用于去除液体样品的组分的基质和相关的样品杯或混合杯
1.相关申请的交叉引用本技术涉及2020年3月9日提交的并且题为“matrix and associated sample or mixing cup used for removing components of a liquid sample”的美国临时专利申请序号62/987,077并在此要求其优先权，其公开内容通过引用并入本文。
2.本技术还涉及2020年3月9日提交的并且题为“method for removing interfering components of a liquid sample prior to dispensing same on a chemical reagent test slide”的命名idexx laboratories，inc.作为申请人的美国临时专利申请序号62/986,988，其公开内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明一般涉及用于从液体样品中去除组分的技术，并且更具体地说，涉及用于从血液样品中去除组分(例如蛋白质、血红蛋白、分析物和其它成分)的方法、装置和其它辅助设备。
4.相关技术的描述前述美国专利申请序号62/986,988 (在下文中称为“idexx专利申请”)公开了新颖的方法和装置，其可以用于去除液体样品的组分，所述液体样品例如全血、稀释的血液、血浆、血清等(在本文中通常称为“血液样品”)，其可能干扰由自动化学分析仪进行的测试或采用的测量，所述自动化学分析仪例如由idexx laboratories，inc.以商标vettest
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制造和销售的那些。例如，血液样品中的血红蛋白可能影响胆汁酸测定上进行的测量的准确性。前述idexx专利申请描述了采用多孔和无孔珠(例如琼脂糖基和二氧化硅基珠)的方法，将其保持在混合杯中，向其中加入血液样品。血液样品中的血红蛋白粘附到珠，并且附着血红蛋白的珠随着时间的推移通过重力沉降到杯的下部。占据杯上部的无血红蛋白的血液样品现在可以由形成化学分析仪的一部分的样品计量装置的移液器抽吸，并放在测试载玻片上。
技术实现要素：5.本发明的目的是提供基质，其具有引起液体样品的目标组分粘附于其上的结构特征，以提供不含目标组分的或目标组分减少的样品，所述样品可以随后加入到用于测定的测试载玻片或比色皿中。
6.本发明的另一个目的是提供基质，其可以形成样品杯、混合杯、试剂杯或离心杯的一部分，并且其可以用于去除或降低液体样品的组分的浓度。
7.本发明的再另一个目的是提供基质/杯组合，其与自动化学分析仪一起使用，以在将样品分配到干化学试剂测试载玻片上之前，去除液体样品(例如本文广泛定义的“血液样品”)的杂质或其它不需要的组分。
8.本发明的进一步的目的是提供用于去除液体样品中可能干扰对液体样品进行的
诊断测量的组分的方法。
9.本发明的又进一步的目的是提供基质，其可以被由自动化学分析仪使用的样品杯或混合杯接收，或形成其一部分，并且其承载功能化颗粒，加入到杯中的液体样品的组分与所述功能化颗粒粘附，以在测试样品之前从中去除该组分。
10.本发明的再进一步的目的是提供样品杯、混合杯、试剂杯或离心杯，其与自动化学分析仪一起使用，并且含有去除如本文所广泛定义的“血液样品”的血红蛋白或其它成分的基质，这些成分可能影响对血液样品进行的测试的准确性。
11.本发明的另一个目的是提供液体样品混合/分配技术，其去除液体样品的不期望的组分，这些组分可能影响对液体样品进行的测试和从其得到的测量。
12.本发明的又另一个目的是提供预处理或过滤的液体样品，在将预处理或过滤的液体样品分配到干化学试剂测试载玻片(例如胆汁酸测定测试载玻片)上之前，该液体样品具有最小或可忽略浓度的液体样品的组分，所述组分例如血液样品中的血红蛋白。
13.本发明的进一步的目的是使用目前可用的自动化学分析仪来分析试剂测试载玻片，以及根据本发明形成的特别设计的混合杯，该混合杯由分析仪使用并接收液体样品，其一起调节液体样品，使得样品具有降低浓度的干扰组分，该干扰组分可能另外影响从对液体样品进行的测试中得到的荧光或吸光度/反射率测量的准确性。
14.本发明的再进一步的目的是提供方法和装置，用于使用常规的化学分析仪去除液体样品的组分，并将液体样品分配到常规的、未修饰的干化学试剂测试载玻片上。
15.本发明的再另一个目的是提供承载功能化颗粒的专用基质，其用于在将液体样品分配到常规的试剂测试载玻片上之前，通过去除或最小化其干扰或不需要的组分的存在来预调节液体样品。
16.根据本发明的一种形式，基质由流体可以流过其的多孔介质形成。在一种形式中，所述基质以固定状态保持功能化颗粒，所述功能化颗粒去除流过所述基质的流体的组分。例如，多孔基质固定多孔或无孔琼脂糖基imac (固定的金属亲和力色谱法)珠或二氧化硅基imac珠或其它功能化颗粒，通过基质的液体样品的一种或多种组分与之粘附。因此，从液体样品中去除这样的组分，或者降低它们在其中的浓度，以提供可以分配在化学试剂测试载玻片或自动化学分析仪的样品保持比色皿上的过滤的液体样品。
17.基质可以是插入物或塞子的形式，其形成自动化学分析仪所使用的样品杯或混合杯、试剂杯或离心杯的一部分。例如，将血液样品从样品杯抽吸到适配在连接到形成自动化学分析仪的一部分的样品计量装置的泵的移液器的端部上的一次性尖端中，并且通过移液器转移到含有基质的混合杯中，将血液样品从尖端排出到杯中。通过毛细作用吸入到基质中或在来自移液器和与其连接的泵的液压或气压的影响下被迫进入基质中的血液样品根据需要流过存在于混合杯中的基质一次或多次。
18.血液样品的目标组分(例如血红蛋白)例如对功能化颗粒(例如被基质固定的前面提及的imac珠)具有亲和力并与之粘附，并且从血液样品中去除或至少降低在其中的其浓度。填充基质的过滤的血液样品在由移液器的反向泵作用引起的负流体压力下从基质中抽出，并且在混合杯的下部处通过基质流出，在那里，过滤的血液样品被移液器再次抽吸，并且如果需要，多次再引入到混合杯中的基质中，直到过滤的血液样品的目标组分被完全去除或过滤的血液样品中的组分达到期望的浓度。
19.结合附图阅读，由以下对其说明性实施方案的详细描述，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得明显。
附图说明
20.图1是本发明的基质的一种形式的底部透视图，将其成形为可被接收在样品杯、试剂杯或混合杯中的插入物或塞子，并且其由功能化颗粒形成或承载固定状态的功能化颗粒，加入到杯中的液体样品的目标组分与所述功能化颗粒粘附。
21.图2是图1所示的本发明的基质插入物或塞子的顶部透视图。
22.图3是图1和2所示的本发明的基质插入物或塞子的顶部平面图。
23.图4是图1-3所示的本发明的基质插入物或塞子的底部平面图。
24.图5是图1-4所示的本发明的基质插入物或塞子的侧视图。
25.图6是图1-5所示的本发明的基质插入物或塞子沿着图5的线6-6的横截面图，以及接收基质插入物或塞子在其中的混合杯的横截面图。
26.图7是本发明的基质的另一种形式的底部透视图，将其成形为可被接收在样品杯、试剂杯或混合杯中的插入物或塞子，并且其由功能化颗粒形成或承载固定状态的功能化颗粒，加入到杯中的液体样品的目标组分与所述功能化颗粒粘附。
27.图8是图7所示的本发明的基质插入物或塞子的顶部透视图。
28.图9是图7和8所示的本发明的基质插入物或塞子的顶部平面图。
29.图10是图7-9所示的本发明的基质插入物或塞子的底部平面图。
30.图11是图7-10所示的本发明的基质插入物或塞子的侧视图。
31.图12是图7-11所示的本发明的基质插入物或塞子沿着图11的线12-12的横截面图，以及接收基质插入物或塞子在其中的混合杯的横截面图。
32.图13是图6所示的基质插入物或塞子和混合杯的横截面图，并且说明形成自动化学分析仪的一部分的样品计量装置的移液器的尖端，该尖端被插入混合杯中以将液体样品递送到混合杯。
33.图14是图13所示的基质插入物或塞子、混合杯和移液器尖端的横截面图，并且说明在移液器尖端中的液体样品从基质插入物或塞子排出之前，移液器尖端被轴向穿过基质插入物或塞子形成的中心孔完全接收。
34.图15是基质插入物或塞子、混合杯和移液器尖端在图14所示的它们的相对位置的横截面图，并且说明在液体样品已经从移液器尖端排出之后液体样品进入基质插入物或塞子的流动路径。
35.图16是基质插入物或塞子、混合杯和移液器尖端在图15所示的它们的相对位置的横截面图，并且说明当液体样品被重新抽吸到移液器尖端中时来自基质插入物或塞子的“清洁的”液体样品的流动路径。
具体实施方式
36.图1-12显示根据本发明形成的混合杯或试剂杯4中的基质2的各种结构，它们一起由自动化学分析仪使用，以在测试液体样品6之前去除或降低液体样品6的目标组分的浓度。如前面提及的，液体样品6可以是但不限于“血液样品”，如本文广泛定义为全血、稀释的
血液、血浆、血清等，并且目标组分可以是但不限于可能干扰在化学分析仪上对液体样品6进行的测试和采用的测量的组分，例如在通过自动化学分析仪对血液样品进行的胆汁酸测定测试中的血红蛋白组分，例如在前述idexx专利申请中所述的，或者是抗原、抗体、蛋白质、分析物或血液样品的一些其它成分。通过
背景技术：，自动化学分析仪包括具有移液器8的样品计量装置或子组件，在移液器上适配有一次性移液器尖端10，移液器8连接到泵(未显示)，使得液体样品6可以被抽吸到移液器尖端10中或从其中排出。
37.在前述idexx专利申请中，液体样品的目标组分粘附于混合杯中的具有液体样品的悬浮液中的imac (固定的金属亲和力色谱法)多孔珠，并且其上粘附有组分的珠通过重力沉降到杯的底部。占据杯的上部的一定体积的无组分的液体样品被移液器抽吸到其尖端中，用于将样品分配到测试载玻片上。本技术中公开的方法和装置与前述申请中描述的那些不同，因为imac珠或其它功能化颗粒被固定在基质2中，并且不与液体一起进入悬浮液中，如将在随后的段落中更详细地解释的。
38.如在图1-6中所示，基质2优选形成为插入物或塞子12，将其成形以与在其中接收基质2的混合杯、样品杯、试剂杯或离心杯4的内部形状紧密一致。例如，与前述由idexx laboratories, inc.销售的catalyst dx
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仪器一起使用的样品杯、试剂杯和混合杯4具有大体上截头圆锥形的形状，形成为具有大体上圆柱形的上部14、锥形中部16和直径比上部14的直径小的大体上圆柱形的下部18。因此，在图1-6中所示的实施方案中，基质插入物或塞子12 (在下文中称为“基质插入物”)具有类似的大体上截头圆锥形的形状，具有大体上圆柱形或圆形的上部20，这导致直径减小的锥形中部22，其进而导致直径小于上部20的直径的大体上圆柱形的下部24。基于接收基质插入物在其中的杯4的内部尺寸来选择基质插入物12的总体外部尺寸，使得基质插入物12被杯4紧密地接收并与杯4的内部形状一致，其中基质插入物12的侧壁26紧密地接合杯4的侧壁28的至少一部分。这样的结构确保加入到杯4中的液体样品6将与存在于其中的基质插入物12接触，并将通过毛细作用或通过移液器8的泵作用引起的液压或气压被吸入到基质2中，而不是环绕基质插入物12的外侧的裙部，这将更详细地描述。
39.或者，并且如在图7-12中所示，对于具有大体上圆柱形的内部形状的样品杯、试剂杯或混合杯4，基质插入物12可以采用圆柱形的形状。同样，与在图1-6中所示的实施方案类似，选择圆柱形基质插入物12的尺寸使得其外侧壁26紧密地接合接收基质插入物12在其中的杯4的内侧壁28。
40.在上述并且在图1-12中所示的基质插入物12的任一实施方案中，基质插入物12可以从在其中接收它的杯4的内部底表面30稍微升高，以与底表面30一起限定选定体积的井或室32，以接收液体样品6，该液体样品通过重力作用穿过基质插入物12或通过形成化学分析仪的样品计量子组件的一部分的移液器8从基质插入物12抽吸而被抽出。井或室32还提供一定体积的空间以接收被移液器8从其尖端10排出的液体样品6。这也将在以下段落中解释。
41.在图1-6中所示的基质插入物12的一种形式中，井或室32可以由一个或多个支架34形成，该支架是从基质插入物12的下部24向外和向下延伸的基质插入物12的部分。支架34将基质插入物12的下部24升高到杯4的内部底表面30上方预定距离，以限定具有给定体积的室或井32。
42.在图7-12中所示的圆柱形基质插入物12也可以包括一个或多个支架34，如在图1-6中所示的，以限定室或井32。然而，应当注意，如果圆柱形基质插入物12用于具有弯曲底部的圆柱形杯4中，类似于常规的试管，而不是具有平坦的底部，则可以不需要支架34，因为杯4的底部的曲率将保持基质插入物12在底部上方，以与基质插入物12一起限定液体样品接收井或室32。
43.或者，如果基质插入物12固定在杯4内离杯4的内部底表面30给定距离的位置，以与杯4一起限定液体样品接收井或室32，则在基质插入物12的任一实施方案中不需要支架34。
44.优选地，并且如在图1-12中所示，基质插入物12形成为具有中心孔36，其轴向延伸通过基质插入物12的厚度，从基质插入物12的顶表面38延伸到底表面40。优选地，定该孔36的形状、长度和直径尺寸以与从移液器8的端部延伸的一次性尖端10的外部形状一致并紧密地接收该一次性尖端。因此，当移液器尖端10被在基质插入物12中形成的中心孔36接收时，它与其形成密封，使得移液器尖端10承载的液体样品6从中排出并进入位于杯4底部的液体样品接收井或室32中。此外，当尖端10被基质孔36接收时，期望在移液器尖端10和基质插入物12之间形成的密封确保由移液器8的抽吸所引起的足够的反向液压或气压从插入物12中抽出填充插入物12的基质材料的无组分的液体样品6。或者，基质插入物12的中心孔36可以形成为具有过大的内部直径，使得当移液器尖端10被孔32接收时，在移液器尖端10和限定孔36的基质插入物12内壁44之间限定空间42。提供该环形空间42，使得当液体样品6从移液器尖端10排出到其中存在基质插入物12的杯4的底部时，一些液体样品6将在该空间42内沿着移液器尖端10的外侧壁向上流动，并将与限定孔36的基质插入物12的内壁44接触，并将在该处通过毛细作用被吸入到基质2中。
45.在基质插入物12的顶表面38处，基质插入物12的孔36可以形成为具有漏斗状的进入开口46，例如在图1-12中所示。漏斗状的进入开口46有助于将移液器尖端10的自由端正确地引导到基质插入物12的孔36中。
46.同样如在图1-12中所示，基质插入物12可以形成为具有一个通道，或周期性地彼此间隔的多个通道48，并形成为在基质插入物12的侧壁26中围绕其圆周纵向延伸的凹部。通道48与位于基质插入物12和杯4的内部底表面30之间的液体样品接收井或室32流体连通。当液体样品6从移液器尖端10排出到井或室32中时，一些液体样品6将流入通道48中，通过杯4的内侧壁28包含在其中，并将被引导至基质插入物12的上部20或甚至基质插入物12的顶表面38，在那里其将通过毛细作用被吸入到基质2中。提供通道48以帮助将液体样品6分配到基质插入物12的上部20和在那里的基质2。通道48可以沿着基质插入物12的纵向长度一直延伸，以将液体样品6提供至其顶表面38，在那里样品6将从插入物12的顶表面38被吸入到基质2中，或者通道48可以在未达到顶表面38处终止，使得在其中流动的液体样品6将在插入物12的侧壁26处被吸入到基质2中。
47.基质2由多孔材料形成，该多孔材料允许液体样品6通过毛细作用、离心或在气压或液压的影响下从中流过，该液体样品是全血、稀释的血液、血浆、血清或其它形式的血液样品或另一种类型的流体。由其形成基质2的多孔材料优选具有通过毛细作用容易地吸收或“芯吸”具有宽或有限粘度的液体样品6或承载不同尺寸的颗粒或微粒的能力，所述颗粒或微粒例如红细胞或白细胞、蛋白质(例如血红蛋白)、白血球、粒细胞和悬浮在液体中的其
它类型的颗粒，并且具有允许液体穿过基质插入物12的宽度和长度而几乎没有或没有“堵塞”的孔隙率。此外，基质材料应当具有充当试剂的载体的能力，所述试剂例如功能化颗粒50，例如多孔或无孔珠和纳米颗粒，包括imac琼脂糖基珠和二氧化硅基珠，如前述idexx专利申请中描述的那些，并且将这样的功能化颗粒50保持在固定状态，而当被液体样品6润湿时颗粒50不释放。
48.这样的基质材料可以包括但不限于由合成或天然纤维(例如，玻璃或纤维素基材料或热塑性聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯或聚酯)构成的纤维材料；由微粒材料(例如，玻璃或各种热塑性聚合物)构成的烧结的结构；或由硝化纤维素、尼龙、聚砜等(通常本质上是合成的)构成的流延膜。多孔基质材料可以由烧结的聚乙烯的细颗粒构成，通常称为多孔聚乙烯，例如烧结的聚乙烯珠；优选地，这样的材料的密度在0.35-0.55克/立方厘米之间，孔径在5-40微米之间，并且空隙体积在40-60%之间。优选由交联的或超高分子量聚乙烯构成的微粒聚乙烯。由多孔聚乙烯构成的流动流基质具有所有以上所列的期望的特征，并且此外，容易制造成各种尺寸和形状。特别优选的材料是来自chromex corporation fn#38-244-1 (brooklyn, new york)的10-15微米多孔聚乙烯。另一种优选的材料是fusion5
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液体流动基质材料，可从whatman, inc., u.s.a.,现在是global life sciences solutions usa llc of pittsburgh, pennsylvania获得。
49.在一种形式中，多孔基质2可以具有平均孔径为1-250微米的开孔结构，并且在进一步的方面，平均孔径为约3-100微米，或约10至约50微米。
50.本发明人在本文中考虑的并且可以由其形成基质插入物12并在其中发生全向流动的可能的合适的多孔材料的实例是由porex corporation of fairburn, georgia制造的高密度或超高分子量聚乙烯材料。该材料通过烧结熔融超高分子量聚乙烯(uhmw-pe)的球形颗粒而制成。这产生了平均孔径为8-20微米的多孔结构，取决于颗粒的尺寸(分别为20-60微米)。
51.虽然由聚乙烯制成的基质2可以适用，但也可以使用由其它烯烃或其它热塑性材料（例如聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯和氯乙烯的共聚物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯等）形成的全向流动材料。这样的材料的实例包括来自ge osmonics, inc. (minnetonka, minnesota)的magna nylon supported membrane、来自cuno inc., 现在是3m purification inc. (meriden, connecticut)的novylon nylon membrane和来自millipore corporation (billerica, massachusetts), 现在是merck kgaa of darmstadt, germany的durapore
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membrane。
52.可以适用于形成基质插入物12的其它多孔材料包括天然的、合成的或天然存在的或合成改性的材料：纤维素材料（例如纸、纤维素和纤维素衍生物(例如醋酸纤维素和硝化纤维素)、纤维玻璃、玻璃纤维、布(天然存在的(例如棉)和合成的(例如尼龙)两者)；多孔纤维基质；淀粉基材料、交联的葡聚糖链；陶瓷材料；烯烃或热塑性材料，包括聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、乙酸乙烯酯和氯乙烯的共聚物以及聚氯乙烯-二氧化硅的组合等的那些）的纸(纤维)或膜(微孔)。该列表是代表性的，而不意味着限制。
53.例如，在美国专利号5,726,010中阐述的用于流体流动基质的至少一些多孔材料可以用于形成本发明的基质插入物12，并且这样的公开内容通过引用并入本文。
54.或者，多孔基质2本身可以由功能化颗粒50形成，例如前面提及的imac珠，它们以固定状态结合在一起。
55.形成多孔基质插入物12的颗粒50，无论它们是球形还是另一种形状，都可以通过烧结和/或压制或通过施加热而结合在一起。例如，可以在烧结模具中形成基质插入物12；更具体地，基质2在离线形式或模具中烧结和/或压制，然后插入或压制到杯4的下部18中。
56.或者，基质插入物12可以原位形成，即，在杯4内，通过用颗粒介质部分填充杯4，然后将形成基质插入物12的上部轮廓的模具向下放在颗粒介质的顶部上，将颗粒压制成插入物12的形状。然后可以加热杯4、颗粒介质和模具以将颗粒自身结合并结合到杯4的内部侧壁28，以形成基质插入物12并将插入物12在其中期望的位置固定到杯4。如前面提及的，限定多孔基质插入物的球形或一些其它形状的介质颗粒可以具有以固定状态附着于其上的功能化纳米颗粒、imac珠等，或者介质颗粒本身可以被功能化，使得与基质插入物12接触的液体样品6的目标组分将直接粘附于功能化介质颗粒。
57.设想用于形成基质2的另一种方法是使用粘结剂或粘合剂代替压力和热来形成聚合物或共聚物键或颗粒的类似物。形成这样的键的方法可以与基质2的试剂涂布方法组合，以加入试剂或其它功能化颗粒50，以形成并结合颗粒50，并固定功能化试剂以活化多孔基质2。
58.在形成基质插入物12的又另一种方法中，由功能化颗粒50形成或承载固定的功能化颗粒50的原始液体颗粒介质(例如热塑性树脂)可以被注入到模具中并在模具内或模具外固化，结果形成具有期望形状并允许流体从其流过的多孔基质插入物12。
59.在形成基质插入物12的又进一步的方法中，通过将多孔的并且允许流体从中流过的原料介质切割成几部分可以形成插入物12，所述部分被机械加工成具有特定形状和特定特征，例如支架34、通道48、中心孔36和通向孔36的漏斗形进入端口46，如在图1-6中所示，并且能够适配到样品杯、试剂杯、混合杯或离心杯4中并且与其内部形状一致。对于在图7-12中所示的圆柱形基质插入物12，可以将给定直径的空心管形式的原料介质切割成分段长度，并且也机械加工以提供任何期望的特征，例如，扩孔、漏斗形进入开口46，其引导移液器尖端10朝向并通过插入物12的中心孔36。
60.如果基质插入物12在杯4的外部形成，则在将完成的插入物12插入杯4中之前，可以通过将涂层喷到基质介质上，或使用滴管，其中功能化试剂或颗粒50的涂层通过毛细作用被吸入到基质介质中，或通过气压或液压被强制进入介质中，将基质介质浸入一定体积的液体试剂中，然后真空干燥基质介质上的功能化试剂或颗粒50，或通过使用环境或高温干燥方法，或通过冻干，来用期望的试剂或其它功能化颗粒50涂布基质介质。这些方法中的许多(如果不是全部)可以用于在原位(即当基质介质已经存在于杯4中时)用试剂或功能化颗粒50涂布基质介质。
61.根据本发明由功能化颗粒50形成或承载固定状态的功能化颗粒50的基质插入物12以如下所述的方式用于处理、去除或至少降低液体样品6的组分的浓度，并且现在应参考附图的图13-16。
62.在使用本发明的基质2来去除血液组分的一个实例中，将预定体积(例如，20微升)的全血或血液组分(例如，血浆或血清)从样品杯(未显示)抽吸到适配在形成自动化学分析仪的样品计量装置的一部分的移液器8的端部的一次性尖端10中。然后，将来自另一个杯
(未显示)的预定体积(例如，20微升)的稀释剂或缓冲溶液抽吸到移液器尖端10中。(或者，血液样品和稀释剂或缓冲溶液可以预先混合，并从样品杯抽吸到移液器尖端10中。)如在图13中所示，将含有血液样品和稀释剂/缓冲溶液的移液器尖端10降低到含有根据本发明形成的功能化基质插入物12的混合杯或试剂杯4中，直到尖端10被在基质插入物12中形成的中心孔36完全或至少部分地接收，如在图14中所示。在本发明的一种形式中，移液器尖端10在顶表面38和限定孔36的其内侧壁44处与插入物12形成密封。在本发明的另一种形式中，在移液器尖端10和基质插入物12之间没有形成完全密封，使得流体(例如，血液样品和稀释剂/缓冲溶液)可以在移液器尖端10和基质插入物12之间的环形空间42中流到插入物12的顶表面38。
63.现在，并且如在图15中所示，将移液器8的泵作用反向以将40微升的血液样品和稀释剂/缓冲溶液从移液器尖端10排出到杯4的底部(即，进入液体样品接收井或室32，如果提供了这样的接收井或室)，使得血液样品和稀释剂/缓冲溶液将与基质插入物12接触。血液样品和稀释剂/缓冲溶液将通过毛细作用或在由移液器8的泵作用所引起的液压或气压的力的作用下被吸入到插入物12的基质2中，其中血液样品和稀释剂/缓冲溶液将暴露于由插入物12的基质2承载或形成该基质2的功能化颗粒50。
64.应注意，血液和稀释剂/缓冲溶液不仅在插入物12的底表面40处与基质2接触，而且当其在插入物12的侧通道48和孔空间42中反向向上流动时在其侧面26、内孔壁44和顶表面38上与基质接触。血液样品和稀释剂/缓冲溶液将流入并通过多孔基质插入物12，在那里样品的目标组分(即，血红蛋白或一些其它蛋白质或细胞类型)将粘附于基质2的固定的功能化颗粒50，并将类似地固定在基质插入物12的范围内。应进一步注意，如果血液样品在其加入到基质插入物12之前未与稀释剂/缓冲溶液预混合，血液样品和稀释剂/缓冲溶液流入并通过基质2将引起血液样品和稀释剂/缓冲溶液混合。更具体地，基质2由于其孔隙率同时引起血液样品和稀释剂/缓冲溶液的湍流混合以及引起血液样品与功能化颗粒50的反应。
65.现在，并且如在图16中所示，随着移液器尖端10仍然在插入物12的孔36内的适当位置，将移液器8的泵作用反向，使得将不含目标组分或具有降低浓度的目标组分的血液和稀释剂/缓冲剂的混合溶液从插入物12的基质2中抽出，并且最可能与一些空气或可能的空气气泡一起被重新抽吸到尖端10中。由于优选的稀释剂/缓冲溶液含有消散气泡的消泡组分，抽吸气泡不应成为问题；此外，空气有助于将血液样品和稀释剂/缓冲溶液混合在一起。
66.应当认识到，插入物12的基质2可以承载高浓度的固定的功能化颗粒50或由其形成，当使用溶液中的功能化颗粒时更是如此，如在前述idexx专利申请中公开的，该专利申请教导了去除液体样品的干扰组分的方法。因此，通过使用具有固定的功能化颗粒50的本发明的基质2，可以在液体样品6单次通过基质2的情况下去除液体样品6的大部分(如果不是全部)目标组分。使用本发明的功能化基质2的另一个优点是，不需要组分粘附颗粒通过重力在液体样品6中沉降的时间，该沉降是在前述idexx专利申请中公开的方法中进行的步骤。
67.在任何情况下，如果需要，血液或液体样品6可以通过插入物12的基质2若干次，通过将液体样品6和任何从移液器尖端10抽吸的空气排出到杯4的底部并将从基质插入物12抽出的液体样品6重新抽吸到尖端10中的顺序，直到基本上所有的目标组分通过其粘附于基质2的功能化颗粒50而从液体样品6中去除。该过程中的最终抽吸步骤将尽可能多地将液
体样品6从基质2中抽出，但是可以设想在本发明的范围内，向具有插入物12的杯4施加向心力(即，离心)以帮助将不含目标组分的液体样品6从基质2的间隙中拉出。“清洁的”液体样品6现在可以放在化学试剂测试载玻片上或样品保持比色皿上用于通过自动化学分析仪的测试。
68.因此，插入物12形式的本发明的基质2基本上用作过滤器或双向流动柱以去除液体样品6的目标组分。基质2本身可以由功能化珠或颗粒50形成，或者可以以另一种形式，由用于固定功能化纳米珠的微珠形成。基质2是多孔的，并且允许液体样品6流过它。
69.在本发明的另一种形式中，插入物12可以由浸渍有功能化颗粒50的基质的环形层的堆叠形成，将环形孔对准以限定穿过插入物12的中心孔36。
70.在本发明的又另一种形式中，插入物12的基质2可以在中心孔36的底部和插入物12的底表面40之间的由支架34限定的液体样品接收室32上方的总体区域中制造得较厚。相信利用上述构造，插入物12可以产生通过基质2的更好的流体流动。
71.尽管本文主要描述了将插入物12放置在由自动化学分析仪使用的混合杯4中，设想将插入物12放置在样品杯、试剂杯、离心杯或可以用于去除液体样品6的目标组分或降低其在液体样品6中的浓度的任何其它类型的杯或液体保持容器中，并且应当理解，本文和在权利要求中使用的术语“混合杯”4应当被解释为包括所有前述杯和容器。
72.尽管本文已经参考附图描述了本发明的说明性实施方案，应当理解，本发明不限于这些精确的实施方案，并且在不脱离本发明的范围或精神的情况下，本领域技术人员可以在其中实现各种其它改变和修改。
技术特征：1.插入物，其安装或可插入到混合杯中并由自动化学分析仪使用，用于去除液体样品的目标组分，所述自动化学分析仪包括样品计量装置，所述样品计量装置具有适配有一次性移液器尖端的移液器和可操作地连接到所述移液器的泵，所述泵用于将所述液体样品抽吸到所述移液器尖端中并从中排出所述液体样品，所述插入物包含：多孔基质，所述多孔基质由功能化颗粒形成或承载固定状态的功能化颗粒，所述功能化颗粒具有使得所述液体样品的所述目标组分粘附到所述功能化颗粒的性质，所述多孔基质具有允许所述液体样品流过其的预定的孔隙率；其中，当所述液体样品从所述移液器尖端排出时，所述液体样品通过毛细作用被吸入到所述插入物的所述基质中，或者通过由所述样品计量装置的所述泵施加在其上的正液压或气压而被迫进入所述基质中，由此所述液体样品的所述目标组分粘附到所述基质的所述固定的功能化颗粒；和其中，在通过所述样品计量装置的所述泵施加在所述基质内的所述液体样品上的负液压或气压下，不含所述目标组分或具有降低浓度的目标组分的液体样品从所述插入物的所述基质中被抽出并被抽吸到所述移液器尖端中，用于随后通过所述自动化学分析仪的测试。2.权利要求1所定义的插入物，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述插入物在所述一个或多个侧壁中形成一个或多个液体流动通道，所述一个或多个液体流动通道沿着所述一个或多个侧壁的至少一部分纵向延伸，所述一个或多个通道与所述插入物的所述基质流体连通。3.权利要求1所定义的插入物，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述插入物具有轴向形成于其中的中心孔，所述中心孔从所述插入物的顶壁至所述插入物的底壁穿过所述插入物，定所述孔的尺寸以至少部分地接收所述样品计量装置的所述移液器尖端。4.权利要求3所定义的插入物，其中所述插入物的所述顶壁具有形成于其中的漏斗形进入端口，所述漏斗形进入端口与所述中心孔对准并流体连通。5.权利要求1所定义的插入物，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述插入物包括至少一个支架，所述至少一个支架从所述插入物的所述底壁向外延伸预定的距离，所述至少一个支架有助于在所述插入物的所述底壁和所述混合杯之间限定用于在所述插入物被所述混合杯接收时接收所述液体样品的室。6.权利要求1所定义的插入物，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述插入物形成为具有大体上截头圆锥形的形状，并且包括具有第一直径并且位于其顶壁处或附近的大体上圆形的上部、从所述上部延伸的直径减小的锥形中部、以及从所述中部延伸并且位于其底壁处或附近的大体上圆柱形的下部，所述下部具有小于所述上部的所述第一直径的第二直径。7.权利要求1所定义的插入物，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁
和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述插入物形成为具有大体上圆柱形的形状。8.权利要求1所定义的插入物，其中所述混合杯限定用于接收所述液体样品的内部腔，并且包括内部底表面；和其中所述插入物被所述混合杯接收并且定位在所述混合杯的所述内部腔内，使得所述插入物的所述底壁与所述混合杯的所述内部底表面间隔开以与其一起限定用于接收所述液体样品的室。9.权利要求1所定义的插入物，其中所述插入物的所述基质由以固定状态保持功能化颗粒的介质形成。10.权利要求9所定义的插入物，其中所述功能化颗粒是imac (固定的金属亲和力色谱法)珠。11.权利要求10所定义的插入物，其中所述imac珠是琼脂糖基珠和二氧化硅基珠中的至少一种。12.权利要求9所定义的插入物，其中所述功能化颗粒是纳米珠。13.权利要求1所定义的插入物，其中所述插入物的所述基质由功能化颗粒形成。14.权利要求13所定义的插入物，其中所述功能化颗粒是imac (固定的金属亲和力色谱法)珠。15.权利要求14所定义的插入物，其中所述imac珠是琼脂糖基珠和二氧化硅基珠中的至少一种。16.权利要求15所定义的插入物，其中所述功能化颗粒是纳米珠。17.权利要求1所定义的插入物，其中所述基质由含有塑料粘结剂的玻璃纤维基材料形成。18.权利要求1所定义的插入物，其中所述基质由选自以下的多孔材料形成：天然的、合成的或天然存在的或合成改性的材料；纤维材料；纤维素材料的膜，所述纤维素材料包括纸、纤维素和纤维素衍生物，所述纤维素衍生物包括醋酸纤维素和硝化纤维素，纤维玻璃、玻璃纤维、布，所述布是天然存在的和合成的两者，所述天然存在的包括棉，所述合成的包括尼龙；多孔凝胶包括硅胶、琼脂糖、葡聚糖和明胶；多孔纤维基质；淀粉基材料；交联的葡聚糖链；陶瓷材料；烯烃和热塑性材料，包括聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、乙酸乙烯酯和氯乙烯的共聚物以及聚氯乙烯-二氧化硅的组合的膜。19.权利要求1所定义的插入物，其中所述基质选自以下材料：烧结的聚乙烯珠；硝化纤维素；玻璃纤维；和纸。20.组合：混合杯，所述混合杯限定用于接收液体样品的内部腔；和安装在所述混合杯的所述内部腔内的插入物，所述混合杯和所述插入物由自动化学分析仪使用，用于去除由所述混合杯接收的所述液体样品的目标组分，所述自动化学分析仪包括样品计量装置，所述样品计量装置具有适配有一次性移液器尖端的移液器，用于将所述液体样品抽吸到所述移液器尖端中并从中排出所述液体样品；其中所述插入物包括多孔基质，所述多孔基质由功能化颗粒形成或承载固定状态的功能化颗粒，所述功能化颗粒具有使得所述液体样品的所述目标组分粘附到所述功能化颗粒
的性质，所述多孔基质具有允许所述液体样品流过其的预定的孔隙率；其中，当所述液体样品从所述移液器尖端排出时，所述液体样品通过毛细作用被吸入到所述插入物的所述基质中，或者通过由所述样品计量装置的所述泵施加在其上的正液压或气压而被迫进入所述基质中，由此所述液体样品的所述目标组分粘附到所述基质的所述固定的功能化颗粒；和其中，在通过所述样品计量装置的所述泵施加在所述基质内的所述液体样品上的负液压或气压下，不含所述目标组分或具有降低浓度的目标组分的液体样品从所述插入物的所述基质中被抽出并被抽吸到所述移液器尖端中，用于随后通过所述自动化学分析仪的测试。21.权利要求20所定义的组合，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述插入物在所述一个或多个侧壁中形成一个或多个液体流动通道，所述一个或多个液体流动通道沿着所述一个或多个侧壁的至少一部分纵向延伸，所述一个或多个通道与所述插入物的所述基质流体连通。22.权利要求20所定义的组合，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述插入物具有轴向形成于其中的中心孔，所述中心孔从所述插入物的顶壁至所述插入物的底壁穿过所述插入物，定所述孔的尺寸以至少部分地接收所述样品计量装置的所述移液器尖端。23.权利要求22所定义的组合，其中所述插入物的所述顶壁具有形成于其中的漏斗形进入端口，所述漏斗形进入端口与所述中心孔对准并连通。24.权利要求20所定义的组合，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；其中所述混合杯包括内部底表面；和其中所述插入物包括至少一个支架，所述至少一个支架从所述插入物的所述底壁向外延伸预定的距离并且接合所述混合杯的所述内部底表面，所述至少一个支架有助于在所述插入物的所述底壁和所述混合杯的所述内部底表面之间限定用于接收所述液体样品的室。25.权利要求20所定义的组合，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述插入物形成为具有大体上截头圆锥形的形状，并且包括具有第一直径并且位于其顶壁处或附近的大体上圆形的上部、从所述上部延伸的直径减小的锥形中部、以及从所述中部延伸并且位于其底壁处或附近的大体上圆柱形的下部，所述下部具有小于所述上部的所述第一直径的第二直径。26.权利要求20所定义的组合，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述插入物形成为具有大体上圆柱形的形状。27.权利要求20所定义的组合，其中所述插入物具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸；和其中所述混合杯包括内部底表面；和
其中所述插入物定位在所述混合杯的所述内部腔内，使得所述插入物的所述底壁与所述混合杯的所述内部底表面间隔开以与其一起限定用于接收所述液体样品的室。28.权利要求20所定义的组合，其中所述插入物的所述基质由以固定状态保持功能化颗粒的介质形成。29.权利要求28所定义的组合，其中所述功能化颗粒是imac (固定的金属亲和力色谱法)珠。30.权利要求29所定义的组合，其中所述imac珠是琼脂糖基珠和二氧化硅基珠中的至少一种。31.权利要求28所定义的组合，其中所述功能化颗粒是纳米珠。32.权利要求20所定义的组合，其中所述插入物的所述基质由功能化颗粒形成。33.权利要求32所定义的组合，其中所述功能化颗粒是imac (固定的金属亲和力色谱法)珠。34.权利要求33所定义的组合，其中所述imac珠是琼脂糖基珠和二氧化硅基珠中的至少一种。35.权利要求34所定义的组合，其中所述功能化颗粒是纳米珠。36.权利要求20所定义的组合，其中所述基质由含有塑料粘结剂的玻璃纤维基材料形成。37.权利要求20所定义的组合，其中所述基质由选自以下的多孔材料形成：天然的、合成的或天然存在的或合成改性的材料；纤维材料；纤维素材料的膜，所述纤维素材料包括纸、纤维素和纤维素衍生物，所述纤维素衍生物包括醋酸纤维素和硝化纤维素，纤维玻璃、玻璃纤维、布，所述布是天然存在的和合成的两者，所述天然存在的包括棉，所述合成的包括尼龙；多孔凝胶包括硅胶、琼脂糖、葡聚糖和明胶；多孔纤维基质；淀粉基材料；交联的葡聚糖链；陶瓷材料；烯烃和热塑性材料，包括聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、乙酸乙烯酯和氯乙烯的共聚物以及聚氯乙烯-二氧化硅的组合的膜。38.权利要求20所定义的组合，其中所述基质选自以下材料：烧结的聚乙烯珠；硝化纤维素；玻璃纤维；和纸。39.使用自动化学分析仪用于去除液体样品的目标组分的方法，所述自动化学分析仪包括样品杯和样品计量装置，所述样品计量装置具有适配有一次性移液器尖端的移液器和可操作地连接到所述移液器的泵，所述泵用于将所述液体样品抽吸到所述移液器尖端中并从中排出所述液体样品，所述方法包括以下步骤：将一定体积的包含在所述样品杯中的所述液体样品抽吸到所述移液器尖端中；将含有所述体积的所述液体样品的所述移液器尖端定位在混合杯上方，所述混合杯限定用于接收所述液体样品的内部腔并且具有内部底表面，所述混合杯进一步具有安装在其内部腔内的插入物，其中所述插入物包括多孔基质，所述多孔基质由功能化颗粒形成或承载固定状态的功能化颗粒，所述功能化颗粒具有使得所述液体样品的所述目标组分粘附到所述功能化颗粒的性质，所述多孔基质具有允许所述液体样品流过其的预定的孔隙率，所述插入物进一步具有顶壁、与所述顶壁相对设置的底壁和一个或多个侧壁，所述一个或多个侧壁在所述顶壁和所述底壁之间延伸，所述插入物具有轴向形成于其中的中心孔，所述中心孔从所述插入物的顶壁至所述插入物的底壁穿过所述插入物，定所述孔的尺寸以至少
部分地接收所述样品计量装置的所述移液器尖端；将所述移液器尖端降低到所述混合杯中，使得所述移液器尖端至少部分地被设置在所述混合杯内的所述插入物的所述中心孔接收；将所述体积的液体样品从所述移液器尖端排出到所述插入物中，其中从所述移液器尖端排出的所述液体样品通过毛细作用被吸入到所述插入物的所述基质中，或者通过由所述样品计量装置的所述泵施加在其上的正液压或气压而被迫进入所述基质中，由此所述液体样品的所述目标组分粘附到所述基质的所述固定的功能化颗粒；和使用在所述插入物的所述中心孔内的至少部分接收的位置中的所述移液器尖端，通过所述样品计量装置的所述泵在所述基质内的所述液体样品上施加负液压或气压，由此不含所述目标组分或具有降低浓度的目标组分的液体样品从所述插入物的所述基质中被抽出并被抽吸到所述移液器尖端中，用于随后通过所述自动化学分析仪的测试。40.权利要求39所定义的方法，其进一步包括以下步骤：将从所述插入物的所述基质中被抽出并被抽吸到所述移液器尖端中的所述液体样品从所述移液器尖端排出到所述插入物中至少第二次，由此所述排出的液体样品流入到所述插入物的所述基质中至少第二次；和使用在所述插入物的所述中心孔内的至少部分接收的位置中的所述移液器尖端，通过所述样品计量装置的所述泵至少第二次在所述基质内的所述液体样品上施加负液压或气压，由此不含所述目标组分或具有降低浓度的目标组分的液体样品从所述插入物的所述基质中被抽出至少第二次并被再次抽吸到所述移液器尖端中。41.权利要求39所定义的方法，其中所述插入物在所述一个或多个侧壁中形成一个或多个液体流动通道，所述一个或多个液体流动通道沿着所述一个或多个侧壁的至少一部分纵向延伸，所述一个或多个通道与所述插入物的所述基质流体连通；和其中将所述体积的液体样品从所述移液器尖端排出到所述插入物中的步骤包括迫使从所述移液器尖端排出的所述液体样品进入所述一个或多个液体流动通道中的子步骤。42.权利要求39所定义的方法，其中所述插入物定位在所述混合杯的所述内部腔内，使得所述插入物的所述底壁与所述混合杯的所述内部底表面间隔开以与其一起限定用于接收所述液体样品的室；和其中将所述体积的液体样品从所述移液器尖端排出到所述插入物中的步骤包括迫使从所述移液器尖端排出的所述液体样品进入所述液体样品接收室中的子步骤。43.权利要求39所定义的方法，其中将所述移液器尖端降低到所述混合杯中使得所述移液器尖端至少部分地被所述插入物的所述中心孔接收的步骤包括在所述移液器尖端和限定所述插入物的所述中心孔的所述插入物的所述内壁之间形成基本上液密密封的子步骤。44.权利要求39所定义的方法，其中定所述插入物的所述中心孔的尺寸以当所述移液器尖端至少部分地被所述插入物的所述中心孔接收时，在限定所述中心孔的所述插入物的内壁的至少一部分和所述移液器尖端的至少一部分之间提供环形空间，所述环形空间与所述插入物的所述基质流体连通；和其中将所述体积的液体样品从所述移液器排出到所述插入物中的步骤包括迫使从所述移液器尖端排出的所述液体样品进入所述环形空间的子步骤。
技术总结安装在混合杯中并由自动化学分析仪使用的用于去除液体样品的目标组分的插入物包括多孔基质，所述多孔基质由功能化颗粒形成或承载固定状态的功能化颗粒，所述功能化颗粒具有使得液体样品的目标组分粘附到所述功能化颗粒的性质。当液体样品从适配在形成自动化学分析仪的一部分的移液器的端部上的一次性尖端排出到混合杯中时，液体样品通过毛细作用被吸入到插入物的基质中，由此液体样品的目标组分粘附到基质的固定的功能化颗粒。粘附到基质的固定的功能化颗粒。粘附到基质的固定的功能化颗粒。
技术研发人员：J
受保护的技术使用者：艾德克斯实验室公司
技术研发日：2021.03.08
技术公布日：2022/11/1
