1.本发明属于药物合成领域，特别涉及一种氯喹含硫衍生物及其制备方法。
背景技术：2.磷酸氯喹是是一种老药，早在上世纪三四十年代就已经得到应用，主要用于治疗疟疾。2020年一月底，中国科学院武汉病毒研究院在体外实验中发现氯喹有效抑制了新型冠状病毒的复制，有研究表明氯喹通过喹啉环和仲胺跟抗sars-cov-2病毒作用靶点形成氢键结合而具有抗sara-cov-2活性。含功能性硫醇基团的药物(硫醇药物)具有广泛的抗氧化和抗炎作用，有研究发现半胱胺和胱胺可能改变富含半胱氨酸的sars-cov-2刺突糖蛋白(s蛋白)的氧化还原状态，从而破坏病毒与ace2的结合。
3.研究人员希望能对氯喹的结构进一步改进，使其具有更多的功能或更好的活性。氯喹分子结构中含有仲胺等活性基团，巯基乙胺基团含有巯基和伯胺基,衍生化反应中这些活性基团容易参与反应形成副产物，导致目标产物选择性低、产率低。
技术实现要素：4.本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种氯喹含硫衍生物。
5.本发明的另一目的在于，提供上述氯喹含硫衍生物的制备方法。
6.本发明的目的通过下述技术方案实现：
7.一种氯喹含硫衍生物，其结构通式如下：
[0008][0009]
其中，r为氢、羧基或羧酸c1-c4烷基醇酯。
[0010]
所述的氯喹含硫衍生物为如下具体化合物：
[0011][0012]n4-(7-氯-4-喹啉基)-n
1-乙基-n
1-(2-(2-氨基乙基)硫代乙基)戊烷-1,4-二胺。
[0013]
上述氯喹含硫衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0014]
(1)将n4-(7-氯喹啉-4-基)-n1-乙基-n1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺、含巯基乙胺结构单元的小分子和缚酸剂在-5～15℃下加入有机溶剂反应0.5～3h；
[0015]
(2)接着于25～45℃下反应1～5h，反应完成后去除有机溶剂，加入水与萃取溶剂，
搅拌，静置分液，有机相浓缩，分离，得到氯喹含硫衍生物。
[0016]
步骤(1)中所述的n4-(7-氯喹啉-4-基)-n1-乙基-n1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺优选通过如下步骤制备得到：将2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇(羟基氯喹)溶解于有机溶剂，得到溶液a；接着于0～5℃往溶液a中滴加含二氯亚砜的二氯甲烷，滴完后于0～5℃保持搅拌0.5～1.5h，升温至室温反应，反应完成加入碎冰，调节ph至10～12，分液，将得到的有机相洗涤、干燥后进行有机溶剂回收处理，得到n4-(7-氯喹啉-4-基)-n1-乙基-n1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺。
[0017]
所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺和氯仿中的至少一种；更优选为二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺按体积比100～150：1配比使用；最优选为二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺按体积比120：1配比使用。
[0018]
所述的有机溶剂不参与反应，其用量优选按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：有机溶剂＝1g:1～6ml配比计算；更优选按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：有机溶剂＝1g:1.7～1.8ml配比计算。
[0019]
所述的含二氯亚砜的二氯甲烷中二氯亚砜的浓度优选为1.4～1.5g/ml。
[0020]
所述的二氯亚砜的用量按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：二氯亚砜的摩尔比＝1:1～3配比计算；更优选按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：二氯亚砜的摩尔比＝1:2.5配比计算。
[0021]
所述的保持搅拌的时间为0.5～1.5h。
[0022]
所述的室温为20～30℃；更优选为24～27℃。
[0023]
所述的继续反应的时间为6～15h；更优选为8～10h。
[0024]
所述的碎冰的用量优选按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：碎冰的质量比＝1:1～2配比计算。
[0025]
所述的调节ph的试剂为碱液；更优选浓度为质量百分比5～20％的naoh溶液；最优选浓度为质量百分比10％的氢氧化钠溶液。
[0026]
所述的洗涤的方法为使用饱和食盐水洗涤。
[0027]
所述的干燥的方法为加入无水硫酸钠进行干燥。
[0028]
步骤(1)中所述的含巯基乙胺结构单元的小分子为半胱胺或其盐、半胱氨酸或其盐、或半胱氨酸烷基醇酯或其盐；更优选为半胱胺盐酸盐。
[0029]
步骤(1)中所述的反应在氮气或氩气惰性气体氛围中反应。
[0030]
步骤(1)中所述的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的至少一种。
[0031]
步骤(1)中所述的n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺、含巯基乙胺结构单元的小分子与缚酸剂的用量优选按摩尔比1:1.0～1.5:1～3配比计算；更优选按摩尔比1:1～1.5:2～3配比计算；最优选按摩尔比1:1.2:2.4配比计算。
[0032]
步骤(1)更优选为：先将含巯基乙胺结构单元的小分子和缚酸剂混合，得到反应体系a；将反应体系a保持在惰性气体氛围，温度保持在-5～15℃，搅拌，通过恒压漏斗加入部分溶剂，再将用部分有机溶剂溶解后的n4-(7-氯喹啉-4-基)-n1-乙基-n1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺通过恒压漏斗滴加入反应体系a中反应0.5～3h。
[0033]
步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醇和dmf中的至少一种；更优选为甲醇和二氯甲烷；最优选为甲醇和二氯甲烷按体积比2：1组合。
[0034]
步骤(1)中所述的有机溶剂的用量优选按其与n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺＝5～15ml:1g计算；更优选按其与n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺＝8～12ml:1g计算。
[0035]
步骤(1)中所述的反应的条件优选为0～5℃下反应1～2h。
[0036]
步骤(2)中所述的反应的条件优选为30～40℃下反应2～4h；更优选为40℃反应3h。
[0037]
步骤(2)中所述的去除溶剂的方法为减压蒸馏。
[0038]
步骤(2)中所述的萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的至少一种。
[0039]
步骤(2)中所述的萃取溶剂与7-氯-4-[[4-(二乙氨基)-1-甲基丁基]氨基]-喹啉衍生物的质量比为3～10:1。
[0040]
步骤(2)中所述的萃取溶剂与水的体积比为1:0.7～1.5。
[0041]
步骤(2)中所述的浓缩的具体步骤优选如下：使用无水硫酸钠干燥，过滤，将得到液体减压蒸馏。
[0042]
步骤(2)中所述的分离的方法为柱层析。
[0043]
所述的柱层析中吸附剂为200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯:乙醇:三乙胺按体积比10:2:1得到的洗脱剂。
[0044]
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0045]
(1)本发明提供了一种氯喹含硫衍生物的制备方法，以n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺和结构中含s、n原子的巯基乙胺结构单元的具有多种生物、药物活性的生物活性小分子通过硫与同样具有广泛的药理活性的氯喹侧链单连接，得到新型氯喹含硫衍生物。
[0046]
(2)巯基乙胺结构单元中巯基和氨基均为活性基团，氯喹分子结构中含有仲胺等活性基团，衍生化反应中活性基团容易参与反应形成副产物，导致目标产物选择性低、产率低。本发明提供的合成制备具有双功能团结构氯喹单侧链含硫衍生物方法具有目标产物选择性高、收率较高，分离纯化容易，合成工艺易于工业应用等优点，在药物开发领域具有良好的应用前景和潜力。
附图说明
[0047]
图1为氯喹衍生物的合成路线示意图。
具体实施方式
[0048]
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0049]
实施例1
[0050]n4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺的合成
[0051]
称取33.6g(0.1mol)羟基氯喹于圆底烧瓶中，加入60ml二氯甲烷，搅拌溶解，再加入0.5ml dmf，控制内温为0-5℃，恒压漏斗中加入20ml二氯甲烷、29.7g二氯亚砜(0.25mol)，混合均匀后，在两小时内缓慢滴入烧瓶中，滴完后保持内温为0-5℃反应1h，升温至室温继续反应8h。反应完成后，加入50g碎冰，继续搅拌，10％的氢氧化钠溶液调ph至n1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺(按实施例1步骤制备得到)、30ml干燥的甲醇和0.96g(24mmol)naoh加入圆底烧瓶中，搅拌，保持为0～5℃反应1h，升温至40℃反应3h，减压蒸馏回收溶剂后，加入30ml水与20ml乙酸乙酯，搅拌，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后得到物质经薄层色谱检测分析杂点多,目标产物占比小于15％，难于分离出目标产物。tlc所用展开剂为v(乙酸乙酯)：v(乙醇)：v(氨水)＝30:5:1。
[0061]
对比例2
[0062]
将1.36g(12mmol)半胱胺盐酸盐和0.96g(24mmol)naoh置于接有两个恒压漏斗的三口圆底烧瓶中，15ml干燥的甲醇置于恒压漏斗中，将3.54g(10mmol)n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺(按实施例1步骤制备得到)用10ml二氯甲烷溶解置于恒压漏斗中，将反应体系减压置换到氮气氛围中，搅拌，冰浴维持温度在0～5℃，将甲醇快速流加入烧瓶中,保持体系温度为0～5℃，15min内缓慢滴加n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺溶液，加完后，保持为0～5℃反应1h，升温至60℃反应3h，减压蒸馏回收溶剂后，加入30ml水与20ml乙酸乙酯，搅拌，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后得到粗产品，粗产品通过柱层析(吸附剂为200-300目柱层析硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯:乙醇:三乙胺＝10:2:1)分离得到n
4-(7-氯-4-喹啉基)-n
1-乙基-n
1-(2-(2-氨基乙基)硫代乙基)戊烷-1,4-二胺1.14g，收率29.1％。
[0063]
对比例3
[0064]
将1.36g(12mmol)半胱胺盐酸盐和0.96g(24mmol)naoh置于接有两个恒压漏斗的三口圆底烧瓶中，50ml干燥的甲苯置于恒压漏斗中，将3.54g(10mmol)n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺(按实施例1步骤制备得到)用10ml二氯甲烷溶解置于恒压漏斗中，将反应体系减压置换到氮气氛围中，搅拌，冰浴维持温度在0～5℃，将甲醇快速流加入烧瓶中，保持体系温度为0～5℃，15min内缓慢滴加n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺溶液，加完后，保持为0～5℃反应1h，升温至45℃反应3h，减压蒸馏回收溶剂后，加入30ml水与20ml乙酸乙酯，搅拌，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后得到物质经薄层色谱检测分析目标产物占比小于20％，难于分离出目标产物。tlc所用展开剂为v(乙酸乙酯)：v(乙醇)：v(氨水)＝30:5:1。
[0065]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
技术特征：1.一种氯喹含硫衍生物，其特征在于：所述的氯喹含硫衍生物的结构通式如下：其中，r为氢、羧基或羧酸c1-c4烷基醇酯。2.根据权利要求1所述的氯喹含硫衍生物，其特征在于：所述的氯喹含硫衍生物为如下具体化合物：n
4-(7-氯-4-喹啉基)-n
1-乙基-n
1-(2-(2-氨基乙基)硫代乙基)戊烷-1,4-二胺。3.权利要求1所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺、含巯基乙胺结构单元的小分子和缚酸剂在-5～15℃下加入有机溶剂反应0.5～3h；(2)接着于25～45℃下反应1～5h，反应完成后去除有机溶剂，加入水与萃取溶剂，搅拌，静置分液，有机相浓缩，分离，得到氯喹含硫衍生物。4.根据权利要求3所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)为：先将含巯基乙胺结构单元的小分子和缚酸剂混合，得到反应体系a；将反应体系a保持在惰性气体氛围，温度保持在-5～15℃，搅拌，通过恒压漏斗加入部分溶剂，再将用部分有机溶剂溶解后的n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺通过恒压漏斗滴加入反应体系a中反应0.5～3h。5.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺通过如下步骤制备得到：将2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇(羟基氯喹)溶解于有机溶剂，得到溶液a；接着于0～5℃往溶液a中滴加含二氯亚砜的二氯甲烷，滴完后于0～5℃保持搅拌0.5～1.5h，升温至室温反应，反应完成加入碎冰，调节ph至10～12，分液，将得到的有机相洗涤、干燥后进行有机溶剂回收处理，得到n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺。6.根据权利要求5所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺和氯仿中的至少一种；所述的有机溶剂的用量按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：有机溶剂＝1g:1～6ml配比计算；所述的含二氯亚砜的二氯甲烷中二氯亚砜的浓度为1.4～1.5g/ml；所述的二氯亚砜的用量按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：二氯亚砜的摩尔比＝1:1～3配比计算；
所述的保持搅拌的时间为0.5～1.5h；所述的室温为20～30℃；所述的继续反应的时间为6～15h；所述的碎冰的用量按2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇：碎冰的质量比＝1:1～2配比计算；所述的洗涤的方法为使用饱和食盐水洗涤；所述的干燥的方法为加入无水硫酸钠进行干燥。7.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的含巯基乙胺结构单元的小分子为半胱胺或其盐、半胱氨酸或其盐、或半胱氨酸烷基醇酯或其盐；步骤(1)中所述的反应在氮气或氩气惰性气体氛围中反应；步骤(1)中所述的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的至少一种；步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醇和dmf中的至少一种；步骤(2)中所述的萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的至少一种。8.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺、含巯基乙胺结构单元的小分子与缚酸剂的用量按摩尔比1:1.0～1.5:1～3配比计算；步骤(1)中所述的有机溶剂的用量按其与n
4-(7-氯喹啉-4-基)-n
1-乙基-n
1-(2-氯乙基)戊烷-1,4-二胺＝5～15ml:1g计算；步骤(2)中所述的萃取溶剂与7-氯-4-[[4-(二乙氨基)-1-甲基丁基]氨基]-喹啉衍生物的质量比为3～10:1；步骤(2)中所述的萃取溶剂与水的体积比为1:0.7～1.5。9.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的反应的条件为0～5℃下反应1～2h；步骤(2)中所述的反应的条件为30～40℃下反应2～4h。10.根据权利要求3或4所述的氯喹含硫衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的去除溶剂的方法为减压蒸馏；步骤(2)中所述的浓缩的具体步骤如下：使用无水硫酸钠干燥，过滤，将得到液体减压蒸馏；步骤(2)中所述的分离的方法为柱层析。
技术总结本发明公开了一种氯喹含硫衍生物及其制备方法。本发明以N
技术研发人员：廖能 张逸伟 代晨 王湘丽 程依锦
受保护的技术使用者：华南理工大学
技术研发日：2022.06.30
技术公布日：2022/11/1
