓
缩，并且通过制备型hplc来纯化以获得呈白色固体的产物化合物137(8mg，21μmol，4％产率)。lcms：t＝1.88min，[m+1]＝380.21h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),7.29(s,2h)6.91(d,j＝2.6hz,1h),6.80(d,j＝2.7hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.19(t,j＝8.5hz,1h),4.83(s,2h),3.91(s,2h),3.42-3.38(m,1h),1.26(d,j＝7.1hz,6h),1.02(t,j＝7.5hz,3h)。实施例1382-(3-氯-5-乙基-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物138)的合成
[0418]
向酸化合物43(105mg，0.28mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加hatu(157mg，0.41mmol)和二甲胺(2m，0.4ml)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用水(30ml)稀释，并且用etoac(20ml*2)萃取。将合并的有机相用水(30ml*3)、盐水(20ml)洗涤，并且真空浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物138(15mg，13％产率)。lcms：t＝1.88min，[m+1]＝408.11h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),6.91(d,j＝2.6hz,1h),6.80(d,j＝2.7hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.19(t,j＝8.5hz,1h),4.83(s,2h),3.91(s,2h),3.42-3.38(m,1h),2.99(s,3h),2.85(s,3h),1.26(d,j＝7.1hz,6h),1.02(t,j＝7.5hz,3h)。实施例1392-(3-氯-5-乙基-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物139)的合成
[0419]
向酸化合物43(150mg，0.39mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加hatu(225mg，0.59mmol)、dipea(102mg，0.79mmol)和环丙胺(67mg，1.18mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用水(30ml)稀释，并且用etoac(30ml)萃取。将有机相用水(30ml*3)、盐水(30ml)洗涤，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物139(22mg，13％产率)。lcms：t＝2.0min，[m+1]＝420.11h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),8.13(d,j＝4.3hz,1h),6.93(d,j＝2.6hz,1h),6.84(d,j＝2.6hz,1h),6.44(d,j＝8.4hz,1h),6.18(t,j＝8.6hz,1h),4.46(s,2h),
3.92(s,2h),3.43
–
3.37(m,1h),2.70(dt,j＝7.5,3.7hz,1h),2.52(s,2h),1.26(d,j＝7.1hz,6h),1.02(t,j＝7.5hz,3h),0.66
–
0.62(m,2h),0.48(dt,j＝7.1,4.5hz,2h)。实施例1402-(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-异丙基苯氧基)乙酸(化合物140)的合成
[0420]
向酸化合物43(200mg，0.53mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加hatu(300mg，0.79mmol)、dipea(136mg，1.05mmol)和氮杂环丁烷(90mg，1.58mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用水(30ml)稀释，并且用etoac(30ml*2)萃取。将有机相用水(30ml*3)、盐水(30ml)洗涤，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物140(70mg，31％产率)。lcms：t＝3.74min，[m+1]＝420.251hnmr：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.47(d,j＝1.4hz,1h),6.91(d,j＝2.7hz,1h),6.81(d,j＝2.6hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.18(t,j＝8.6hz,1h),4.60(s,2h),4.23(t,j＝7.7hz,2h),3.94
–
3.89(m,4h),3.43
–
3.39(m,1h),2.25(q,j＝7.7hz,2h),1.26(d,j＝7.1hz,6h),1.02(t,j＝7.5hz,3h)。实施例1412-(3-氯-5-乙基-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-环己基乙酰胺(化合物141)的合成
[0421]
向化合物43(150mg，0.39mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加草酰氯(75mg，0.59mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟。将混合物浓缩至干燥以提供呈黄色油状物的酰氯(130mg，83％产率)。在0℃下，向环己胺(65mg，0.65mmol)和tea(67mg，0.66mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加酰氯(130mg，0.33mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟。将混合物浓缩至干燥，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物141(35mg，22％产率)。lcms：t＝2.6min，[m-1]＝460.11h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.47(d,j＝1.4hz,1h),7.90(d,j＝8.1hz,1h),6.94(d,j＝2.7hz,1h),6.84(d,j＝2.7hz,1h),6.44(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),6.17(t,j＝8.6hz,1h),4.48(s,2h),3.92(s,2h),3.63(d,j＝5.6hz,1h),3.43
–
3.35(m,1h),2.52(s,1h),2.47(s,1h),1.70(dd,j＝13.3,6.8hz,4h),1.56(d,j＝12.8hz,1h),1.31
–
1.22(m,10h),1.13
(t,j＝12.6hz,1h),1.02(t,j＝7.5hz,3h)。实施例1422-(3-氯-5-乙基-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)乙酰胺(化合物142)的合成
[0422]
在0℃下，向化合物43(15mg，0.40mmol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加草酰氯(100mg，079mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(2.0ml)中，并且在0℃下添加5-氨基-3.4-二甲基异噁唑(84mg，0.75mmol)和吡啶(149mg，1.88mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(15ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物142(10mg，5％产率)。lcms：t＝1.56min，[m+1]＝475.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ10.68(s,1h),9.47(d,j＝1.4hz,1h),7.00(d,j＝2.6hz,1h),6.90(d,j＝2.6hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.18(t,j＝8.6hz,1h),4.80(s,2h),3.93(s,2h),3.38(p,j＝7.1hz,1h),2.53(d,j＝7.5hz,2h),2.15(s,3h),1.78(s,3h),1.26(d,j＝7.0hz,6h),1.04(t,j＝7.5hz,3h)。实施例1432-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-甲基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物143)的合成
[0423]
在室温下，向化合物115(100mg，0.25mmol)在thf(3ml)中的溶液中添加甲胺(2m/thf，2ml)和hatu(142mg，0.38mmol)，在室温下将所得混合物搅拌16h。将混合物用水(20ml)稀释，并且用etoac(20ml*2)萃取。将有机相用水(30ml*3)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并且通过制备型tlc(石油醚/etoac＝1/1)来纯化以提供化合物143(63mg，65％产率)。lcms：t＝3.7min，[m+1]＝380.151h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),7.98(s,1h),6.97(d,j＝8.3hz,2h),6.92(s,1h),6.64(d,j＝8.2hz,1h),4.58(s,1h),3.97(s,2h),3.13(dt,j＝13.7,6.8hz,-2h),2.66(d,j＝4.6hz,8h),2.20(s,-3h),1.11(d,j＝6.9hz,-1h)。实施例144
2-(3,5-二氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酰胺(化合物144)的合成
[0424]
在0℃下，向化合物15(310mg，0.80mmol)在dcm(2ml)中的混合物中添加草酰氯(152mg，1.20mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(3ml)中，并且添加至nh3/h2o(2ml)中。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(20ml)，并且将混合物用dcm(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以获得呈白色固体的化合物144(70mg，49％产率)。lcms：t＝1.648min，[m-1]＝384.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),7.51(d,j＝62.2hz,2h),7.15(s,2h),6.47(dd,j＝8.4,1.0hz,1h),6.27(t,j＝8.6hz,1h),4.52(s,2h),4.02(s,2h),3.41
–
3.35(m,1h),1.26(dd,j＝7.1,0.9hz,6h)。实施例1452-(5-氯-2,3-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物145)的合成
[0425]
在85℃下，将含中间体a70(1.5g，5.02mmol)、2-异丙基苯酚(1.40g，10.0mmol，1.35ml)和zncl2(1m，12.5ml)的dce(15ml)搅拌过夜，并且冷却至室温。将混合物用h2o(50ml)稀释，用dcm(25ml*2)萃取。将合并的有机层用水(25ml*2)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，用硅胶柱(石油醚至石油醚/etoac＝10/1)纯化以提供呈无色油状物的产物化合物145(900mg，45％产率)。1h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.13(s,1h),7.23(dd,j＝7.2,2.2hz,1h),6.98(d,j＝2.2hz,1h),6.73(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),6.66(d,j＝8.1hz,1h),4.97(s,2h),4.19
–
4.14(m,2h),3.91(d,j＝2.3hz,2h),3.12(q,j＝6.9hz,1h),1.21(d,j＝7.2hz,3h),1.11(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1462-(5-氯-2,3-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物146)的合成
[0426]
向化合物145(900mg，1.81mmol)在甲醇(9ml)中的溶液中添加含naoh(217mg，5.42mmol)的水(1ml)。在室温下将混合物搅拌5分钟。将混合物用2m hcl酸化至ph＝4-5，并且添加h2o(30ml)。将混合物用etoac(25ml*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物146(400mg，59％产率)。lcms：t＝1.513，[m-1]＝369.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.19(s,1h),9.12(s,1h),7.20
–
7.16(m,1h),6.99(d,j＝2.1hz,1h),6.73(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),6.66(d,j＝8.2hz,1h),4.87(d,j＝0.8hz,2h),3.91(d,j＝2.3hz,2h),3.17
–
3.10(m,1h),1.11(dd,j＝6.9,0.7hz,6h)。实施例1472-(3-氯-2,5-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物147)的合成
[0427]
在室温下，向中间体a73(200mg，0.67mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(182mg，1.34mmol)和zncl2(228mg，1.67mmol)。将反应加热至80℃，并且搅拌过夜。将反应混合物用h2o(20ml)稀释，并且用dcm(10ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml*2)洗涤，经na2so4干燥，减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱(石油醚/etoac＝50/1至10/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物147(140mg，53％产率)。lcms：t＝2.073min，[m-1]＝397.1实施例1482-(3-氯-2,5-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物148)的合成
[0428]
在室温下，向化合物147(125mg，0.31mmol)在meoh(3ml)/水(0.5ml)中的溶液中添加lioh.h2o(39mg，0.94mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将反应用2n hcl酸化至ph＝4-5，用etoac(30ml)萃取，用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并且用己烷洗涤以提供呈
黄色固体的化合物148(110mg，87％产率)。lcms：t＝1.480min，[m-1]＝369.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.15(s,1h),7.10(dd,j＝11.4,7.1hz,1h),6.98(d,j＝2.2hz,1h),6.71(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),6.65(d,j＝8.2hz,1h),4.70(s,2h),3.89(d,j＝2.1hz,2h),3.12(p,j＝6.9hz,1h),1.11(d,j＝7.0hz,6h)。实施例1492-(5-氯-2-氟-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-异丙基苯氧基)乙酸(化合物149)的合成
[0429]
向化合物47(200mg，0.51mmol)在dcm(2.0ml)中的溶液中添加草酰氯(129mg，1.01mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，并且浓缩至干燥。将所得黄色固体溶解于dcm(2.0ml)中，并且添加甲胺(2m，在thf中)(121μl，0.24mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(30ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以获得呈白色固体的化合物149(20mg，20％产率)。lcms：t＝2.710,(m-1)＝406.21h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.49(d,j＝1.4hz,1h),8.08(d,j＝4.9hz,1h),6.94(q,j＝2.6hz,2h),6.45(dd,j＝8.5,1.1hz,1h),6.18(t,j＝8.6hz,1h),4.49(s,2h),3.96(s,2h),3.39(d,j＝7.2hz,1h),2.95(p,j＝6.8hz,1h),2.67(d,j＝4.7hz,3h),1.32
–
1.17(m,6h),1.06(d,j＝6.7hz,6h)。实施例1502-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-异丙基苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物150)的合成
[0430]
在0℃下，向化合物47(200mg，0.51mmol)在dcm(2ml)中的混合物中添加草酰氯(128mg，1.01mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩。将所得固体溶解于dcm(2ml)中，并且添加二甲胺(2m/thf，1ml)。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(30ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以获得呈白色固体的化合物150(25mg，25％产率)。
lcms：t＝2.856min，[m-1]＝420.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.48(s,1h),6.90(d,j＝2.6hz,1h),6.86(d,j＝2.7hz,1h),6.46(d,j＝8.4hz,1h),6.18(t,j＝8.6hz,1h),4.83(s,2h),3.95(s,2h),3.35(s,1h),3.00(s,3h),2.96
–
2.90(m,1h),2.85(s,3h),1.26(d,j＝7.1hz,6h),1.05(d,j＝6.8hz,6h)。实施例1512-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物151)的合成
[0431]
在0℃下，向化合物46(100mg，0.25mmol)在dcm(3ml)中的混合物中添加草酰氯(65mg，0.51mmol)。在室温下将混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(2ml)中，并且添加至甲胺(2m/thf，2ml)中。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(20ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物151(25mg，30％产率)。lcms：t＝2.590min，[m-1]＝406.21h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),8.07(d,j＝5.0hz,1h),7.04(d,j＝2.7hz,1h),6.78(d,j＝2.7hz,1h),6.45(d,j＝8.4hz,1h),6.20(t,j＝8.6hz,1h),5.12(s,1h),4.68(s,1h),4.50(s,2h),3.87(s,2h),3.38
–
3.36(m,1h),2.66(d,j＝4.6hz,3h),1.84(s,3h),1.25(d,j＝7.1hz,6h)。实施例1522-(3-氯-4-(2-氟-4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物152)的合成
[0432]
在0℃下，向化合物46(100mg，0.25mmol)在dcm(3ml)中的混合物中添加草酰氯(65mg，0.51mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，并且真空浓缩。将所得黄色固体溶解于thf(3ml)中，并且添加至二甲胺(2m/thf)(0.61ml，1.22mmol)中。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(30ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物152(35mg，
34％产率)。lcms：t＝2.73min，[m+1]＝420.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.44(d,j＝1.3hz,1h),6.99(d,j＝2.6hz,1h),6.72(d,j＝2.7hz,1h),6.46(d,j＝8.3hz,1h),6.20(s,1h),5.10(t,j＝1.9hz,1h),4.85(s,2h),4.68(d,j＝1.9hz,1h),3.86(s,2h),3.38(s,1h),2.99(s,3h),2.85(s,3h),1.83(s,3h),1.25(d,j＝7.1hz,6h)。实施例1532-(5-氯-2,3-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物153)的合成
[0433]
在0℃下，向化合物146(200mg，0.54mmol)在dcm(5ml)中的混合物中添加草酰氯(103mg，0.81mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(5ml)中，并且添加甲胺(2m/thf)(0.51ml，1.03mmol)。在室温下将混合物搅拌1h，用水(30ml)稀释，用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物153(100mg，49％产率)。lcms：t＝1.471min，[m+1]＝383.91h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.13(s,1h),8.00(d,j＝5.0hz,1h),7.12(dd,j＝7.2,2.1hz,1h),7.00(d,j＝2.1hz,1h),6.73(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),6.66(d,j＝8.2hz,1h),4.65(s,2h),3.91(d,j＝2.4hz,2h),3.13(p,j＝6.9hz,1h),2.64(d,j＝4.6hz,3h),1.11(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1542-(3-氯-2,5-二氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物154)的合成
[0434]
在0℃下，向化合物148(55mg，0.15mmol)在dcm(2ml)中的混合物中添加草酰氯(28mg，0.22mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得棕色油状物溶解于dcm(2ml)中，并且添加至甲胺(2m，在thf中)(2ml，2.92mmol)中。在室温下将混合物搅拌1h，用水(30ml)稀释，并且用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物154(20mg，33％产
率)。lcms：t＝1.466min，[m+1]＝384.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.13(s,1h),8.00(d,j＝5.2hz,1h),7.13(dd,j＝11.2,7.1hz,1h),6.99(d,j＝2.2hz,1h),6.72(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),6.65(d,j＝8.2hz,1h),4.63(s,2h),3.90(d,j＝2.1hz,2h),3.13(p,j＝6.9hz,1h),2.64(d,j＝4.6hz,3h),1.11(d,j＝7.0hz,6h)。实施例1552-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物155)的合成
[0435]
在0℃下，向化合物75(160mg，0.44mmol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加草酰氯(112mg，0.44mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得棕色固体溶解于dcm(2.0ml)中，并且添加甲胺(2m/thf，1ml)。在室温下将混合物搅拌1h，用水(20ml)稀释，并且用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物155(15mg，17％产率)。lcms：t＝1.59min，[m-1]＝390.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.08(s,1h),7.96(s,1h),6.93(d,j＝1.9hz,1h),6.81
–
6.75(m,1h),6.67
–
6.60(m,2h),4.55(s,2h),3.81(d,j＝2.1hz,2h),3.12(q,j＝7.0hz,1h),2.64(d,j＝4.6hz,3h),2.18(s,3h),1.11(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1562-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物156)的合成
[0436]
在0℃下，向化合物75(160mg，0.44mmol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加草酰氯(112mg，0.44mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得棕色固体溶解于dcm(2.0ml)中，并且添加至二甲胺(2m/thf，1ml)中。在室温下将混合物搅拌1h。添加水(20ml)，并且将混合物用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物156(30mg，32％产率)。
lcms：t＝1.74min，[m-1]＝404.11h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),7.23(d,j＝8.3hz,1h),6.98
–
6.86(m,2h),6.62(d,j＝8.2hz,1h),6.56(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),5.71(d,j＝17.2hz,1h),5.33(d,j＝11.0hz,1h),5.03(s,2h),4.03(s,2h),3.12(p,j＝7.0hz,1h),3.00(s,3h),2.84(s,3h),1.09(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1572-(3-氯-5-乙基-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物157)的合成
[0437]
在0℃下，向化合物77(150mg，0.39mmol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加草酰氯(100mg，0.79mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得黄色油状物溶解于dcm(2.0ml)中，并且添加甲胺(2m/thf，1ml)。在室温下将混合物搅拌1h，用水(20ml)稀释，并且用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物157(30mg，32％产率)。lcms：t＝1.68min，[m-1]＝392.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.00(s,1h),6.95(d,j＝8.4hz,1h),6.88(d,j＝2.2hz,1h),6.63(d,j＝8.2hz,1h),6.53(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),4.60(s,2h),3.99(s,2h),3.13(p,j＝6.9hz,1h),2.65(d,j＝4.7hz,3h),2.58
–
2.52(m,2h),1.10(d,j＝6.9hz,6h),1.00(t,j＝7.5hz,3h)。实施例1582-(3-氯-5-乙基-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物158)的合成
[0438]
在0℃下，向化合物77(150mg，0.39mmol)在dcm(2.0ml)中的混合物中添加草酰氯(100mg，0.79mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得黄色油状物溶解于dcm(2.0ml)中，并且添加二甲胺(2m/thf，1ml)。在室温下将混合物搅拌1h，用水(20ml)稀释，并且用dcm(20ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物158(25mg，31％产率)。lcms：t＝1.71min，[m-1]＝406.21h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),6.94(d,j＝8.5hz,1h),6.88(d,j＝2.2hz,1h),6.63(d,j＝8.1hz,1h),6.53(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.95(s,2h),3.98(s,2h),3.13(p,j＝6.9hz,1h),2.99(s,3h),2.84(s,3h),2.56
–
2.51(m,2h),1.10(d,j＝6.8hz,6h),0.99(t,j＝7.5hz,3h)。实施例1592-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-乙烯基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物159)的合成
[0439]
在0℃下，向化合物67(350mg，0.92mmol)在dcm(5ml)中的混合物中添加草酰氯(176mg，1.00mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(2ml)中，并且添加至甲胺(2m/thf，2ml)中。在室温下将混合物搅拌20min，用水(10ml)稀释，并且用dcm(50ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm:meoh＝10/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物159(20mg，29％产率)。lcms：t＝1.592min，[m-1]＝390.11h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),7.98(d,j＝5.0hz,1h),7.17(d,j＝7.7hz,1h),6.89(d,j＝2.2hz,1h),6.68
–
6.54(m,3h),5.67
–
5.56(m,2h),4.61(s,2h),3.99(s,2h),3.12(p,j＝6.9hz,1h),2.66(d,j＝4.7hz,3h),1.09(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1602-(5-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3-乙烯基苯氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物160)的合成
[0440]
在0℃下，向化合物67(200mg，0.52mmol)在dcm(5ml)中的混合物中添加草酰氯(99mg，0.78mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(2ml)中，并且添加至二甲胺(2m/thf，2ml)中。在室温下将混合物搅拌20min，用水(10ml)稀释，并且用dcm(50ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm:meoh＝10/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物160(70mg，31.5％产率)。lcms：rt＝1.695min，[m+1]＝406.11h nmr：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),7.18(d,j＝7.8hz,1h),6.89(d,j
＝2.2hz,1h),6.67
–
6.54(m,3h),5.65
–
5.57(m,2h),4.98(s,2h),3.98(s,2h),3.12(p,j＝6.9hz,1h),2.98(s,3h),2.85(s,3h),1.10(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1612-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)-n-乙基乙酰胺(化合物161)的合成
[0441]
在0℃下，向化合物67(250mg，0.66mmol)在dcm(5ml)中的混合物中添加草酰氯(89mg，1.9mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，并且真空浓缩。将所得黄色固体溶解于dcm(2ml)中，并且添加至乙胺(1m/thf，2ml)中。在室温下将混合物搅拌20min，用水(10ml)稀释，并且用dcm(50ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型tlc(dcm:meoh＝10/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物161(30mg，11％产率)。lcms：rt＝1.802min，[m+1]＝406.11h nmr：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),8.11(s,1h),7.23(d,j＝8.3hz,1h),6.97
–
6.88(m,2h),6.62(d,j＝8.2hz,1h),6.58(s,1h),5.71(d,j＝17.2hz,1h),5.33(d,j＝11.0hz,1h),4.66(s,2h),4.04(s,2h),3.14(dq,j＝13.8,6.9hz,3h),1.09(d,j＝6.9hz,6h),1.02(t,j＝7.2hz,3h)。实施例1622-(3-氯-2-氟-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-5-乙烯基苯氧基)-n-(2-氟乙基)乙酰胺(化合物162)的合成
[0442]
向化合物67(378mg，1mmol)和2-氟乙-1-胺(192mg，3mmol)在thf(10ml)中的混合物中添加hatu(582mg，1mmol)和dipea(262mg，2mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用水(30ml)稀释，并且用etoac(20ml*2)萃取。将有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物162(105mg，24％产率)。lcms：rt＝1.718min，[m+1]＝424.01h nmr：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07(s,1h),8.35(t,j＝5.6hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),7.00
–
6.87(m,2h),6.62(d,j＝8.2hz,1h),6.57(d,j＝8.2hz,1h),5.72(d,j＝18.4hz,1h),5.33(d,j＝10.5hz,1h),4.73(s,2h),4.50(t,j＝5.0hz,1h),4.38(t,j＝
5.1hz,1h),4.04(s,2h),3.47(d,j＝5.3hz,1h),3.41(d,j＝5.3hz,1h),3.11(p,j＝6.9hz,1h),1.09(d,j＝6.9hz,6h)。实施例1632-(3,5-二氯-2-氰基-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物163)的合成
[0443]
向中间体c10(30mg，79μmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加k2co3(22mg，157μmol)和2-溴乙酸乙酯(15mg，86.78μmol)。将反应混合物搅拌1h。添加水(20ml)，并且将混合物用etoac(15ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩以提供呈黄色油状物的化合物13(25mg，68％产率)。向化合物13(25mg，54μmol)在dcm(0.5ml)中的混合物中添加hcl/1,4-二噁烷(54μmol，2ml)。在室温下将混合物搅拌1h，并且真空浓缩以提供呈无色油状物的化合物163(20mg，88％产率)。实施例1642-(3,5-二氯-2-氰基-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)乙酸(化合物164)的合成
[0444]
向化合物163(20mg，47μmol)在thf(1ml)和水(0.5ml)中的混合物中添加lioh.h2o(6mg，142μmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将反应用hcl水溶液(0.5n)酸化至ph＝5，并且用etoac(10ml*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物164(15mg，80％产率)。lcms：t＝1.513min，[m-1]＝392.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ13.31(s,1h),9.14(s,1h),7.49(s,1h),6.97(s,1h),6.65(d,j＝1.8hz,2h),5.01(s,2h),4.10(s,2h),3.13(p,j＝6.9hz,1h),1.11(d,j＝6.7hz,6h)。实施例1652-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(化合物165)的合成
[0445]
在室温下，向中间体a80(378mg，1.15mmol)在dce(5ml)中的溶液中添加2-异丙基苯酚(314mg，2.31mmol)和zncl2(393mg，2.88mmol)。将反应加热至90℃，过夜。将反应混合物用h2o(20ml)稀释，并且用etoac(10ml*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml*2)洗涤，经na2so4干燥，并且减压浓缩。将粗产物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝5/1)来纯化以提供呈白色固体的化合物165(195mg，40％产率)。lcms：t＝2.179min，[m-1]＝425.0实施例1662-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸(化合物166)的合成
[0446]
在室温下，向化合物165(195mg，0.46mmol)在meoh(5ml)/水(0.5ml)中的溶液中添加lioh.h2o(57mg，1.37mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将反应用2n hcl酸化至ph＝4-5，并且用etoac(50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml*2)洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的化合物166(180mg，95％产率)。lcms：t＝1.592min，[m-1]＝397.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),7.17(s,1h),6.97(d,j＝2.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),4.84(s,2h),4.04(s,2h),3.80(s,3h),3.13(p,j＝6.8hz,1h),1.10(d,j＝6.8hz,6h)。实施例1672-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-2-甲氧基苯氧基)-n-甲基乙酰胺(化合物167)的合成
[0447]
向化合物166(90mg，225.41umol)在dcm(2ml)中的溶液中添加(cocl)2(43mg，338umol)。在室温下将混合物搅拌1h，并且浓缩。将所得无色油状物溶解于dcm(3ml)中，并且添加甲胺(2m，2.2ml)。在室温下将混合物搅拌30min，浓缩至干燥，并且通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的产物化合物167(52mg，123umol，57％产率)。
lcms：t＝2.285min，[m+1]＝412.01h nmr：(400mhz,dmso-d6)δ9.07(s,1h),7.93(d,j＝4.8hz,1h),7.14(s,1h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),4.61(s,2h),4.05(s,2h),3.80(s,3h),3.13(p,j＝6.8hz,1h),2.66(d,j＝4.8hz,3h),1.10(d,j＝6.8hz,6h)。实施例168甲状腺激素报告基因测定
[0448]
使用tr报告基因测定测试化合物的甲状腺激素受体活性。用于测定中的报告细胞表达tr受体杂合物(trα或trβ)，其中天然n末端dna结合域(dbd)已被酵母gal4 dbd的n末端dna结合域替换。报告基因萤火虫荧光素酶功能性地连接于gal4上游活化序列(uas)。两种细胞系均源于人胚肾(hek293)。
[0449]
步骤1：在含有10％木炭剥离fbs的细胞恢复培养基中制备报告细胞的悬浮液，并且分配至测定板中。在细胞培养孵育器(37℃/5％co2/85％湿度)中将板预孵育6小时。
[0450]
步骤2：在dmso中稀释测试化合物母液和三碘甲腺原氨酸以产生相对于每个最终处理浓度处于“1,000倍浓度”下的溶液。随后将这些中间储备液直接稀释至含有10％木炭剥离fbs的化合物筛选介质中以产生“2倍浓度”处理介质(含有0.2、0.4或0.8％dmso)。
[0451]
步骤3：在预孵育时期结束时，从测定板丢弃培养基，并且所有孔都接收100μl的化合物筛选介质。将100μl的每种先前制备的“2倍浓度”处理介质分配至一式两份的测定孔中，由此实现所需最终处理浓度。在所有测定孔中，dmso的最终浓度是0.1、0.2或0.4％。在细胞培养孵育器(37℃/5％co2/85％湿度)中将测定板孵育24小时。
[0452]
步骤4：在24h测定终点时，丢弃处理介质，并且添加100μl/孔的荧光素酶检测试剂。从每个测定孔定量相对光度计单位(rlu)。使用参考激动剂三碘甲腺原氨酸(t3)验证trα和trβ测定的性能。
[0453]
这些测定的结果呈现于以下表2中，其中数据报告为针对trα和trβ受体所测定的ec
50
值，并且选择性指数(si)计算为ec
50
(trα)/ec
50
(trβ)。为此，ec
50
和si值如下表示：效力：+ec
50
》1,000nm++100nm《ec
50
≤1,000nm+++10nm《ec
50
≤100nm++++ec
50
≤10nmnd未测出选择性：+t3-si≤3x++3x《t3-si≤30x+++t3-si》30xnd未测出表2活性数据
[0454]
如由以上实验所指示，当相较于天然激动剂t3时，本发明的化合物显示改善的trβ选择性，并且相较于t3时显示改善的效力。
[0455]
尽管用卤素替换氢原子有时可导致药物性质增强/改善，任何特定的这种替换都并不见得可能是有益的。举例来说，表3显示用氟原子替换jd-21(devereaux等人,chemmedchem 2016,11,1-8,doi:10.1002/cmdc.201600408)上的若干氢原子的结果，以及若干比较化合物(即比较化合物a和b)的结果，以及本公开的若干代表性化合物(即化合物编号15和62)的比较数据。表3活性数据
[0456]
如表3中所指示，替换jd-21的“外环”上的2
’‑
h(以产生实施例15的化合物)改善了对trα受体与trβ受体两者的效力，但略微抑制了trβ选择性。当改为在外环上的4’或5’位置处进行h向f替换时，针对两种受体的效力均有损失。在另一方面，如果一个“内环”氢原子被f替换(以产生实施例62的化合物)，那么trβ效力与trβ选择性两者均得到改善。这些修饰的影响无法用推理方式预测。实施例169体内活性动物研究
[0457]
可以根据以下方案在体内模型中测试本发明化合物的甲状腺激素受体激动剂活性。
[0458]
将雄性sprague-dawley大鼠(约6周龄)以高胆固醇食物(hc chow；1.5％胆固醇，0.5％胆碱)饲喂至少10天。在第-1天对动物进行称重。将测试化合物在1％nmp/1％solutol中配制，并经口(po)、皮下(sc)或腹膜内(ip)给药7天，每个日剂量均基于当天的体重。在第1天和第7天，分别在第一次和最后一次给药后大约24小时，通过隐静脉获取血样，进行血清处理，并在-80℃下冷冻。使用临床化学分析仪分析血清样品的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和/或甘油三酯。如果需要，可以通过lcms，将峰面积与真实标准品进行比较，确定这些相同样品中的测试化合物水平。然后用异氟烷麻醉大鼠，并从下腔静脉或通过心脏穿刺收集额外的血样。再次对样品进行血清处理，然后通过elisa分析t3/t4/tsh水平。通过放血或气胸法处死大鼠；收获器官并称重。器官重量数据被报告为绝对值和相对于最终体重的百分比。
[0459]
可以根据以下方案测试本发明化合物的甲状腺激素介导的髓鞘再生。
[0460]
八周龄的雄性和雌性icko-myrf小鼠每天用100μl(20mg/ml)他莫昔芬腹膜内处理，持续5天，以通过从成熟的少突胶质细胞中除去myrf来诱导少突胶质细胞耗竭(koenning等人2012j.neuroscience)。将测试化合物配制到食物中或在1％nmp/1％solutol中配制，并从他莫昔芬诱导后第2、5或12周开始po、sc或ip给药。给药频率可以是每天(qd)、每隔一天(q2d)、每周3次(qiw)或每周(qw)。通过对小鼠实施加速旋转杆技术来测量中枢脱髓鞘的功能影响，其中小鼠从旋转杆上掉下的时间指示它们的神经肌肉功能。每周、每隔一周或在研究期间的特定时间对小鼠进行旋转杆方案。髓鞘化的丧失与时间的缩短相关，以致在他莫昔芬处理后大约12周出现能力的最低点。部分恢复发生在12-24周。在他莫昔芬诱导后24周处死小鼠，并使用组织学分析检查脑和脊髓组织的髓鞘再生。
[0461]
可以根据以下方案测试本发明化合物对纤维化的甲状腺激素介导的抑制。
[0462]
成年雄性c57bl/6小鼠通过单次口咽(op)施用1.5-2u/kg博来霉素来诱发肺纤维化。测试化合物在1％nmp/1％solutol中配制，并在第-1天(预防性)或博莱霉素施用后第7天(治疗性)开始经po、sc或ip以qd给药。在第21天，麻醉小鼠并通过心脏穿刺抽血。切除肺并称重，进行支气管肺泡灌洗，膨胀并固定以供组织学分析。将肺样品包埋在石蜡中，并用苏木精和伊红以及马森三色染剂染色。病理学家使用量化纤维化的ashcroft评分来评价纤维化程度。每个肺至少评估10个部位，并报告每个肺的平均评分。组织分布研究
[0463]
于雄性c57bl/6小鼠中的组织浓度研究，将测试化合物配制成浓度为0.05mg/ml的nmp/solutol/pbs溶液，通过皮下注射或口服给药以2ml/kg给药，目标剂量为0.100mg/kg。在给药后1、4和24小时(对于auc测定)或1小时(单一时间点)收集血浆、脑、肝、肺、肾、心脏和其他选定的组织样品，每个时间点三只动物。使用lc-ms/ms测定组织匀浆和测试化合物的血浆浓度，定量下限为0.0200ng/ml或0.100ng/g。使用winnonlin通过非房室方法确定药代动力学参数。通过梯形近似法确定药物曲线下面积(auc)值；通过比较auc值来确定组织与组织比率。表4*以ng-hr/g组织为单位
[0464]
心脏毒性是许多甲状腺激素激动剂的限制性安全性事件；一种用于改善拟甲状腺素药的安全性的策略是限制组织分布以限制药物在心脏中的暴露。表4中的结果指示本发明的化合物可在靶标组织如肝中产生升高的药物水平，同时降低在毒性靶标组织如心脏中的水平，从而提供改善的肝/心脏药物暴露比率，并且推测会抑制心脏毒性。
[0465]
本发明的酰胺前药可由脂肪酸酰胺水解酶(faah)处理，所述酶的水平在比如脑的组织中升高。因此，酰胺前药能够选择性地升高相应母体酸的脑水平，如图1中所证明。图1描绘在化合物15自身的po给药(0.1mg/kg)之后记录的化合物15的脑水平，或相应酰胺前药化合物16和17的脑水平。化合物16(式(i)：x1＝cl、x2＝cl、y1＝f、y2＝h、r2＝ipr、r1＝nhme)，作为化合物15(式(i)：x1＝cl、x2＝cl、y1＝f、y2＝h、r2＝ipr、r1＝oh)的脑靶向前药，当相较于用母体酸化合物15自身给药时，显示母体酸的脑浓度显著增加。当相较于用母体酸化合物15自身给药时，化合物17(式(i)：x1＝cl、x2＝cl、y1＝f、y2＝h、r2＝ipr、r1＝nme2)也显示母体酸化合物15的脑浓度增加，不过在这一情况下，效果没那么显著。如图1中所指示，在每种情况下，测量了母体酸的水平(“bloq”＝低于定量水平；“loq”＝定量水平)。因此，预期化合物16和17会在对脑药物水平预示着针对其的活性的适应症进行靶向方面具有
优越效力。基因活化
[0466]
成年雄性sprague-dawley大鼠或c57bl/6小鼠以最多3个剂量水平(例如在以上描述的降低胆固醇研究中获得的ed
50
值的1x、3x和10x)的测试化合物经口给药。在预定时间，在测试化合物施用后4、8或24小时，麻醉啮齿动物并抽血制备血浆样品以测量药物浓度。采集并处理多个器官的样品，包括但不限于肝、脑、肾、心脏、肺、骨骼肌、垂体和睾丸，用于rna分析。样品在rna分离后通过rna-seq进行分析，或者使用不需要rna分离的适当平台如quantigene
tm
通过靶向基因分析进行分析。多个基因用于代表每个组织中t3介导的基因特征；每个组织使用不同的基因，并且所有基因都相对于多个管家基因进行归一化，这些基因解释了整体rna质量的任何可变性。转化研究
[0467]
式ii的酰胺可以通过酰胺酶如faah的作用转化为式iv的活性激动剂酸。类似地，式iii的酯可以通过各种酯酶的作用转化为式iv的活性激动剂酸。这种体内转化可以通过药代动力学研究来证明，所述研究如下所述测量测试化合物的水平：
[0468]
在对禁食的雄性sprague-dawley大鼠(n＝3/途径/剂量)进行iv、po或sc施用后评价测试化合物的药代动力学。测试化合物作为nmp/solutol/pbs中的透明溶液以0.1mg/ml的浓度通过静脉内注射(0.1mg/kg)或口服(1mg/kg)或皮下注射(sc，0.1mg/kg)作为单剂量给药。在给药前、给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，将血样采集到k2edta管中。使用lc-ms/ms确定测试化合物的血浆浓度，定量下限为0.0200ng/ml。使用winnonlin通过非房室方法确定药代动力学参数。
[0469]
在本说明书中引用的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利公开均通过引用整体并入本文。另外，在所附权利要求书中使用的术语不应被理解为局限于说明书中所公开的具体实施方案，而应被理解为包括所有可能的实施方案以及这样的权利要求所具有的等同项的全部范围。

技术特征：
1.一种具有式(i)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1a
r
1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且r2是低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
和r2各自独立地任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2是任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代的低级烷基，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2是未被取代的低级烷基。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r2是甲基、乙基、丙基或丁基。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(ii)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1a
r
1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、
杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(ii-a)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；并且r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；其中r
1a
和r
1b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(ii-b)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；并且r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中r
1c
任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。8.如权利要求1所述的化合物，其中r2是碳环烷基或杂环烷基，并且所述化合物具有式(iii)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1a
r
1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；q是
–
c(r3r4)-或
–
{c(r3r4)}
2-；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。9.如权利要求1或8所述的化合物，所述化合物具有式(iii-a)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不
是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；q是
–
c(r3r4)-或
–
{c(r3r4)}
2-；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。10.如权利要求1或8所述的化合物，所述化合物具有式(iii-b)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；q是
–
c(r3r4)-或
–
{c(r3r4)}
2-；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1c
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(iv)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1a
r
1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。12.如权利要求1或11所述的化合物，所述化合物具有式(iv-a)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不
是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。13.如权利要求1或11所述的化合物，所述化合物具有式(iv-b)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；a是芳基或杂芳基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1c
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。14.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(v)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是ch、cr5或n；x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1a
r
1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。15.如权利要求1或14所述的化合物，所述化合物具有式(v-a)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是ch、cr5或n；x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；
y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。16.如权利要求1或14所述的化合物，所述化合物具有式(v-b)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是ch、cr5或n；x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1c
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。17.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(vi)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1a
r
1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。18.如权利要求1或17所述的化合物，所述化合物具有式(vi-a)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；
r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。19.如权利要求1或17所述的化合物，所述化合物具有式(vi-b)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；r3和r4各自独立地是h、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或r3和r4一起形成＝o或＝s；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1c
、r3、r4、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。20.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(vii)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1a
r
1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；a是芳基或杂芳基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。21.如权利要求1或20所述的化合物，所述化合物具有式(vii-a)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；a是芳基或杂芳基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。22.如权利要求1或20所述的化合物，所述化合物具有式(vii-b)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；a是芳基或杂芳基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。23.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(viii)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r1是-nr
1a
r
1b
或-or
1c
；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且
r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。24.如权利要求1或23所述的化合物，所述化合物具有式(viii-a)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1a
和r
1b
各自独立地是h、低级烷基、低级烯基、低级炔基、-or
a
、-nr
a
r
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或r
1a
和r
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。25.如权利要求1或23所述的化合物，所述化合物具有式(viii-b)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：x1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；x2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；y1和y2各自独立地是h、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中y1和y2中的至少一者不是h；r
1c
是h、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；每个r5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、-or
a
、-nr
a
r
b
、-c(o)r
a
、-c(o)or
a
、-c(o)nr
a
r
b
、-nr
a
c(o)r
b
、-s(o)2r
a
或-s(o)2or
a
；
n是0
–
5；并且r
a
和r
b
各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基；其中r
1a
、r
1b
、r
1c
、r5、r
a
和r
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、-or'、-nr'r”、＝o、＝s、-s(o)2r'或-s(o)2or'取代，其中r'和r”各自独立地是h、低级烷基或低级卤代烷基。26.如权利要求8
–
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是h。27.如权利要求8
–
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是碳环。28.如权利要求8
–
25或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是环丙基或环丁基。29.如权利要求8
–
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是低级烷基。30.如权利要求8
–
25或29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是甲基、乙基或丙基。31.如权利要求8
–
25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r3是-or
a
。32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
a
是h。33.如权利要求1
–
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
1a
是低级烷基。34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
1a
是甲基。35.如权利要求1
–
34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
1b
是h。36.如权利要求1
–
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
1c
是h。37.如权利要求1
–
32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
1c
是低级烷基。38.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
1c
是甲基或乙基。39.如权利要求1
–
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是低级烷基。40.如权利要求1
–
39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是甲基。41.如权利要求1
–
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是卤基。42.如权利要求1
–
38或41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是cl或br。
43.如权利要求1
–
38、41或42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是cl。44.如权利要求1
–
38、41或42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是br。45.如权利要求1
–
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是低级卤代烷基。46.如权利要求1
–
38或45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是
–
cf3。47.如权利要求1
–
38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是低级烯基。48.如权利要求1
–
38或47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x1是乙烯基或异丙烯基。49.如权利要求1
–
48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是低级烷基。50.如权利要求1
–
49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是甲基。51.如权利要求1
–
48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是卤基。52.如权利要求1
–
48或51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是cl或br。53.如权利要求1
–
48、51或52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是cl。54.如权利要求1
–
48、51或52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是br。55.如权利要求1
–
48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是低级卤代烷基。56.如权利要求1
–
48或55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是
–
cf3。57.如权利要求1
–
48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是低级烯基。58.如权利要求1
–
48或57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中x2是乙烯基或异丙烯基。59.如权利要求1
–
58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是低级烷基。60.如权利要求1
–
59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是被-or'取代的低级烷基。61.如权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r'是h。62.如权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂
化物、同位素或盐，其中r'是低级烷基。63.如权利要求1
–
62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是低级卤代烷基。64.如权利要求1
–
63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是-or
a
。65.如权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
a
是低级烷基。66.如权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
a
是低级卤代烷基。67.如权利要求1
–
66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是-c(o)r
a
。68.如权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
a
是低级烷基。69.如权利要求1
–
68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是-nr
a
c(o)r
b
。70.如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
a
是h，并且r
b
是低级烷基。71.如权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
b
是甲基。72.如权利要求1
–
71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是-c(o)or
a
。73.如权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
a
是低级烷基。74.如权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
a
是甲基或乙基。75.如权利要求1
–
74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是-s(o)2r
a
。76.如权利要求75所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
a
是低级烷基。77.如权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中r
a
是甲基。78.如权利要求1
–
77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是卤基。79.如权利要求1
–
78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是f。80.如权利要求1
–
79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中至少一个r5是氰基。81.如权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是卤素。
82.如权利要求1
–
81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是f。83.如权利要求1
–
81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是cl。84.如权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是氰基。85.如权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是低级烷基。86.如权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是低级烷氧基。87.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h。88.如权利要求1
–
87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是卤素。89.如权利要求1
–
88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是f。90.如权利要求1
–
88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是cl。91.如权利要求1
–
87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是氰基。92.如权利要求1
–
87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是低级烷基。93.如权利要求1
–
87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是低级烷氧基。94.如权利要求1
–
87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y2是h。95.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是f，并且y2是h。96.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是cl，并且y2是h。97.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是氰基，并且y2是h。98.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是低级烷基，并且y2是h。99.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是低级烷氧基，并且y2是h。100.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是f。101.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、
水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是cl。102.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是氰基。103.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是低级烷基。104.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是h，并且y2是低级烷氧基。105.如权利要求1
–
80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中y1是f，并且y2是f。106.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，所述化合物具有以下化合物中的任一者的结构：
107.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐以及药学上可接受的赋形剂。108.一种治疗患有神经变性疾病的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药用盐或组合物。109.如权利要求108所述的方法，其中所述神经变性疾病是脱髓鞘疾病。110.如权利要求108或109所述的方法，其中所述神经变性疾病是慢性脱髓鞘疾病。111.如权利要求108或109所述的方法，其中所述神经变性疾病是x连锁遗传病症、脑白质营养不良、痴呆、tau蛋白病或缺血性中风。112.如权利要求108所述的方法，其中所述神经变性疾病是多发性硬化症、mct8缺乏
症、x连锁肾上腺脑白质营养不良(ald)、肌萎缩性侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆或腔隙性中风。113.如权利要求108或109所述的方法，其中所述神经变性疾病是成人雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解、脑性麻痹、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、德维克氏综合征、弥漫性脱髓鞘硬化、特发性炎症性脱髓鞘疾病、婴儿雷夫叙姆病、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良、多灶性运动神经病、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、腓肌萎缩、进行性多灶性脑白质病、横贯性脊髓炎、热带痉挛性轻截瘫、范德卡纳普病、x连锁肾上腺脑白质营养不良或齐薇格综合征。114.一种治疗患有与tgf-β过表达相关的医学状况的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药用盐或组合物。115.如权利要求114所述的方法，其中所述与tgf-β过表达相关的医学状况是纤维化疾病。116.如权利要求114或115所述的方法，其中所述与tgf-β过表达相关的医学状况是非酒精性脂肪性肝炎(nash)、特发性肺纤维化(ipf)、全身性硬皮病或奥尔波特综合征。117.一种治疗患有成人雷夫叙姆病、婴儿雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解(cpm)、脑性麻痹、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、德维克氏综合征、弥漫性脱髓鞘硬化、脑脊髓炎、特发性炎症性脱髓鞘疾病(iidd)、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、脑白质营养不良、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良(mld)、多灶性运动神经病(mmn)、多发性硬化症(ms)、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(pmd)、进行性多灶性脑白质病(pml)、热带痉挛性轻截瘫(tsp)、x连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ald、alo或x连锁alo)、齐薇格综合征、mct8缺乏症、肌萎缩性侧索硬化(als)、额颞叶痴呆、腔隙性中风、原发性年龄相关性tau蛋白病(part)、皮克氏病、与17号染色体连锁的额颞叶痴呆和帕金森症(ftdp-17)、肾上腺脊髓神经病(amn)、脑型肾上腺脑白质营养不良(cald)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、特发性肺纤维化(ipf)、全身性硬皮病或奥尔波特综合征的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。118.一种治疗患有nash、nafld、nafld伴高脂质血症、酒精性肝病/酒精性脂肪性肝炎、与病毒性感染(hbv、hcv)相关的肝纤维化、与胆汁郁积疾病(原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎)相关的纤维化、(家族性)高胆固醇血症、血脂异常、遗传脂质病症、肝硬化、酒精诱发的纤维化、血色素沉着病、糖原贮积病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫肝炎、威尔森氏病、克里格勒-纳贾尔综合征、溶酶体酸性脂酶缺乏症、囊性纤维化中的肝病的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。119.一种治疗患有奥尔波特综合征、糖尿病性肾病、fsgs、与iga肾病相关的纤维化、慢性肾病(ckd)、aki后、hiv相关ckd、化学疗法诱发的ckd、与肾毒性剂相关的ckd、肾源性全身性纤维化、肾小管间质性纤维化、肾小球硬化症或多囊性肾病(pkd)的对象的方法，所述方
法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。120.一种治疗患有ipf、ild、肺纤维化、与自身免疫疾病如类风湿性关节炎、硬皮病或舍格伦氏综合征相关的肺纤维化、哮喘相关的肺纤维化、copd、石棉或二氧化硅诱发的pf、硅肺病、呼吸性细支气管炎、特发性间质性肺炎(iip)、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎-间质性肺病、脱屑性间质性肺炎、急性间质性肺炎、罕见iip：特发性淋巴样间质性肺炎、特发性胸膜实质纤维弹性组织增生、不可分类的特发性间质性肺炎、过敏性肺炎、辐射诱发的肺损伤、进行性大块纤维化
–
肺尘埃沉着病、支气管扩张、棉屑沉着病、慢性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、肺气肿、肺动脉高压(pah)或囊性纤维化的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。121.一种治疗患有硬皮病/全身性硬化症、移植物抗宿主疾病、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、肾源性全身性纤维化、迟发性皮肤卟啉病、限制性皮肤病、迪皮特朗氏挛缩、真皮纤维化、肾源性全身性纤维化/肾源性纤维化皮肤病、混合性结缔组织疾病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、由暴露于化学品或物理因素引起的纤维化、gvhd诱发的纤维化、成人硬化病、脂性硬皮病或早老症样病症(早老症、肢端早老症、沃纳氏综合征)的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。122.一种治疗患有心房纤维化、心内膜心肌纤维化、心脏纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄或关节纤维化的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。123.一种治疗患有纵隔纤维化、骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。124.一种治疗患有克罗恩氏病、腹膜后纤维化、肠纤维化、炎症性肠病中的纤维化、溃疡性结肠炎、归因于囊性纤维化的gi纤维化或归因于胰腺炎的胰腺纤维化的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。125.一种治疗患有子宫内膜纤维化、子宫纤维瘤或佩伦涅氏病的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。126.一种治疗患有黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜纤维血管性疾病或玻璃体视网膜病变的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。127.一种治疗患有与创伤相关的瘢痕形成的对象的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用药学上有效量的权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。128.如权利要求127所述的方法，其中所述与创伤相关的瘢痕形成与手术并发症、化学治疗药物诱发的纤维化或辐射诱发的纤维化相关。
129.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗神经变性疾病。130.如权利要求129所述的化合物，其中所述神经变性疾病是脱髓鞘疾病。131.如权利要求129或130所述的化合物，其中所述神经变性疾病是慢性脱髓鞘疾病。132.如权利要求129或130所述的化合物，其中所述神经变性疾病是x连锁遗传病症、脑白质营养不良、痴呆、tau蛋白病或缺血性中风。133.如权利要求132所述的化合物，其中所述神经变性疾病是多发性硬化症、mct8缺乏症、x连锁肾上腺脑白质营养不良(ald)、肌萎缩性侧索硬化(als)、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆或腔隙性中风。134.如权利要求129或130所述的化合物，其中所述神经变性疾病是成人雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解、脑性麻痹、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、德维克氏综合征、弥漫性脱髓鞘硬化、特发性炎症性脱髓鞘疾病、婴儿雷夫叙姆病、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良、多灶性运动神经病、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、腓肌萎缩、进行性多灶性脑白质病、横贯性脊髓炎、热带痉挛性轻截瘫、范德卡纳普病、x连锁肾上腺脑白质营养不良或齐薇格综合征。135.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗与tgf-β过表达相关的医学状况。136.如权利要求135所述的化合物，其中所述与tgf-β过表达相关的医学状况是纤维化疾病。137.如权利要求135或136所述的化合物，其中所述与tgf-β过表达相关的医学状况是非酒精性脂肪性肝炎(nash)、特发性肺纤维化(ipf)、全身性硬皮病或奥尔波特综合征。138.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗成人雷夫叙姆病、婴儿雷夫叙姆病、亚历山大病、阿尔茨海默氏病、巴洛同心圆性硬化、卡纳万病、脑桥中央髓鞘溶解(cpm)、脑性麻痹、脑腱黄瘤病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、德维克氏综合征、弥漫性脱髓鞘硬化、脑脊髓炎、特发性炎症性脱髓鞘疾病(iidd)、克拉伯病、利伯遗传性视神经病、脑白质营养不良、马尔堡多发性硬化症、马恰法瓦-毕那米病、异染性脑白质营养不良(mld)、多灶性运动神经病(mmn)、多发性硬化症(ms)、副蛋白血症性脱髓鞘性多发性神经病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(pmd)、进行性多灶性脑白质病(pml)、热带痉挛性轻截瘫(tsp)、x连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ald、alo或x连锁alo)、齐薇格综合征、mct8缺乏症、肌萎缩性侧索硬化(als)、额颞叶痴呆、腔隙性中风、原发性年龄相关性tau蛋白病(part)、皮克氏病、与17号染色体连锁的额颞叶痴呆和帕金森症(ftdp-17)、肾上腺脊髓神经病(amn)、脑型肾上腺脑白质营养不良(cald)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、特发性肺纤维化(ipf)、全身性硬皮病或奥尔波特综合征。139.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗nash、nafld、nafld伴高脂质血症、酒精性肝病/酒精性脂肪性肝炎、与病毒性感染(hbv、hcv)相关的肝纤维化、与胆汁郁积疾病(原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎)相关的纤维化、(家族性)高胆固醇血症、血脂异常、遗传脂质病症、肝硬化、酒精诱发的纤维
化、血色素沉着病、糖原贮积病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫肝炎、威尔森氏病、克里格勒-纳贾尔综合征、溶酶体酸性脂酶缺乏症、囊性纤维化中的肝病。140.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗奥尔波特综合征、糖尿病性肾病、fsgs、与iga肾病相关的纤维化、慢性肾病(ckd)、aki后、hiv相关ckd、化学疗法诱发的ckd、与肾毒性剂相关的ckd、肾源性全身性纤维化、肾小管间质性纤维化、肾小球硬化症或多囊性肾病(pkd)。141.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗ipf、ild、肺纤维化、与自身免疫疾病如类风湿性关节炎、硬皮病或舍格伦氏综合征相关的肺纤维化、哮喘相关的肺纤维化、copd、石棉或二氧化硅诱发的pf、硅肺病、呼吸性细支气管炎、特发性间质性肺炎(iip)、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎-间质性肺病、脱屑性间质性肺炎、急性间质性肺炎、罕见iip：特发性淋巴样间质性肺炎、特发性胸膜实质纤维弹性组织增生、不可分类的特发性间质性肺炎、过敏性肺炎、辐射诱发的肺损伤、进行性大块纤维化
–
肺尘埃沉着病、支气管扩张、棉屑沉着病、慢性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、肺气肿、肺动脉高压(pah)或囊性纤维化。142.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗硬皮病/全身性硬化症、移植物抗宿主疾病、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、肾源性全身性纤维化、迟发性皮肤卟啉病、限制性皮肤病、迪皮特朗氏挛缩、真皮纤维化、肾源性全身性纤维化/肾源性纤维化皮肤病、混合性结缔组织疾病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、由暴露于化学品或物理因素引起的纤维化、gvhd诱发的纤维化、成人硬化病、脂性硬皮病或早老症样病症(早老症、肢端早老症、沃纳氏综合征)。143.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗心房纤维化、心内膜心肌纤维化、心脏纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄或关节纤维化。144.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗纵隔纤维化、骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后。145.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗克罗恩氏病、腹膜后纤维化、肠纤维化、炎症性肠病中的纤维化、溃疡性结肠炎、归因于囊性纤维化的gi纤维化或归因于胰腺炎的胰腺纤维化。146.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗子宫内膜纤维化、子宫纤维瘤或佩伦涅氏病。147.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜纤维血管性疾病或玻璃体视网膜病变。148.如权利要求1
–
106中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物，其用于治疗与创伤相关的瘢痕形成。149.如权利要求127所述的化合物，其中所述与创伤相关的瘢痕形成与手术并发症、化学治疗药物诱发的纤维化或辐射诱发的纤维化相关。

技术总结
提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1、R2、X1、X2、Y1和Y2如本文所定义。此类化合物充当拟甲状腺素药，并且对于治疗疾病诸如神经变性病症和纤维化疾病具有效用。还提供了含有此类化合物的药物组合物，以及它们的使用和制备方法。以及它们的使用和制备方法。以及它们的使用和制备方法。以及它们的使用和制备方法。


技术研发人员：托马斯
受保护的技术使用者：速通医疗公司
技术研发日：2020.11.25
技术公布日：2022/11/1