1.本发明属于无机纳米材料和生物医学的交叉领域，具体涉及一种具有双模式荧光成像和磁共振成像引导光热治疗的稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶及其制备方法。
背景技术：2.光热治疗(ptt)作为非入侵的方式引发肿瘤消融以治疗肿瘤疾病的新模式已经成为一个新的研究热点。肿瘤组织因其复杂独特的微环境和代谢活动，单一的光热治疗模式可能存在肿瘤位置信息的非准确获取导致损伤周围健康组织的局限性，致使光热治疗效果并不如预期理想。多模式成像配合光热治疗能够准确获取肿瘤位置信息，有效地促进肿瘤消融，且几乎不会损伤健康组织得到了广泛关注。纳米材料因其多功能性、易制备、高稳定性等性质可用于构建肿瘤诊断和治疗的复合探针，在生物医学领域，如肿瘤的早期诊断和高效治疗等，表现出巨大的应用潜力。因此，构建具有多模式成像能力和高光热转换效率的单一纳米结构材料在生物医学治疗领域有重大研究价值。
3.在论文方面，2016年，z.gao等人合成了fe3o4@cs-icg/dox纳米复合材料，其中，fe3o4@cs和icg在肿瘤处表现出磁共振成像和荧光成像，在近红外光激发下实现对肿瘤的光热治疗(daltontrans.,45,19519-19528，2016)。2017年，h.zhang等人通过了在fe3o4@c核上原位生长卟啉-金属有机骨架(pmof)，其中fe3o4@c用作t2加权磁共振(mr)成像和光热疗法剂，pmof进行荧光成像，实现在荷瘤小鼠模型中荧光和mr双模态成像引导的ptt治疗(sci.rep.7,44153,2017)。2019年，x.hu等人设计制备了gd螯合共轭聚合物基治疗性纳米材料，利用该聚合物的低带隙供体-受体在体内可提供荧光成像，并通过纳米材料中gd
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可用于mri成像检查。将该材料给小鼠给药后，小鼠肿瘤位置显示出的荧光强度和mr强信号抑制肿瘤生长(theranostics,9(14):4168-4181,2019)。近期，x.chen等人基于静电和配位相互作用制备了无载体多组分自组装纳米系统(mnas-icg纳米钉)，完成在单一纳米体系中磁共振成像和荧光成像引导的光热治疗的能力。然而，迄今为止，利用荧光和磁共振成像引导的光热治疗多集中于有机小分子纳米材料复合材料，具有双模式荧光成像和磁共振成像引导光热治疗的无负载稀土离子掺杂薄片状磁性上转换纳米晶及其制备方法的研究还没有报到。
4.在专利方面，2016年，深圳大学杨海鹏发明了一种核壳型多功能纳米材料，其内核为上转换纳米发光材料，外壳为碱性锰化合物，所述内核与外壳之间还沉积有纳米金颗粒。上转换纳米材料可实现荧光标记；碱性锰化合物，进入肿瘤细胞后，碱性锰化合物分解为mri造影剂mn
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用于磁共振成像；纳米晶具有光热作用(201610149181.3)。2019年，上海大学孙丽宁等人发明了锰锌铁氧体包覆的磁性上转换发光纳米材料，上转换纳米晶部分为nagdf4或nandf4层，使其可以在近红外波长激发下产生荧光，gd离子和mn离子的存在使得材料具有磁性，用于磁共振成像造影剂，该材料同时具备光热效应，有望用于癌症治疗等医学领域(201911115285.2)。2021年，福建医科大学孟超肝胆医院的刘小龙等人发明了一种类
病毒空心氧化锰负载的naerf4:2％ho@nayf4稀土纳米材料，锰离子用于转移灶的化动力治疗和核磁共振成像造影剂，稀土纳米晶辐射的650和1180nm荧光可用于荧光成像(202111096606.6)。以上有关稀土掺杂纳米材料在荧光和磁共振双模式成像引导光热治疗的专利文献中，也没有对于单一、制备简单的纳米体系，在保证发光强度的前提下，通过控制纳米材料的体表比提高光热转换率的稀土离子掺杂上转换纳米晶及其制备方法进行报道。
5.综上所述，近年来，虽然稀土掺杂氟化物荧光复合材料的合成方法得到了快速发展，应用范围也在不断扩大，遍及生物成像(荧光成像、磁共振成像、光声成像等)、肿瘤治疗(光动力治疗、光热治疗)、信息存储及解密以及温度传感器制造等一系列领域。但是针对生物医学治疗领域应用中，具有多模式成像能力和高光热转换效率的单一、无负载的稀土掺杂薄片状磁性纳米材料的研究还没有报道，也没有公布与其相关的专利。
技术实现要素：6.本发明的目的是为简化多模态成像引导肿瘤治疗的纳米体系及其制备工艺，提供一种用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能稀土离子掺杂上转换纳米晶及其制备方法。
7.本发明的技术方案
8.用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的稀土离子掺杂磁性多功能上转换纳米晶，化学式是：naybf4:y
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/gd
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/re
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，其中re
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为er
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、tm
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或ho
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中的一种或者任意组合。
9.所述稀土离子掺杂上转换纳米晶呈六边形薄片或短棒状(晶相为六方晶相)，薄片厚度在35nm～45nm之间，径向长度为200nm～300nm；短棒轴向长度为80nm～230nm，径向长度为50nm～110nm。
10.所述稀土掺杂上转换纳米晶体可以进行上转换发光，在950～1000nm低功率近红外光的激发下能够实现上转换可见光辐射，在其发光光谱中可以明确看到激活剂离子的特征发射峰。
11.本发明提供的稀土离子掺杂磁性多功能上转换纳米晶的制备方法包括以下步骤：
12.步骤1、配置浓度为0.2g/ml的氢氧化钠(naoh)溶液，然后将油酸和无水乙醇加入到naoh溶液中，搅拌均匀得到淡黄色溶液；
13.所述naoh溶液、油酸和无水乙醇的体积比为3:10:10；
14.步骤2、向步骤1所得混合溶液中缓慢滴入摩尔浓度为2mol/l的nh4f溶液，大力搅拌5-10min时间得到均匀混合溶液；所述nh4f溶液与步骤1中的无水乙醇体积比为1:5；
15.步骤3、按照稀土离子共掺上转换纳米晶化学式naybf4:y
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/gd
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/re
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(re
3+
为er
3+
、tm
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、ho
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中的一种或者任意组合)的化学计数量之比称取稀土硝酸物并溶于去离子水中，搅拌均匀形成透明的稀土混合溶液；
16.所述稀土硝酸物为硝酸镱、硝酸钆、硝酸钇、硝酸铥、硝酸铒和硝酸钬的混合物，其摩尔百分比为(50-79)：(20-40)：(0-9)：(0-1)：(0-2)：(0-1)；
17.步骤4、将稀土硝酸盐混合溶液加入步骤2混合溶液中后搅拌均匀形成乳白色悬浮溶液；
18.步骤5、将步骤4混合悬浮溶液转移到内衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水
热反应，反应结束后，待反应釜自然冷却至室温，将产物洗涤烘干得到白色固体粉末，即稀土离子掺杂薄片状或短棒状磁性上转换纳米晶。
19.进一步，钠源为naoh、稀土源为稀土硝酸盐、氟源为nh4f，并且合成过程中使用的naoh晶体、nh4f、乙醇的纯度均不低于分析纯，稀土硝酸物纯度不低于99.9％。
20.进一步，所制备的用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶，掺杂到氟化物基质材料中的稀土离子y
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、gd
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、yb
3+
、er
3+
、tm
3+
、ho
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分别由稀土硝酸钇、硝酸钆、硝酸镱、硝酸铒、硝酸铥和硝酸钬提供，其中gd
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作为造影剂，yb
3+
作为敏化剂，er
3+
、tm
3+
、ho
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三种离子中的任意一种、两种或三种离子作为激活剂。
21.进一步，在步骤5进行水热反应中，水热反应的温度是160～200℃，反应时间为2.5～3.5h。
22.本发明具有如下有益效果：
23.本发明提供的稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶体可以进行上转换发光，将近红外泵浦光转换为波长较短的可见光发射。同时结合上转换纳米晶的磁性性质有望实现在单一材料上的荧光成像和磁共振成像(mrt)的多功能多模态成像。利用多模态成像引导光热治疗(ptt)，可实时准确获取肿瘤位置信息，有效地促进肿瘤消融，提高肿瘤治疗疗效。稀土离子掺杂薄片或短棒状磁性上转换纳米晶体有望为肿瘤诊断和治疗智能化单一纳米材料开发提供新思路。本发明提供的稀土离子掺杂薄片或短棒状磁性上转换纳米晶体的制备方法具有实验成本低、反应能耗低、制备过程简单可控、产物纯度高以及耗时短等优势。
附图说明
24.图1.本发明实施例1的稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶的x射线衍射图谱；
25.图2.本发明实施例1的稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶的扫描电子显微镜成像图(a)和粒子径向尺寸分布图(b)；
26.图3.本发明实施例2的稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶的扫描电子显微镜成像图；
27.图4.本发明实施例3的稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶的扫描电子显微镜成像图；
28.图5.本发明实施例1的稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶的发光光谱图；
29.图6.本发明实施例2的稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶的发光光谱图；
30.图7.本发明实施例1的稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶的光热转换图。
具体实施方式
31.下面结合附图及实施例对本发明的发明内容作进一步的描述。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，基于本发明的原理对本发明所做出的各种改动或修改同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
32.实施例1：本实施方式合成稀土离子掺杂薄片状磁性naybf4:y
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/gd
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/tm
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上转换纳米晶，方法按以下步骤实现：
33.步骤1、分别称取0.45g的naoh固体粉末，溶解在2.25ml的去离子水中磁力搅拌溶
解得到透明溶液。
34.步骤2、向步骤1所得的naoh溶液中先后滴入7.5ml无水乙醇和7.5ml油酸，并保持混合溶液在400rpm的转速下搅拌0.5h得到淡黄色混合溶液。
35.步骤3、向步骤2所得的淡黄色混合溶液中加入1.5ml浓度为2mol/l的nh4f溶液，整个滴加过程保证混合溶液在400rpm的转速下进行，形成后的混合溶液持续搅拌5min。
36.步骤4、根据稀土离子共掺上转换纳米晶化学式naybf4:y
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/gd
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/tm
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(y：yb：gd：tm＝9：50：40：1，摩尔比)的化学计数量之比称取0.069g的y(no3)3·
6h2o、0.45g的yb(no3)3·
6h2o、0.361g的gd(no3)3·
6h2o和0.009g的tm(no3)3·
6h2o固体粉末，并溶解在10ml去离子水中并大力搅拌0.5h得到混合均匀的稀土硝酸盐混合溶液；
37.步骤5、取步骤4所得的稀土溶液3ml缓慢加入步骤3形成的溶液中，该溶液在400rpm的转速下搅拌0.5h使其充分混合均匀，得到乳白色悬浮液。
38.步骤6、将步骤5中制得的混合溶液倒入内衬有聚四氟乙烯的不锈钢高压反应釜中，在180℃下进行水热反应3h，水热反应结束后，反应釜自然冷却至室温。
39.步骤7、将步骤6所得的水热反应结束带有沉淀的溶液转移至50ml离心管中，并通过离心机在8000rpm的转速下离心10min得到沉淀物。然后使用去离子水、乙醇将得到的沉淀物洗涤三次，并将洗净的沉淀物重新溶解在1ml去离子水中，形成溶液。然后放置鼓风干燥箱80℃的条件下烘干，得到稀土离子掺杂薄片状磁性naybf4:y
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/gd
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/tm
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(y：yb：gd：tm＝9：40：50：1，摩尔比)上转换纳米晶体。
40.通过上述合成方法合成的naybf4:y
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/gd
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/tm
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上转换微米晶为六方晶相结构(图1)，呈薄片状(图2)。在980nm近红外光激发下，在其发光光谱中可以明确看到tm
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在450nm、475nm处的蓝光发射峰以及650nm和695nm处的红光发射峰(图5)。并且在980nm近红外激发下，其光热转换效率高(图7)，有望应用于光热治疗领域中。
41.实施例2：本实施方式合成稀土离子掺杂短棒状磁性naybf4:gd
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/ho
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上转换纳米晶，步骤和方法与实施例1基本相同，不同之处在于：
42.所述稀土硝酸物为硝酸钆、硝酸镱和硝酸钬的混合物，其摩尔百分比为40％gd
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：59％yb
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：1％ho
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；
43.所述水热反应的温度是200℃；
44.其余地方与实施例1基本相同，此处不再一一赘述。
45.通过上述合成方法得到的naybf4:gd
3+
/ho
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上转换纳米晶为六方晶相结构，呈短棒状(图3)。在在980nm近红外光激发下，在其发光光谱中可以明确看到ho
3+
在541nm、547nm处的蓝光发射峰以及645nm处的红光发射峰(图6)。
46.实施例3：本实施方式合成稀土离子掺杂短棒磁性naybf4:gd
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/ho
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上转换纳米晶，步骤和方法与实施例1基本相同，不同之处在于：
47.所述稀土硝酸物为硝酸钆、硝酸镱和硝酸铥的混合物，其摩尔百分比为20％gd
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：79％yb
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：1％ho
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；
48.所述水热反应的温度是200℃；
49.其余地方与实施例1基本相同，此处不再一一赘述。
50.通过上述合成方法得到的naybf4:gd
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/ho
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上转换纳米晶为六方晶相结构，呈短棒状(图4)。在在980nm近红外光激发下，在其发光光谱中可以明确看到ho
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在541nm、547nm处
的蓝光发射峰以及645nm处的红光发射峰。
技术特征：1.一种用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶，其特征在于：所述上转换纳米晶体为稀土离子掺杂的磁性晶体，化学式为naybf4:y
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/gd
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/re
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，re
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为er
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、tm
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或ho
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中的一种或者任意组合。2.根据权利要求1所述的用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶，其特征在于：所述上转换纳米晶体呈薄片或短棒状，薄片厚度在35nm～45nm之间，径向长度为200nm～300nm；短棒轴向长度为80nm～230nm，径向长度为50nm～110nm。3.根据权利要求1所述的用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶，其特征在于：所述上转换纳米晶体的晶相为六方晶相。4.根据权利要求1所述的用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶，其特征在于：所述上转换纳米晶体在950～1000nm波段光的激发下能够实现上转换可见光。5.一种用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶的制备方法，包括以下步骤：步骤1、配置浓度为0.2g/ml的氢氧化钠(naoh)溶液，然后将油酸和无水乙醇加入naoh溶液中，搅拌均匀得到淡黄色溶液；所述naoh溶液、油酸和无水乙醇的体积比为3:10:10；步骤2、将摩尔浓度为2mol/l的nh4f溶液缓慢滴加到步骤1所述淡黄色溶液中，之后搅拌，得到均匀混合溶液；所述nh4f溶液与步骤1中的无水乙醇体积比为1:5；步骤3、按照权利要求1所述上转换纳米晶化学式称量稀土硝酸物粉末溶于去离子水中，搅拌均匀形成透明的稀土硝酸盐混合溶液；所述稀土硝酸物为硝酸镱、硝酸钆、硝酸钇、硝酸铥、硝酸铒和硝酸钬的混合物，其摩尔百分比为(50-79)：(20-40)：(0-9)：(0-1)：(0-2)：(0-1)；步骤4、将稀土硝酸盐溶液滴入步骤2混合溶液中并搅拌均匀形成乳白色悬浮溶液；步骤5、将步骤4的混合悬浮溶液转移到内衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应，反应结束后，待反应釜自然冷却至室温，将产物洗涤烘干得到白色固体粉末，即稀土离子掺杂磁性上转换纳米晶。6.根据权利要求5所述用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶的制备方法，其特征在于：经化学反应后稀土硝酸物中的gd
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、yb
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以及er
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、tm
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、ho
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三种离子中的任意一种、两种或三种离子可以同时掺杂到氟化物基质材料中，其中gd
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作为造影剂、yb
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作为敏化剂、er
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、tm
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、ho
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三种离子中的任意一种、两种或三种离子作为激活剂，实现单一材质具备磁性和光驱动的荧光可见光性质。7.根据权利要求5所述用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶的制备方法，其特征在于水热反应的温度是160～200℃，反应时间为2.5～3.5h，具有工艺简单、耗时短、高量产的优势。
技术总结本发明提供用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶及其制备方法，所述纳米晶的化学式为NaYbF4:Y
技术研发人员：巨丹丹 刘淑静 王艺成 罗明艳 赵世虎 修东铭
受保护的技术使用者：天津医科大学
技术研发日：2022.07.01
技术公布日：2022/11/1
