包含屈他维林或其盐的控制释放制剂1.相关申请2.本技术要求于2020年3月9日提交的第202011010072号印度专利申请的优先权，其发明通过援引整体并入本文。发明领域3.在一些方面，本发明涉及包含屈他维林(drotaverine)或其盐或者易于氧化和水解降解的类似活性剂的控制释放制剂及其制备方法。在一些方面，本发明涉及通过施用本发明的控制释放制剂来治疗以平滑肌痉挛性病况为特征的胃肠道、胆道、泌尿道和/或妇科病症的症状。
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：：4.在本领域中众所周知的是制备在对人和动物口服给药时提供药理学活性物质的控制释放的制剂。控制释放(cr)制剂降低了维持治疗有效血浆药物水平所需的给药频率。此外，通过产生更恒定的血液水平，这样的制剂可以减少服药之间观察到的血浆水平的大的变化。控释制剂旨在在给药后提供比立即释放(ir)剂型给药后通常获得的更长时间段的药理作用。这种更长时间段的反应提供了不能通过立即释放制剂实现的治疗益处。此外，控释制剂产生更好的患者依从性。5.屈他维林hcl[(z)-1-(3,4-二乙氧基亚苄基)-6,7-二乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉]是苄基异喹啉衍生物，是罂粟碱的类似物。[0006][0007]屈他维林的分子量是397.50g/mol，并且经验式是c24h31no4。屈他维林是有效的解痉药，其通过抑制磷酸二酯酶活性直接作用于平滑肌，并且没有任何抗胆碱能副作用。屈他维林是磷酸二酯酶同工酶iv的选择性抑制剂，并且已经发现可用于控制平滑肌痉挛性病症。屈他维林具有双重作用机制。首先，它抑制酶磷酸二酯酶iv(pdeiv)。这引起平滑肌中的环腺苷单磷酸水平(camp)的增加，导致游离钙离子(ca2+)浓度的降低。其次，它抑制钙调蛋白(cm)，这是一种钙结合蛋白。ca2+离子的降低以及钙调蛋白的抑制导致“钙调蛋白-钙络合物”(cm-ca2+)形成的抑制。该过程抑制肌球蛋白轻链激酶(mlck)，导致肌动球蛋白磷酸复合物的去磷酸化，从而引起平滑肌的正常化。[0008]屈他维林是非常有效且安全的解痉(止痉)剂，适用于口服和肠胃外给药。屈他维林目前作为用于平滑肌痉挛性疼痛的常规ir产品销售。它减轻和防止各种器官的平滑肌痉挛，而不管其功能和神经支配。首先，该药物单独用于和联合用于治疗以平滑肌痉挛性病况为特征的各种胃肠道、胆道、泌尿道和/或妇科病症。[0009]例如，屈他维林用于：[0010]i)胃肠道痉挛性病况：肠易激综合征，胆绞痛和胆道痉挛性病况，如胆囊结石、胆囊炎、胆管炎。[0011]ii)肾绞痛和泌尿生殖道痉挛性病况：肾结石、输尿管结石、肾盂炎、膀胱炎。[0012]iii)子宫痉挛性病况：痛经、迫切性流产、子宫破伤风。[0013]它也广泛用于分娩的扩张，治疗由于胃和十二指肠溃疡引起的痉挛性疼痛，以及在仪器诊断程序之前。批准的日剂量是成人为120-240mg(2-3分开剂量)，1-6岁的儿童为40-120mg(2-3分开剂量)以及6岁以上的儿童为80-200mg(2-5分开剂量)。由于其非抗胆碱能性质，屈他维林可以被安全地长期开药。屈他维林已经在欧洲、亚洲、非洲和中美洲中的50多个国家注册。[0014]在其中疼痛是主要症状的如肠易激综合征(ibs)的适应症中，解痉药已经是且仍然是治疗的主要药剂。屈他维林对肠平滑肌表现出正常化作用，这有助于减轻疼痛，并且不具有如抗胆碱能药的副作用。在存在便秘的ibs(ibs-便秘是主要症状)中避免抗胆碱能解痉药。[0015]屈他维林通过其独特的位点特异性作用而减轻ibs中的痉挛，并且引起平滑肌收缩的正常化。因此，它不引起便秘，这使其适用于所有类型的ibs(腹泻型ibs、便秘型ibs和混合型ibs)。解痉药屈他维林长期用于缓解肠易激综合征(ibs)的疼痛。然而，仍然存在药物必须每天给药2至3次的问题，这可能导致患者依从性差和患者不方便。[0016]腹痛是儿童中常见的问题。多种疾病可以引起儿童的急性腹痛。屈他维林是治疗小儿反复性腹痛的一种有效且安全的药物。对于学龄前和学龄期儿童的消化道问题，它是最常用的非适应症药物。[0017]屈他维林与改善第一产程的进展有关，而不会增加未经产妇女的胎儿-母亲的损害。屈他维林可以被视为用于缩短未经产妇女的自然分娩的第一产程的持续时间的有效且安全的药剂。[0018]屈他维林有效且有利地用于改善和/或治疗良性前列腺增生、泌尿病症、与膀胱功能障碍有关的病症、与良性前列腺增生有关或无关的下泌尿道症状、尿失禁、与良性前列腺增生有关或无关的膀胱出口梗阻、间质性膀胱炎和膀胱活动过度症。[0019]屈他维林非常有效地单独或联合用于减轻多种胃肠道、泌尿道、妇科和/或产科起源的疾病中的疼痛性痉挛，并且是急救医学中的首选药物。屈他维林不会掩盖“急腹症”的症状，而屈他维林的这一特征使其独一无二。[0020]解痉药(如屈他维林)和抗前列腺素(如甲芬那酸)可以用作临床上经受iud(宫内节育器)插入的妇女的止痛药。屈他维林减轻早发性疼痛并且增强甲芬那酸的持续镇痛作用。屈他维林和甲芬那酸的组合有效用于减轻手术期间的疼痛，并且其效果比颈旁阻滞或静脉镇静的效果持续更长时间。[0021]向醋氯芬酸中添加屈他维林在缓解与原发性痛经有关的疼痛方面提供显著的治疗益处。屈他维林由于解痉作用而产生迅速的疼痛缓解，而醋氯芬酸提供持续的镇痛作用。因此，醋氯芬酸-屈他维林的固定剂量立即释放(ir)组合应被视为用于原发性痛经的有效且耐受良好的治疗。[0022]与单独用pcm治疗的个体相比，当用屈他维林盐酸盐(80mg)和对乙酰氨基酚(pcm)500mg治疗时患有急性感染性胃肠炎的个体的腹痛显著降低，表明屈他维林盐酸盐(80mg)和pcm(500mg)的固定剂量ir组合用于改善与急性感染性胃肠炎相关的腹痛的有效性。[0023]在文献中已经研究了与屈他维林的一些其它可能的组合：[0024]wo2016075617公开了用于治疗月经和腹部痉挛的止痛剂和解痉剂如布洛芬(400mg)和屈他维林(80mg)的组合减轻了与月经相关的疼痛并且缓解了腹部痉挛。[0025]zhu,j.等人(2017)公开了酮咯酸、双氯芬酸和屈他维林的联合疗法有效用于缓解急性肾绞痛，特别是由于中和近端输尿管结石引起的疼痛，并且该疗法与救援镇痛的减少使用相关。[0026]所有这些市售的与屈他维林的组合可用作立即释放剂型，并且没有一种组合公开了控制释放制剂。[0027]屈他维林的药代动力学参数(例如消除、半衰期、血浆清除率、肾清除率和表观分布体积)不受药物给药途径的影响(bolajioo等人，1996)。已经研究了立即释放(ir)屈他维林片剂80mg的药代动力学参数。药物主要通过非肾途径消除，因为肾清除率仅占总血浆清除率的0.31+/-0.13％。绝对生物利用度是可变的且个体依赖性的，并且范围为24.5-91％，平均值为58.2+/-18.2％(平均值+/-sd)。表明口服给药后屈他维林hcl的生物利用度的高度变化产生对药物的治疗反应的个体间显著差异。在药代动力学和生物利用度研究中，屈他维林已经显示出快速的吸收，即，在口服给药80mg强度的ir片剂后12分钟内起效并且几乎90％的药物从小肠吸收。在1至3小时后获得峰值血浆水平，而消除半衰期为7至11.95小时。在毒理学研究中，屈他维林似乎是非常安全的，因为报道的屈他维林的口服ld50》1000mg/kg体重，因此具有宽的治疗指数(blaskog，1996)。[0028]cn102149382描述了游离形式或盐形式的屈他维林用于改善和/或治疗良性前列腺增生，泌尿道病症，涉及膀胱功能障碍的病况，与良性前列腺增生有关或无关的下泌尿道症状、尿失禁，与良性前列腺增生有关或无关的膀胱出口梗阻、间质性膀胱炎和膀胱过度活动症；其中优选的屈他维林盐是屈他维林hcl。所提供的药物组合物适于通过口服或肠胃外途径给药，并且还可以制备用于舌下、皮下、肌内、静脉内、皮内、局部或直肠给药。药物组合物通过基于屈他维林或其盐的重量以1重量％至90重量％的比率掺入药物添加剂来制备。用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。[0029]当制备片剂形式的固体组合物时，将活性组分与赋形剂混合。片剂可以用蔗糖或其它合适的材料包衣，或者可以对它们进行处理，使得它们具有延长或延迟的活性，而且它们连续释放预定量的活性成分。明胶胶囊剂形式的制剂通过将活性成分与稀释剂混合并将所得混合物灌注入软或硬明胶胶囊中而获得。为了制备用于口服给药的液体组合物，已经报道了使用常规的惰性稀释剂如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，还公开了将液体组合物掺入助剂，例如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。所获得的液体组合物可以填充在由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。cn102149382发明描述了用于制备肠胃外给药(即，注射剂和栓剂)的组合物的溶剂或悬浮介质的实例，包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基材的实例包括，例如，可可脂、乳化的可可脂、月桂脂质、witepsol。当cn102149382的组合物通过肠胃外途径或口服途径施用于人时，屈他维林的日剂量在15至250mg之间变化；并且优选地在120至240mg之间。更优选地，屈他维林hcl的剂量是每天一次至六次40mg的立即释放剂型，或每天一次至三次80mg的立即释放剂型。研究了屈他维林对在人分离的逼尿肌中诱导的收缩平台的影响。cn102149382显示屈他维林诱导人逼尿肌收缩的显著浓度依赖性舒张。[0030]ep2709599b1涉及用于口服给药的屈他维林hcl的稳定的立即释放药物组合物。该文献描述了用于口服给药的软胶囊形式的药物组合物，其包含5至30％(w/w)的屈他维林hcl；至少60％(w/w)的非离子型亲水性表面活性剂和非离子型疏水性表面活性剂的液体混合物，其中所述非离子型亲水性表面活性剂是聚山梨醇酯80，并且所述非离子型疏水性表面活性剂是丙二醇单辛酸酯；其中屈他维林hcl与表面活性剂的液体混合物的重量比是1:3至1:7。ep2709599b1解决了基于明胶的组合物的问题，这是由于含明胶产品的交联而导致的老化时溶出的显著下降。交联导致形成溶胀的、非常薄的、坚韧的、橡胶状的、水不溶性膜，也称为表膜(pellicle)。表膜充当屏障并且限制了药物的释放。药物如屈他维林或其药物可接受的盐或水合物具有与明胶反应并诱导交联的倾向，由此稳定性研究期间溶出下降的可能性很高。ep2709599b1描述了通过添加诸如酒石酸、柠檬酸某些弱酸或其与甘氨酸的组合来克服明胶的这种交联；基于明胶的重量计，其量为约0.1至1.0重量％。此外，该文献描述了用于构建与屈他维林组合物一起使用的软明胶胶囊的优选明胶组合物包含明胶和增塑剂，如丙二醇和山梨醇。结果显示，对于片剂，在30分钟后释放100％(w/w)的溶出的屈他维林hcl，并且对于根据ep2709599b1的组合物，在45分钟后释放100％(w/w)的屈他维林hcl。[0031]ep1200088a2涉及片剂形式的止痛药/解热药立即释放组合物，其包含作为活性成分的对乙酰氨基酚和屈他维林hcl以及任选地磷酸可待因，与作为稳定剂的一种或多种有机酸或山梨酸钾，一种或多种常用的药物辅料的混合物。所用的常用填充剂和媒介物是乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、助流剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸和滑石)，以及促进崩解的物质(例如聚(乙烯基聚吡咯烷酮))、淀粉、纤维素和颜料(例如，铁(iii)氧化物)或有机染料。ep1200088a2的药物组合物任选地使用糖类填充剂和有机酸作为稳定剂。发现ep1200088a2的组合物中的分解产物的量甚至在加速和长期稳定性测试的条件下长时间之后也是低的。据报道，根据ep1200088a2生产的片剂在物理和化学方面是稳定的。[0032]印度专利申请1625/del/2006描述了含有两种治疗活性剂的固体口服立即释放药物组合物，其用作止痉和止痛组合物。该申请描述了当存在与肌肉痉挛相关的炎性病况时，止痉药，例如屈他维林，经常与抗炎剂一起开药。该申请公开了两种药物(即，酮咯酸氨丁三醇和屈他维林hcl)当作为混合物配制成剂型时经历一定量的降解。该申请通过避免酮咯酸与屈他维林之间的接触并将固体口服药物组合物配制为双层片剂而避免了药物之间的不相容性。固体剂型还包含药物可接受的载体，其包含稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。[0033]ru2535049c1公开了制备稳定的屈他维林盐酸盐的方法。为了保护屈他维林盐酸盐免于氧化分解/降解，在加入用于结晶的屈他维林盐酸盐重量的高达1.0％的量的柠檬酸及其钠盐的混合物的稳定添加剂的存在下，使屈他维林盐酸盐结晶。该文献公开了通过引入稳定添加剂来生产屈他维林盐酸盐的稳定物质的方法，其特征在于，在屈他维林盐酸盐从溶液中重结晶的过程期间，将稳定添加剂引入到反应物质中。ru2199308c1公开了通过在溶液中引入稳定添加剂如亚硫酸钠、乙醇等来进行屈他维林盐酸盐的稳定。[0034]wo2019149917a1公开了立即释放药物组合物，其在一种剂型中包含安乃近(metamizole)、屈他维林和咖啡因，其特征在于所述组合物中的安乃近以包含安乃近的颗粒形式存在，并且屈他维林和咖啡因存在于颗粒外部。wo2019149917a1描述了已知安乃近、屈他维林和咖啡因的组合的强的止痛作用，并且这种组合可用于严重且持久的疼痛和发热的情况。另外，止痛物质(安乃近)与解痉物质(屈他维林)的组合有效地缓解了在偏头痛、月经、绞痛等期间出现的痉挛性疼痛。组合物中的第三种活性物质(咖啡因)通过使药物的作用更快并增强其它物质(安乃近和屈他维林)的止痛作用而进行辅助。以上引用的所有文献均公开了立即释放制剂，它们均没有涉及屈他维林的控释剂型。[0035]omprakash等人，2013报道了含有屈他维林的漂浮药物递送系统的发展。omprakash报道的研究的主要目的在于开发屈他维林hcl的漂浮片剂，其延长胃滞留时间，总漂浮时间大于24小时。该研究还公开了使用亲水性(hpmc)和疏水性(卡波姆-934p)聚合物的组合作为必要组分以及碳酸钠和柠檬酸作为气体形成剂以确保24小时药物释放曲线。根据该研究的制剂显示出非常缓慢的溶出，在8小时内释放约50％的药物；在16小时内释放75％的药物，并且在24小时内释放约99％的药物。这仅是一篇研究论文，似乎没有工业实用性。该研究论文的目的是增加胃滞留时间，并且没有公开可行的控释制剂。基于该现有技术的教导，本领域技术人员不能开发具有12-24小时的控释曲线的屈他维林制剂。[0036]屈他维林hcl高度容易氧化。其通过在中性或碱性介质中氧化分解成屈他维林丁(drotaveraldine)而经历氧化降解，而在暴露于光时，分子降解成乙基罂粟碱(perparin)，然后通过脱氢降解成perparaldin。[0037]在相容性研究中，已发现屈他维林盐酸盐固体药物组合物的化学稳定性受到制片赋形剂、颗粒和片剂的水分含量以及组合物的化学性质的显著影响。现有技术没有给出制备化学稳定的屈他维林控释剂型的任何线索。[0038]已经研究了屈他维林hcl与多种制片赋形剂如硬脂酸镁(其广泛用于制片)的相互作用，并且已经发现屈他维林hcl的降解通过其碱性水解，特别是在水的存在下被大大增强。此外，屈他维林盐酸盐的化学不稳定性受到制剂ph的显著影响，并且在硬脂酸镁的存在下降解速率大大提高。本发明开发的制剂即使在硬脂酸镁的存在下也令人惊讶地表现出良好的稳定性，因此成功地克服了如现有技术中报道的添加硬脂酸镁的局限性。[0039]还需要控制水分含量水平以确保最终产品中屈他维林hcl的降解最小化。另外，屈他维林hcl或类似类型的对氧敏感的药物分子也可能需要在最终产品初级包装中用惰性气体(例如，氮气等)封装或特殊包衣或微环境，以进一步提高保质期。[0040]可能由于屈他维林非常容易氧化和水解降解以及其它原因，屈他维林的控释(cr)制剂从不被视为是可能的或可行的。[0041]任何药物递送系统的目标是在体内提供治疗量的药物以实现并随后维持所需的药物浓度。连续的、延长的药物递送产生更好的患者依从性，因为患者不需要多次给药。控制释放制剂也更安全，因为降低了与药物浓度的危险尖峰有关的副作用。因此，需要给药频率较小的cr制剂，优选每天单次剂量。特别地，在本领域中需要提供药物的控制释放同时确保快速起效的屈他维林口服制剂。本发明提供了屈他维林或其盐的cr制剂，其从单个可摄取的片剂或胶囊中释放药物，以便在整个一天的时程中释放药物。[0042]本发明开发的制剂的一个实施方案显示出“两相释放曲线”，其中成功地并入了“即时和延长的”释放部分用于立即且持续地缓解疼痛。[0043]参考文献：[0044]1.bolajioo,onyejico,ogundainiao,olugbadeta,ogunbonafa.pharmacokineticsandbioavailabilityofdrotaverineinhumans.eurjdrugmetabpharmacokinet.1996；jul-sep；21(3):217-21.[0045]2.blaskog.pharmacology,mechanismofactionandclinicalsignificanceofaconvenientantispasmodicagent:drotaverine.jammedassocind.physicians’update1998；1:63-9.[0046]3.omprakash,ssaraf,mrahman,neerajagnihotri,andvinaypathak.formulationandevaluationoffloatingdrotaverinehydrochloridetabletsusingfactorialdesign.resjpharm,bioandchemsci,2003；oct-dec；4(4):546-555.[0047]4.zhu,j.&cao,y.&yu,m.-l&liu,c.&he,w.&zeng,b.&li,j.efficacyandsafetyofcombinationtherapywithdrotaverineandketorolacversusketorolacmonotherapyforacuterenalcolic:aretrospectivestudyof322patients.internationaljournalofclinicalandexperimentalmedicine.2017；10；3454-3461.[0048]在实施方案中，本发明提供了屈他维林或其盐或者类似活性剂(其易于氧化和水解降解)的控制释放制剂。[0049]在另一个实施方案中，本发明提供了每日一次或两次(约12-24小时)的屈他维林或其盐或者类似活性剂(其易于氧化和水解降解)的稳定制剂。[0050]在另一个实施方案中，本发明提供了与现有技术的制剂相比具有更均匀且可预测的口服生物利用度的屈他维林或其盐的稳定控制释放制剂。[0051]在另一个实施方案中，本发明提供了屈他维林或其盐或者类似活性剂(其易于氧化和水解降解)的控制释放制剂的制备方法。[0052]在另一个实施方案中，本发明提供了通过施用本发明的控制释放制剂来治疗以平滑肌痉挛性病况为特征的胃肠道、胆道、泌尿道和/或妇科病症的症状的方法。[0053]因此，在重要方面，本发明提供了使用酸化剂和聚合物的每天一次或两次剂量的包含屈他维林或其盐的稳定的cr制剂。所选择的聚合物具有不同的亲水性、疏水性、溶胀性、侵蚀(erosion)和ph依赖性的溶解度特性，这确保了药物释放控制的灵活性。开发的cr制剂可以以多层、多包衣片剂或胶囊形式施用。在一些实施方案中，本文公开的屈他维林cr制剂可以每天给药一次，从而产生更好的患者方便性和依从性。它们可以配制成单层、双层或三层片剂或多包衣的小片剂或珠粒或丸粒，其压制成mups(多单位丸粒系统)片剂或填充在胶囊中。所用的胶囊壳可以是基于明胶或非明胶的材料。[0054]为了确定片剂制剂的各种参数，进行ir层和cr(控制释放)层的试验。基于它们的溶出曲线选择具有ir和cr层两者的最佳原型制剂。单独或组合使用不同浓度的超级崩解剂，即，羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮以改善ir层药物释放，并且单独或组合使用不同浓度的不同等级的聚合物以开发cr层。[0055]口服摄入是最方便且最常用的药物递送途径，因为其易于施用、高患者依从性、成本有效性、最小无菌约束和剂型设计的灵活性。屈他维林具有在口服给药后12分钟内开始缓解疼痛的快速起效。因此，本发明的组合物和方法的优点在于，当口服用药时与ir片剂相比，通过改变屈他维林药物递送的药物释放速率曲线来改善疾病控制。这又将导致给药频率从每天三次降低到每天一次或两次，这提供了更大的方便性和更好的患者依从性。[0056]在另一个实施方案中，本发明的屈他维林cr制剂确保在12-24小时的时间段内血流中的均匀且治疗有效的可预测的血浆浓度水平，从而避免在ir片剂药物治疗中通常观察到的药物血浆水平的波动。每天一次的控制释放制剂还减轻了患者的药物负担。本发明提供的屈他维林或其盐的cr制剂被设计成使得在前1小时内立即释放足够量的药物以实现与立即释放剂型类似的血浆水平，并且使得剩余的药物在24小时的时间段内逐渐释放以将药物浓度维持在治疗窗内。因此，本发明的制剂确保了屈他维林或其盐的快速且延长的释放。与立即释放剂型相比，本发明的屈他维林cr制剂避免了血浆水平的波动，同时由于简化的给药方案而降低了副作用，从而改善了患者的依从性。技术实现要素：[0057]本发明涉及屈他维林或其盐或类似的解痉剂的cr制剂，本发明的所述制剂包含屈他维林或其盐、一种或多种聚合物以及一种或多种药物可接受的赋形剂，使得当口服给药时，制剂在延长的时间段(例如，12-24小时)内以控制释放(cr)方式释放屈他维林或其盐。在整个说明书中使用的术语“控制释放”应适用于以任何方式改变活性成分释放的剂型、基质、颗粒、包衣、其部分或组合物。控制释放的类型包括调节的、延长的、持续的、缓释的、延迟的等等。[0058]在一些方面，本发明涉及每天一次或两次的屈他维林或其盐的控制释放制剂，这避免了血浆水平的波动，减少了药物负担和副作用，并且简化了给药方案，从而改善了患者的依从性。在一些实施方案中，制剂在施用后的前1小时内立即释放足够量的屈他维林或其盐以实现类似于常规ir剂型的血浆水平，从而快速实现最小有效浓度(mec)。此后，药物在12-24小时的时间段内逐渐释放，以将药物浓度维持在治疗窗，即，mec内。[0059]在一些实施方案中，本发明的cr制剂单独或组合地使用聚合物，即，羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、乙基纤维素、卡波姆、甲基丙烯酸和聚环氧乙烷(非离子聚合物)、丙烯酸共聚物和其它制片赋形剂以及任选的一种或多种上述列出的用于压制片剂的膜包衣的聚合物。[0060]在一些实施方案中，本发明的cr制剂还含有酸化剂。酸化剂可以选自单独或组合的例如柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸和酒石酸。[0061]cr制剂可以包含其它药物可接受的赋形剂，包括填充剂、流动助剂、润滑剂。开发的制剂中的其它成分还可以包括稳定剂，例如酸化剂、抗氧化剂等。[0062]另外，屈他维林hcl或类似类型的对氧敏感的药物分子也可能需要在最终产品初级包装中用惰性气体(例如，氮气等)封装或特殊包衣或微环境，以进一步提高保质期。易于氧化降解的药物的合适的实例选自但不限于屈他维林、美贝维林(mebeverine)、alevarine、罂粟碱(papaverine)及其药物可接受的盐。[0063]控制释放(cr)制剂将药物递送至身体以建立活性成分的治疗有效血液水平，并且一旦达到该血液水平，它们通过以与身体消除药物相同的速率将药物递送至身体来将恒定的血液水平维持长的持续时间。通过避免与立即释放剂型相关的活性成分的血液水平的峰和谷，控制药物递送系统降低了不良作用或副作用的发生率。此外，控制药物递送系统降低了给药频率，从而在给药方面为患者带来了便利性以及对特定给药方案的依从性。[0064]本发明还描述了用于屈他维林的cr剂型，其具有快速(立即)释放部分和缓慢(控制)释放部分，所述快速(立即)释放部分允许血流中具有足够浓度的药物(屈他维林)以产生快速治疗效果，所述缓慢(控制)释放部分维持该治疗效果。因此，在一些方面，本发明提供了屈他维林或其盐的控制释放剂型，使得在施用后约1小时内释放足够量的药物以实现与立即释放剂型类似的最小有效浓度(mec)水平，并且使得剩余的药物历时约12至24小时的时间段释放，以便以每天一次或两次药物递送剂型实现治疗功效。[0065]此外，在一些方面，本发明提供了制备屈他维林或其盐的控制释放制剂的方法。此外，在一些方面，本发明还提供了屈他维林或其盐的控制释放制剂，用于治疗个体的以平滑肌痉挛性病况为特征的胃肠道、胆道、泌尿道和/或妇科病症的至少一种症状。[0066]本文提供了本发明的实施方案：[0067]本发明的实施方案公开了控制释放制剂，所述制剂包含屈他维林或其盐、聚合物或聚合物的混合物以及至少一种药物可接受的赋形剂，其中所述制剂包含至少一种酸化剂和0重量％至10重量％的抗氧化剂。[0068]在另一个实施方案中，本发明公开了制剂包含约10至约300mg的屈他维林或其盐。[0069]在又一个实施方案中，本发明公开了制剂包含所述制剂的15％至60％(w/w)的屈他维林或其盐。在又另一个实施方案中，本发明公开了所述制剂中的屈他维林盐是屈他维林盐酸盐。[0070]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂中的至少一种酸化剂选自柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、以及它们的组合。[0071]在另一个实施方案中，本发明公开了聚合物或聚合物的混合物选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其盐、乙基纤维素、卡波姆、甲基丙烯酸、聚环氧乙烷(peo)、以及它们的组合。[0072]在另一个实施方案中，本发明公开了聚合物是聚环氧乙烷(peo)。[0073]在又另一个实施方案中，本发明公开了聚合物或聚合物的混合物是具有约100cp至150,000cp的表观粘度的羟丙基甲基纤维素，其中任选地，聚合物或聚合物的混合物是k100、k4m、k15m、k100m、e4m、e10m、methocelk100mcr或其组合。[0074]在又一个实施方案中，本发明公开了制剂包含所述制剂的05％至30％(w/w)的控制释放聚合物。在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂中的至少一种药物可接受的赋形剂选自树胶、填充剂、流动助剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、以及它们的组合。[0075]在另一个实施方案中，本发明公开了在制剂中，树胶选自黄原胶、刺梧桐胶、槐豆胶、海藻酸、海藻酸钠、丙烯酸聚合物、以及它们的组合；稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、淀粉、以及它们的组合；粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、天然或合成树胶、纤维素聚合物、以及它们的组合；润滑剂和助流剂选自滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、以及它们的组合；以及崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、以及它们的组合。[0076]在另一个实施方案中，本发明公开了制剂用于口服递送。[0077]在又一个实施方案中，本发明公开了制剂是片剂、小片剂、mups(多单位丸粒系统)片剂或胶囊。[0078]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂呈单层、双层、多层、包衣、未包衣或多包衣的丸粒、颗粒或珠粒的形式，所述丸粒、颗粒或珠粒可以填充到胶囊中或压制成片剂。[0079]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂包含控制释放部分和立即释放部分。[0080]在另一个实施方案中，本发明公开了制剂任选地包含功能性或非功能性包衣。[0081]在另一个实施方案中，本发明公开了片剂或胶囊通过湿法制粒、干法制粒/压片或直接压制方法制备。[0082]在又另一个实施方案中，本发明公开了胶囊包括由基于明胶或非明胶的材料制备的壳。[0083]在另一个实施方案中，本发明公开了制剂释放屈他维林或其盐持续至少24小时。[0084]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂在约1小时内引起与常规立即释放剂型类似的个体的血浆中的最低有效浓度，并且历时约12至24小时的时间段逐渐释放剩余的药物，以将药物浓度维持在屈他维林的治疗窗内。[0085]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂具有在约1小时后25％至40％、在约2小时后30％至50％、在约4小时后40％至65％、在约8小时后60％至85％以及在约16小时后不少于约85％的体外溶出释放曲线。[0086]本发明的实施方案公开了控制释放制剂，所述制剂包含屈他维林或其盐、聚合物或聚合物的混合物以及至少一种药物可接受的赋形剂。[0087]在另一个实施方案中，本发明公开了制剂包含约10至约300mg的屈他维林或其盐。[0088]在又一个实施方案中，本发明公开了制剂包含所述制剂的15％至60％(w/w)的屈他维林或其盐。[0089]在又另一个实施方案中，本发明公开了所述制剂中的屈他维林盐是屈他维林盐酸盐。[0090]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂中的聚合物或聚合物的混合物选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其盐、乙基纤维素、卡波姆、甲基丙烯酸、聚环氧乙烷(peo)、以及它们的组合。[0091]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂中的聚合物或聚合物的混合物是具有约100cp至150,000cp的表观粘度的羟丙基甲基纤维素，其中任选地，聚合物或聚合物的混合物是k100、k4m、k15m、k100m、e4m、e10m、methocelk100mcr或其组合。[0092]在另一个实施方案中，本发明公开了制剂包含制剂的05％至30％(w/w)的控制释放聚合物。在另一个实施方案中，本发明公开了制剂中的至少一种药物可接受的赋形剂选自树胶、填充剂、流动助剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、以及它们的组合。[0093]在另一个实施方案中，本发明公开了在制剂中，树胶选自黄原胶、刺梧桐胶、槐豆胶、海藻酸、海藻酸钠、丙烯酸聚合物、以及它们的组合；稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、淀粉、以及它们的组合；粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、天然或合成树胶、纤维素聚合物、以及它们的组合；润滑剂和助流剂选自滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、以及它们的组合；以及崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、以及它们的组合。[0094]在另一个实施方案中，本发明公开了制剂用于口服递送。[0095]在又一个实施方案中，本发明公开了制剂是片剂、小片剂、mups(多单位丸粒系统)片剂或胶囊。[0096]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂呈单层、双层、多层、包衣、未包衣或多包衣的丸粒、颗粒或珠粒的形式，所述丸粒、颗粒或珠粒可填充到胶囊中或压制成片剂。[0097]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂包含控制释放部分和立即释放部分。[0098]在另一个实施方案中，本发明公开了制剂任选地包含功能性或非功能性包衣。[0099]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂在约1小时内引起与常规立即释放剂型类似的个体的血浆中的最低有效浓度，并且历时约12至24小时的时间段逐渐释放剩余的药物，以将药物浓度维持在屈他维林的治疗窗内。[0100]在又另一个实施方案中，本发明公开了制剂具有在约1小时后25％至40％、在约2小时后30％至50％、在约4小时后40％至65％、在约8小时后60％至85％以及在约16小时后不少于约85％的体外溶出释放曲线。[0101]本发明的实施方案公开了制备包含屈他维林或其盐的单层控制释放片剂的方法，所述方法包括：[0102](a)筛分并干混屈他维林或其盐与酸化剂、聚合物和赋形剂过以获得药物-赋形剂共混物；[0103](b)筛分并混合粒外成分与药物-赋形剂共混物以获得制剂；[0104](c)压制所述制剂以形成片剂。[0105]本发明的实施方案公开了制备包含屈他维林或其盐的单层或多层片剂的方法，所述方法包括：[0106](a)筛分并干混屈他维林或其盐与酸化剂、聚合物和赋形剂过以获得干混物；[0107](b)将干混物与至少包含聚乙烯吡咯烷酮和异丙醇的粘合剂溶液制粒以获得颗粒；[0108](c)干燥所述颗粒以获得所需干燥失重的干燥颗粒；[0109](d)将经干燥的颗粒研磨，随后筛分，以获得特定尺寸的颗粒；[0110](e)筛分粒外成分，随后与特定尺寸的颗粒混合以获得制剂；以及[0111](f)压制所述制剂以形成片剂。[0112]在又一个实施方案中，本发明公开了制备包含屈他维林或其盐的单层或多层片剂的方法，包括用一种或多种功能性或非功能性包衣包被片剂。[0113]本发明的实施方案公开了治疗有需要的个体中的以平滑肌痉挛性病况为特征的胃肠道、胆道、泌尿道和妇科病症的至少一种症状，例如，肠易激综合征、胆绞痛、胆囊结石、胆囊炎、胆管炎、肾绞痛、肾结石、输尿管结石、肾盂炎、膀胱炎、痛经、迫切性流产或子宫破伤风的方法，所述方法包括向个体施用本发明的制剂。[0114]在另一个实施方案中，本发明提供了治疗有需要的个体中的以平滑肌痉挛性病况为特征的胃肠道、胆道、泌尿道和妇科病症的至少一种症状的方法，包括向个体施用本发明的制剂，其中制剂以呈片剂或胶囊形式的单层、双层、多层、未包衣、包衣或多包衣的丸粒、珠粒或颗粒施用。[0115]本发明的实施方案公开了本发明的制剂用于治疗个体中的以平滑肌痉挛性病况为特征的胃肠道、胆道、泌尿道或妇科病症的至少一种症状的用途，包括向个体施用所述制剂。附图说明[0116]图1：该图显示了根据本发明制备的屈他维林盐酸盐的cr制剂的代表性释放速率曲线。溶出曲线显示为屈他维林盐酸盐的药物释放％相对于时间(小时)。具体实施方式[0117]大量聚合物可用于cr药物递送制剂/系统以及应用专业知识，以满足有助于开发新产品的特定制剂药物递送。控制释放聚合物可以是羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、乙基纤维素、卡波姆、甲基丙烯酸和聚环氧乙烷(非离子聚合物)中的一种或多种，其可用于不同的药物等级，并且为各种剂型和加工方法提供一系列cr性质。分子量和化学取代的变化提供了无数优化制剂性能的方法。每个系列具有根本不同的亲水性、疏水性、润湿性、ph依赖性溶解度、溶胀和侵蚀特性，以提供控制主要释放机制的灵活性。[0118]在一些实施方案中，本发明的cr制剂含有酸化剂。酸化剂可以选自例如柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸和酒石酸，或它们的组合。[0119]在一些实施方案中，本发明的cr制剂包括屈他维林或其盐、一种或多种亲水性聚合物以及一种或多种药物可接受的赋形剂，使得当口服施用时，制剂在延长的时间段内以cr方式释放屈他维林。[0120]在一些实施方案中，当使用uspii方法在约75rpm下，在约1000ml、0.1nhcl(ph1.2)中，在约37±0.5℃下测量时，本文公开的制剂显示出在约1小时后释放约25％至约40％、在约2小时后释放约30％至约50％、在约4小时后释放约40％至约65％、在约8小时后释放约60％至约85％以及在约16小时后释放nlt(不小于)约85％的屈他维林或其盐的体外溶出曲线。在一些实施方案中，制剂释放足够量的屈他维林药物，这允许药物在血流中的足够浓度以产生快速治疗效果，并且此后提供均匀且缓慢的药物释放持续约16小时，这则将该效果维持约24小时的持续时间。因此，在一些实施方案中，本发明提供了调节释放剂型，其将在约1小时内释放约20％的药物，并且此后将释放约80％的余量，以便以每天一次或两次药物递送剂型确保约24小时的治疗作用。[0121]在一些实施方案中，口服控制释放剂量制剂包含单独的或者与羟丙基甲基纤维素(hpmc)与非离子聚合物和其它压片赋形剂以及任选的一种或多种肠溶聚合物的组合的低分子量聚环氧乙烷(peo)的聚合物。[0122]因此，在一些实施方案中，本发明的cr制剂包含以下：[0123]·约10至约300mg，例如约40至约240mg的屈他维林或其盐。屈他维林优选以适于每天一次或两次给药的量存在。[0124]·一种或多种活性成分，它们是类似类型的药物分子，因为它们易于氧化降解。易于氧化降解的药物的非限制性实例包括屈他维林、美贝维林(mebeverine)、alevarine、罂粟碱(papaverine)及其药物可接受的盐。[0125]·崩解剂/超崩解剂，即，羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮可以单独或组合选择以改善ir层药物释放。[0126]·作为环氧乙烷的非离子均聚物的聚环氧乙烷(peo)(cas登记号25322-68-3)。peo在化学上类似于聚乙二醇，但具有100,000至7百万g/mol的高分子量。药物等级的peo可以具有独特的性质，例如非离子型、高度溶胀、亲水性和热塑性行为。peo是安全、无毒的聚合物，其不通过胃肠道吸收。对于口服应用，peo具有约543.9mg/片的iid(非活性成分数据库)限度。[0127]·“亲水性控制释放聚合物”可以选自，例如，一种或多种纤维素衍生物，选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；以及树胶，其选自黄原胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、海藻酸和海藻酸钠以及丙烯酸聚合物。羟丙基甲基纤维素可以是，例如，可商购的产品，如具有特定表观粘度的优质产品等级的例如，粘度为约100-150,000cp(2％在水中，在20℃下)，例如k100、k4m、k15m、k100m、e4m、e10m；粘度为80000-120,000cp(2％在水中，在20℃下)，例如k100mcr。观察到每单位剂量的屈他维林或其盐的亲水性聚合物的量在制剂的释放特性中起主要作用。亲水性控制释放聚合物的量可以是每单位重量的剂型约05-30％w/w。[0128]·制剂可以含有其它的缓释剂，包括疏水性聚合物以及一种或多种亲水性聚合物的组合。然而，单独的亲水性聚合物也可以用于获得具有由本文公开的制剂实现的期望特性的控制释放制剂。[0129]·控制释放制剂还可以含有“药物可接受的赋形剂”，其选自例如稀释剂、粘合剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。[0130]·稀释剂可以例如选自例如微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙和淀粉中的一种或多种。[0131]·粘合剂可以选自例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、天然或合成树胶和纤维素聚合物中的一种或多种。[0132]·润滑剂和助流剂可以选自例如滑石、胶体二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种。[0133]·为了保护屈他维林盐酸盐免受氧化降解，开发的制剂含有酸化剂。[0134]·酸化剂可以选自例如单独或组合的柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸和酒石酸。[0135]·抗氧化剂可以选自例如单独或组合的丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸和半胱氨酸。[0136]在一些实施方案中，屈他维林或其盐的cr制剂可以以片剂、珠粒、丸粒或胶囊的形式获得。片剂可以是未包衣的片剂、包衣的片剂或小片剂。例如，cr制剂可以是具有或不具有功能性或非功能性包衣的单层基质片剂或者双层、三层或多层片剂。功能性膜包衣是对固体口服剂型(例如，片剂、胶囊、颗粒或丸粒)的api(活性药物成分)的药物释放具有直接影响的包衣，实例包括具有可溶性聚合物的乙基纤维素分散体或具有水溶性成分的基于肠溶聚合物的分散体。而非功能性薄膜包衣不直接影响api的药物释放。该实例包括具有或不具有调味剂的基于hpmc的膜包衣分散体，以增强苦味药物如屈他维林的产品可接受性。片剂可以通过湿法制粒、干法制粒/压片或直接压制过程制备。[0137]选择输入的原料以确保存在最小水平的游离水，这对于引起屈他维林盐酸盐的降解可能是不利的。可以进行制造过程，特别是湿法制粒过程，所需的研究以调节最终药物产品中残留水分含量的水平。[0138]在一些实施方案中，压制片剂可以用合适的成膜组合物包衣。[0139]基于本领域已知的屈他维林ir片剂的性质，屈他维林的“一天一次剂型”的理论但迄今未满足的描述生物利用度和药代动力学性质的药物释放模式如下：[0140]时间(小时)释放％(范围)125-40230-50440-65860-8516nlt85[0141]本发明的发明人进行了几个制剂试验，包括cr聚合物、填充剂和其它药物辅助组分中的一种或组合，并且尝试干法制粒和湿法制粒制造过程以获得以上描述的屈他维林或其盐的cr释放制剂。以单层和双层片剂制剂进行初始实验。然而，尽管进行了几个试验，但实际上难以按照理论释放模式控制释放曲线，这在对于单层片剂的以下表1和表2中和对于双层片剂的表3和表4中是显而易见的。[0142]表1：通过不同的制造过程制备的单层片剂制剂[0143][0144]表2：表1的单层片剂制剂的溶出释放曲线[0145][0146][0147]表3：双层片剂制剂[0148][0149]表4：表2的双层片剂制剂的溶出释放曲线[0150][0151][0152]随后，将这些试验批次片剂中的少数暴露于加速稳定性条件并评价杂质分布。为了理解cr制剂的化学降解特性，将原型制剂暴露于“强制降解研究”，并且结果显示在下表5中。观察到对于暴露于加速条件的样品，存在接近2-3％w/w的水平的未知杂质。因此，为了开发具有所需曲线的稳定cr制剂，进行了屈他维林药物特性的制剂前研究，以确定一些关键物理化学性质，例如溶解度、溶出度、测定和相关物质参数以及药物稳定性特性等。[0153]表5：暴露于“强制/加速降解研究”的建议的cr制剂的化学降解特性[0154][0155]研究结果是最令人惊讶的。考虑到屈他维林易于氧化和水解降解的事实，假定添加抗氧化剂将增加其稳定性。然而，抗氧化剂的添加仅略微改善了稳定性。相反，令本发明人最惊讶的是，酸化剂的添加产生稳定性的显著改善，从而产生屈他维林的控制释放制剂。研究表明，掺入少量抗氧化剂以获得稳定的cr释放制剂是有利的，以便避免易于氧化/水解降解的屈他维林或其盐或活性剂的氧化降解。另外，结果表明添加单独的或与少量抗氧化剂组合的酸化剂也有助于开发屈他维林及其盐的稳定cr制剂。[0156]本发明的发明人令人惊讶地发现，只有在添加酸化剂并且不添加或添加少量抗氧化剂的情况下，才能实现具有降低的降解(并且具有12-24小时持续时间的释放曲线)的屈他维林或其盐的稳定cr剂量制剂。本发明人还开发了作为单层或多层；mups片剂，包衣的、未包衣的片剂，作为填充在胶囊中的丸粒或小片的不同的cr制剂。这些开发的片剂可以用非功能性或功能性包衣包被。胶囊壳基于明胶或非明胶聚合物。本发明的制剂可以是含有立即释放部分和延长释放部分的片剂或胶囊，其显示出双相药物释放曲线。这确保了与ir片剂相似的瞬时生物利用度，这在患者患有疼痛病况的情况下是特别理想的。ir部分包含赋形剂和稳定剂的混合物以及适当量的活性物质，其允许与ir片剂类似的立即释放作用，并且cr药物部分包含散布有适当份数的活性药物的适当量的聚合物、赋形剂和稳定剂，其确保在12-24小时持续时间内以受控方式释放药物。[0157]本发明提供了控制释放制剂，其包含屈他维林或其盐、至少一种酸化剂以及聚合物或聚合物的混合物以及药物可接受的赋形剂，其中所述制剂基本上不含抗氧化剂。抗氧化剂可以以制剂的0-10％(w/w)存在。[0158]在表6中提供了本发明的示例性cr制剂，其具有按照开发的制剂的相应成分的％范围。[0159]表6：本发明的示例性cr制剂[0160]组分％w/w范围活性药物15-60填料13-55着色剂0.1-0.6稳定剂0.5-10粘合剂3-9崩解剂0.5-8流动助剂0.2-1.5滑润剂0.2-2cr聚合物5-30[0161]开发的cr制剂被制备成不同的剂型，即，通过基于直接共混、直接压制、干法制粒或湿法制粒的技术制备的片剂或胶囊。对于湿法制粒制造过程，制粒流体可以是水醇或非水制粒流体，即，醇溶剂。[0162]制备包括屈他维林或其盐的制剂的单层控制释放片剂的方法，所述方法包括：(a)筛分并干混活性成分与酸化剂、聚合物和赋形剂过以获得药物-赋形剂共混物；(b)筛分并混合粒外成分与步骤(a)中获得的药物-赋形剂共混物；(c)压制步骤(b)的制剂以形成片剂。[0163]制备包含屈他维林或其盐的单层或多层片剂的方法，所述方法包括：(a)筛分并干混活性成分与酸化剂、聚合物和赋形剂过以获得干混物；(b)将干混物通过至少包含聚乙烯吡咯烷酮和异丙醇的粘合剂溶液制粒以获得颗粒；(c)干燥颗粒以获得所需干燥失重的干燥颗粒；(d)将经干燥的颗粒研磨，随后筛分，以获得特定尺寸的颗粒；(e)筛分粒外成分，随后与步骤‘d’中获得的颗粒混合；(f)压制步骤(e)的制剂以形成片剂。[0164]以下非限制性实施例进一步说明了屈他维林或其盐的cr制剂以及制备此类制剂的方法。[0165]实施例1：[0166]屈他维林cr制剂通过直接压制法以以下方式制备为“单层”片剂：[0167][0168]实施例2：[0169]屈他维林cr制剂通过湿法制粒法以以下方式制备为“单层”片剂：[0170][0171][0172]实施例3：[0173]屈他维林cr制剂通过湿法制粒法制备为“双层”片剂：[0174][0175]实施例4：[0176]屈他维林cr制剂通过湿法制粒法制备为“双层”片剂：[0177][0178][0179]实施例5：[0180]屈他维林cr制剂通过湿法制粒法制备为“双层”片剂：[0181][0182][0183]任选地，压制片剂可以用功能性和非功能性包衣剂包被。[0184]实施例6：[0185]屈他维林cr制剂通过湿法制粒法制备为“双层”片剂(60mg强度)[0186][0187]实施例7：[0188]屈他维林cr制剂通过湿法制粒法制备为“双层”片剂(120mg强度)[0189][0190]实施例8：[0191]屈他维林cr制剂通过湿法制粒法制备为“双层”片剂(180mg强度)[0192][0193][0194]实施例9：[0195]屈他维林cr制剂通过湿法制粒法制备为“双层”片剂(240mg强度)。[0196][0197][0198]实施例10：[0199]通过湿法制粒方法制备的屈他维林cr制剂颗粒(240mg强度)[0200][0201]实施例11：[0202]通过湿法制粒方法制备的屈他维林cr制剂颗粒(240mg强度)[0203][0204]实施例12：[0205]通过湿法制粒方法制备的屈他维林cr制剂颗粒(240mg强度)[0206][0207][0208]实施例13：[0209]通过湿法制粒方法制备的屈他维林cr制剂颗粒(240mg强度)[0210][0211][0212]实施例14：[0213]通过湿法制粒方法制备的屈他维林cr制剂颗粒(240mg强度)[0214][0215]实施例15：[0216]通过湿法制粒方法制备的屈他维林cr制剂颗粒(240mg强度)[0217][0218]实施例16：[0219]通过湿法制粒方法制备的屈他维林cr制剂颗粒(240mg强度)[0220][0221][0222]实施例17：[0223]通过湿法制粒方法制备的屈他维林cr制剂颗粒(240mg强度)[0224][0225][0226]实施例18：[0227]屈他维林cr制剂mups(多单元丸粒系统)片剂(240mg强度)[0228][0229]实施例19：[0230]具有cr丸粒(240mg强度)的屈他维林cr制剂胶囊。[0231][0232]体外溶出曲线[0233]本发明的制剂例示但不限于上文给出的实施例。图1中描述了本发明的示例性制剂的代表性药物溶出释放速率曲线。在37±0.5℃下，在1000ml、0.1nhcl(ph1.2)中，在75rpm下，使用uspii方法评价开发的制剂的“体外溶出曲线”。发现本发明的cr制剂的体外溶出释放曲线在约1小时后释放约25％至约40％、在约2小时后释放约30％至约50％、在约4小时后释放约40％至约65％、在约8小时后释放约60％至约85％以及在约16小时后释放nlt约85％。[0234]化学稳定性：[0235]新的药物产品中的杂质，例如药物物质的降解产物或药物物质与赋形剂和/或即时容器封闭系统的反应产物，统称为“降解产物”。通常，存在于新的药物物质中的杂质不需要在新的药物产品中监测或规定，除非它们也是降解产物。[0236]本发明提供了屈他维林或其盐或者易于氧化/水解降解的类似活性剂的稳定cr制剂。开发的制剂具有改善的化学稳定性，其中单个未知杂质水平小于0.2％w/w(按照目前可获得的药物产品的全球可接受的标准)。[0237]本发明的cr制剂的非限制性优点：[0238]1.通过广泛的试验以及开发聚合物、粘合剂、赋形剂与活性药物的有效比例开发的屈他维林的cr制剂实现了单一可摄取剂型的目标药物释放速率，并且实现了目标mec维持约24小时。[0239]2.本文公开的cr制剂被设计成实现立即起效和持续释放曲线。例如，在施用后约1小时内释放足够(治疗)量的屈他维林药物，以达到与立即释放剂型类似的血浆水平，并且历时约12-24小时的时间段逐渐释放剩余的药物，以将药物浓度维持在治疗窗内。[0240]3.屈他维林的cr制剂能够被配制成单层或多层片剂或多包衣小片剂、或填充在胶囊中的丸粒或珠粒。[0241]4.屈他维林的制剂能够通过直接压制、干法制粒、湿法制粒或流化床加工方法来制造。[0242]考虑到本说明书以及本文公开的实施方案的实践，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。本说明书和实施方案应仅被视为示例性的，本发明的真实范围和主旨由所附权利要求指示。此外，在本技术已经以特定的顺序列出了方法或过程的步骤的情况下，可以或者甚至在某些情况下便宜地改变进行某些步骤的顺序，并且本文以下阐述的方法或过程权利要求中的具体步骤不应被解释为是顺序特定的，除非在权利要求中明确地陈述这种顺序特定性。当前第1页12当前第1页12
技术特征：1.控制释放制剂，其包含屈他维林或其盐、聚合物或聚合物的混合物以及至少一种药物可接受的赋形剂，其中所述制剂包含至少一种酸化剂和0重量％至10重量％的抗氧化剂。2.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含约10mg至约300mg的屈他维林或其盐。3.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂包含所述制剂的15％至60％(w/w)的屈他维林或其盐。4.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述屈他维林盐是屈他维林盐酸盐。5.如权利要求1所述的制剂，其中所述至少一种酸化剂选自柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、以及它们的组合。6.如权利要求1所述的制剂，其中所述聚合物或聚合物的混合物选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其盐、乙基纤维素、卡波姆、甲基丙烯酸、聚环氧乙烷(peo)、以及它们的组合。7.如权利要求6所述的制剂，其中所述聚合物是聚环氧乙烷(peo)。8.如权利要求6所述的制剂，其中所述聚合物或聚合物的混合物是具有约100cp至150,000cp的表观粘度的羟丙基甲基纤维素，其中任选地，所述聚合物或聚合物的混合物是k100、k4m、k15m、k100m、e4m、e10m、methocelk100m cr、或它们的组合。9.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含所述制剂的05％至30％(w/w)的控制释放聚合物。10.如权利要求1所述的制剂，其中所述至少一种药物可接受的赋形剂选自树胶、填充剂、流动助剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、以及它们的组合。11.如权利要求10所述的制剂，其中所述树胶选自黄原胶、刺梧桐胶、槐豆胶、海藻酸、海藻酸钠、丙烯酸聚合物、以及它们的组合；所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、淀粉、以及它们的组合；所述粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、天然或合成树胶、纤维素聚合物、以及它们的组合；所述润滑剂和所述助流剂选自滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、以及它们的组合；以及所述崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、以及它们的组合。12.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂用于口服递送。13.如权利要求12所述的制剂，其中所述制剂是片剂、小片剂、mups(多单元丸粒系统)片剂或胶囊。14.如权利要求13所述的制剂，其中所述制剂呈可填充到胶囊中或压制成片剂的单层、双层、多层、包衣、未包衣或多包衣的丸粒、颗粒或珠粒的形式。15.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含控制释放部分和立即释放部分。16.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂任选地包括功能性或非功能性包衣。17.如权利要求13至16中任一项所述的制剂，其中所述片剂或胶囊通过湿法制粒、干法制粒/压片或直接压制方法制备。
18.如权利要求13至17中任一项所述的制剂，其中所述胶囊包括由基于明胶或非明胶的材料制备的壳。19.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂释放屈他维林或其盐持续至少24小时。20.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂在约1小时内引起与立即释放剂型类似的在个体血浆中的最低有效浓度，并且历时约12至24小时的时间段逐渐释放剩余的药物，以将药物浓度维持在屈他维林的治疗窗内。21.如前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有在约1小时后25％至40％、在约2小时后30％至50％、在约4小时后40％至65％、在约8小时后60％至85％以及在约16小时后不少于约85％的体外溶出释放曲线。22.控制释放制剂，其包含屈他维林或其盐、聚合物或聚合物的混合物以及至少一种药物可接受的赋形剂。23.如权利要求22所述的制剂，其中所述制剂包含约10mg至约300mg的屈他维林或其盐。24.如权利要求23所述的制剂，其中所述制剂包含所述制剂的15％至60％(w/w)的屈他维林或其盐。25.如权利要求22至24中任一项所述的制剂，其中所述屈他维林盐是屈他维林盐酸盐。26.如权利要求22所述的制剂，其中所述聚合物或聚合物的混合物选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其盐、乙基纤维素、卡波姆、甲基丙烯酸、聚环氧乙烷(peo)、以及它们的组合。27.如权利要求26所述的制剂，其中所述聚合物或聚合物的混合物是具有约100cp至150,000cp的表观粘度的羟丙基甲基纤维素，其中任选地，所述聚合物或聚合物的混合物是k100、k4m、k15m、k100m、e4m、e10m、methocelk100m cr、或它们的组合。28.如权利要求22至27中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含所述制剂的05％至30％(w/w)的控制释放聚合物。29.如权利要求22所述的制剂，其中所述至少一种药物可接受的赋形剂选自树胶、填充剂、流动助剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、以及它们的组合。30.如权利要求29所述的制剂，其中所述树胶选自黄原胶、刺梧桐胶、槐豆胶、海藻酸、海藻酸钠、丙烯酸聚合物、以及它们的组合；所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、淀粉、以及它们的组合；所述粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、天然或合成树胶、纤维素聚合物、以及它们的组合；所述润滑剂和所述助流剂选自滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、以及它们的组合；以及所述崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、以及它们的组合。31.如权利要求22至30中任一项所述的制剂，其中所述制剂用于口服递送。32.如权利要求31所述的制剂，其中所述制剂是片剂、小片剂、mups(多单元丸粒系统)片剂或胶囊。
33.如权利要求32所述的制剂，其中所述制剂呈单层、双层、多层、包衣、未包衣或多包衣的丸粒、颗粒或珠粒的形式，所述丸粒、颗粒或珠粒可以填充到胶囊中或压制成片剂。34.如权利要求22至33中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含控制释放部分和立即释放部分。35.如权利要求22至34中任一项所述的制剂，其中所述制剂任选地包括功能性或非功能性包衣。36.如权利要求22至35中任一项所述的制剂，其中所述制剂在约1小时内引起与立即释放剂型类似的在个体血浆中的最低有效浓度，并且历时约12至24小时的时间段逐渐释放剩余的药物，以将药物浓度维持在屈他维林的治疗窗内。37.如权利要求22至36中任一项所述的制剂，其中所述制剂具有在约1小时后25％至40％、在约2小时后30％至50％、在约4小时后40％至65％、在约8小时后60％至85％以及在约16小时后不少于约85％的体外溶出释放曲线。38.制备包含屈他维林或其盐的单层控制释放片剂的方法，所述方法包括：(a)筛分并干混屈他维林或其盐与酸化剂、聚合物和赋形剂以获得药物-赋形剂共混物；(b)筛分并混合粒外成分与所述药物-赋形剂共混物以获得制剂；(c)压制所述制剂以形成所述片剂。39.制备包含屈他维林或其盐的单层或多层片剂的方法，所述方法包括：(a)筛分并干混屈他维林或其盐与酸化剂、聚合物和赋形剂以获得干混物；(b)将所述干混物与至少包含聚乙烯吡咯烷酮和异丙醇的粘合剂溶液制粒以获得颗粒；(c)干燥所述颗粒以获得所需干燥失重的干燥颗粒；(d)将所述经干燥的颗粒研磨，随后筛分，以获得特定尺寸的颗粒；(e)筛分粒外成分，随后与所述特定尺寸的颗粒混合以获得制剂；以及(f)压制所述制剂以形成所述片剂。40.如权利要求38或39所述的方法，还包括用一种或多种功能性或非功能性包衣包被所述片剂。41.治疗有需要的个体中的以平滑肌痉挛性病况为特征的胃肠道、胆道、泌尿道和妇科病症的至少一种症状的方法，所述症状例如肠易激综合征、胆绞痛、胆囊结石、胆囊炎、胆管炎、肾绞痛、肾结石、输尿管结石、肾盂炎、膀胱炎、痛经、迫切性流产或子宫破伤风，所述方法包括向所述个体施用权利要求1至21或22至37中的任一项所述的制剂。42.如权利要求41所述的方法，其中所述制剂以呈片剂或胶囊形式的单层、双层、多层、未包衣、包衣或多包衣的丸粒、珠粒或颗粒施用。43.权利要求1至21或22至37中任一项所述的制剂用于治疗个体中的以平滑肌痉挛性病况为特征的胃肠道、胆道、泌尿道或妇科病症的至少一种症状的用途，包括向所述个体施用所述制剂。
技术总结本发明提供了包含屈他维林或其盐或者易于氧化/水解降解的类似活性剂的控制释放制剂。本发明提供了每天一次或两次的屈他维林或其盐的控制释放制剂，这避免了血浆水平的波动，由于简化的给药方案而减少了药物负担和副作用，从而改善了患者的依从性。本发明还提供了制备屈他维林或其盐的控制释放制剂的方法。本发明还提供了屈他维林或其盐的控制释放制剂，用于治疗个体的以平滑肌痉挛性病况为特征的胃肠道、胆道、泌尿道和妇科病症的至少一种症状。症状。症状。
技术研发人员：苏什玛
受保护的技术使用者：苏什玛
技术研发日：2021.03.09
技术公布日：2022/11/1
